Мегалобластная анемия - кратко с точки зрения внутренних болезней
Данная форма анемии развивается из-за дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты либо вследствие нарушений метаболизма фолиевой кислоты. Фолат является важным субстратом, а витамин В12 — кофактором для синтеза незаменимой аминокислоты метионина из гомоцистеина. В результате этой реакции образуется тетрагидрофолат, который превращается в монофосфат тимидина для включения в ДНК. Таким образом, дефицит витамина В12 или фолатов приводит к повышению уровня гомоцистеина в плазме крови и нарушению синтеза ДНК.
В результате образуются клетки с задержкой ядерного созревания, но с нормальным цитоплазматическим развитием — с нарушением ядерно-цитоплазматического отношения. Все пролиферирующие клетки будут характеризоваться мегалобластозом; следовательно, изменения будут заметны в слизистой оболочке щеки, языка, тонкой кишки, шейки матки, влагалища и матки. Высокая скорость пролиферации костного мозга приводит к выраженным изменениям в кроветворной системе при мегалобластной анемии.
Клетки останавливаются в развитии и умирают в костном мозге; такой неэффективный эритропоэз приводит к увеличению объема гиперклеточного костного мозга. Мегалобластные изменения наиболее заметны в ранних ядросодержащих предшественниках эритроцитов, а гемолиз в костном мозге приводит к повышению уровня билирубина и лактатдегидрогеназы, но без ретикулоцитоза, характерного для других форм гемолиза. Запасы железа обычно повышены. Зрелые эритроциты крупные и овальные, а иногда содержат остатки ядра. Ядерные изменения видны в незрелых предшественниках гранулоцитов, и характерно появление гигантских метамиелоцитов с большим овальным ядром.
Зрелые нейтрофилы содержат гиперсегментированные ядра; клетки могут иметь шесть или более ядерных долей. При тяжелой степени в периферической крови может обнаруживаться панцитопения.
Дефицит витамина В12 (но не дефицит фолатов) сопровождается неврологическими проявлениями в 40% случаев, несмотря на то что распространенные неврологические нарушения из-за дефицита В12 в настоящее время редко встречаются в развитых странах. Основным патологическим признаком является очаговая демиелинизация, поражающая спинной мозг, периферические нервы, зрительные нервы и головной мозг.
Наиболее частыми признаками являются сенсорные нарушения с периферическими парестезиями и атаксией при ходьбе. Клинико-диагностические особенности мегалобластной анемии суммированы в табл. 31 и 32, а неврологические проявления дефицита В12 — в табл. 33.
а) Витамин В12:
1. Всасывание витамина В12. В среднем в суточном рационе содержится 5—30 мкг витамина В12, главным образом в мясе, рыбе, яйцах и молоке, что значительно превышает суточную потребность в 1 мкг. В желудке ферменты высвобождают витамин В12 из пищи, и при pH среды желудка он связывается с белком-носителем, называемым белком R. Париетальные клетки желудка вырабатывают внутренний фактор Касла — белок, связывающий витамин В12, который наилучшим образом всасывается при pH 8. По мере эвакуации пищи из желудка секрет поджелудочной железы повышает уровень pH, а витамин В12, высвобождаемый из пищи, отсоединяется от белка R и связывается с внутренним фактором Касла.
Желчь также содержит витамин В12, который может подвергаться реабсорбции в кишечнике. Комплекс витамина В|2 и внутреннего фактора Касла связывается со специфическими рецепторами в подвздошной кишке, и витамин В12 активно транспортируется энтероцитами в плазму крови, где связывается с транскобаламином II — транспортным белком, синтезирующимся в печени и переносящим его в ткани для использования. Запасов витамина В12 в печени хватает на 3 года, и наряду с энтерогепатической циркуляцией это означает, что дефицит витамина В[2 может проявиться только спустя несколько лет даже при полном прекращении его поступления с пищей или развитии тяжелой мальабсорбции витамина В12.
Уровень витамина В12 (кобаламина) в крови дает рациональное представление о его запасах в тканях, его снижение служит признаком его дефицита, а его определение входит в скрининговые панели большинства лабораторий. При этом выполняются дополнительные тесты, в том числе измерение уровня метилмалоновой кислоты, холотранскоба-ламина и уровня гомоцистеина в плазме крови, но в большинстве клинических ситуаций они повышаются незначительно. Уровень цианокобаламина в норме снижается при беременности. Диапазон нормальных значений отличается в разных лабораториях, но часто уровень снижается менее 150 нг/л, а в последнем триместре у 5— 10% женщин — менее 100 нг/л.
Ложное снижение уровня витамина В12 наблюдается у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, и у пациентов со множественной миеломой, у которых парапротеины могут влиять на данный результат.
2. Причины дефицита витамина В12:
- Дефицит в рационе. Это отмечается только у строгих веганов, но клинические проявления могут возникать в любом возрасте от 10 до 80 лет. У менее строгих вегетарианцев уровень витамина В12 часто незначительно снижен без развития его дефицита в тканях.
- Патология желудка. Для высвобождения витамина В12 из пищи необходима нормальная секреция желудочной кислоты и ферментов, и этот процесс нарушается при гипохлоргидрии у пожилых пациентов или после операций на желудке. Тотальная гастрэктомия неизменно приводит к дефициту витамина В12 в течение 5 лет часто в сочетании с дефицитом железа; такие пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 каждые 3 мес. После частичной гастрэктомии дефицит витамина В12 через 5 лет развивается только у 10—20% пациентов; ежегодные курсы инъекционной терапии витамином В12 должны предотвращать развитие его дефицита в данной группе.
- Пернициозная анемия. Это органоспецифическое аутоиммунное заболевание, при котором слизистая оболочка желудка атрофируется, а потеря париетальных клеток вызывает дефицит внутреннего фактора Касла. При отсутствии внутреннего фактора усваивается менее 1 % витамина В12. Заболеваемость пернициозной анемией составляет 25 на 100 000 населения в возрасте старше 40 лет в развитых странах, но средний возраст дебюта заболевания приходится на 60 лет. Она чаще встречается у людей с другой аутоиммунной патологией (тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса, витилиго или болезнью Аддисона) или с отягощенным семейным анамнезом поданным заболеваниям или пернициозной анемии.
Выявление антител к внутреннему фактору Касла на фоне дефицита витамина В12 позволяет диагностировать пернициозную анемию без дополнительного обследования.
Антитела к париетальным клеткам обнаруживаются более чем в 90% случаев, но они также определяются у 20% здоровых женщин в возрасте старше 60 лет; отрицательный результат снижает вероятность развития пернициозной анемии, но положительный результат не имеет диагностического значения. Тест Шиллинга, заключающийся в определении степени всасывания меченого радионуклидным изотопом витамина В12 после перорального введения до и после заместительной терапии внутренним фактором Касла, утратил свою популярность из-за появления тестов на аутоантитела, повышенной настороженности к использованию радиоактивных изотопов и ограниченной возможности применения препарата внутреннего фактора Касла.
- Патология тонкой кишки. Треть пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы не способны отщеплять витамин В12 от пищевого белка R, после чего он связывается с внутренним фактором Касла. Это обычно приводит к небольшому снижению уровня витамина В12, но без признаков дефицита витамина В12 в тканях.
Нарушение моторики кишечника и гипогаммаглобулинемия могут привести к избыточному бактериальному росту, а последующая конкуренция за свободный витамин В12 — к его дефициту. Это в некоторой степени корректируется соответствующими антибиотиками.
У небольшого числа людей с массивной инвазией широким лентецом также развивается дефицит витамина В12.
Воспалительные заболевания терминального отдела подвздошной кишки (например, болезнь Крона) может нарушать всасывание комплекса витамина В12 с внутренним фактором, как и операция на этой части кишечника.
б) Фолаты:
1. Всасывание фолатов. Фолаты синтезируются растениями и бактериями; следовательно, листовые овощи (шпинат, брокколи, салат), фрукты (бананы, дыни) и животный белок (печень, почки) являются богатым источником фолатов. В среднем рацион западных стран содержит больше минимальной суточной дозы фолатов 50 мкг, но избыточная обработка пищи в процессе приготовления их разрушает. Большинство пищевых фолатов находятся в виде полиглутаматов; они преобразуются в моноглутамат в верхних отделах тонкой кишки и активно транспортируются в плазму крови.
Фолаты вступают в слабую связь с белками плазмы (такими как альбумин) и подвергаются энтерогепатической циркуляции.
Общие запасы фолиевой кислоты в организме невелики, и дефицит фолиевой кислоты может развиться в течение нескольких недель.
2. Дефицит фолиевой кислоты. Причины и клинические проявления дефицита фолиевой кислоты представлены в табл. 34 и 35. Пожилые пациенты, не имеющие зубов, или люди с психическими расстройствами особенно склонны к нехватке питательных веществ, которая усугубляется при наличии заболевания кишечника или злокачественного новообразования. Дефицит фолиевой кислоты при беременности является наиболее распространенной причиной мегалобластной анемии во всем мире и чаще встречается при многоплодии и неукротимой рвоте беременных.
На уровень фолатов в сыворотке крови очень сильно влияет питание: однократный прием богатой фолатами пищи может нормализовать уровень фолатов у пациента с истинным дефицитом, тогда как анорексия, алкоголь и противосудорожная терапия могут уменьшать уровень фолатов при отсутствии мегалобластного кроветворения. По этой причине уровень фолиевой кислоты в эритроцитах является более точным показателем запасов фолатов и дефицита фолатов в тканях.
в) Лечение мегалобластной анемии. Если состояние пациента с тяжелой мегалобластной анемией вызывает большие опасения и лечение должно быть начато до получения результатов определения уровней витамина В12 и фолиевой кислоты в эритроцитах, то оно всегда должно включать как фолиевую кислоту, так и витамин В12. Использование только фолиевой кислоты при дефиците витамина В12 может привести к усугублению неврологических нарушений.
В редких случаях при тяжелой стенокардии или сердечной недостаточности для лечения мегалобластной анемии можно использовать переливание крови. Сердечно-сосудистая система адаптирована к хронической анемии при мегалобластном типе кроветворения, а нагрузка объемом, вызванная гемотрансфузией, может привести к декомпенсации и тяжелой сердечной недостаточности. В таких обстоятельствах может быть выполнено обменное переливание крови или медленное введение 1 единицы эритроцитарной массы с последующим назначением диуретиков.
1. Дефицит витамина В12. Дефицит витамина В12 лечат гидроксикобаламином. В случаях неосложненного дефицита рекомендуется введение 1000 мкг в/м 6 доз с интервалом в 2 или 3 дня с последующей поддерживающей терапией 1000 мкг каждые 3 мес в течение всей жизни. При наличии неврологического поражения рекомендуется доза 1000 мкг через день до наступления улучшения, с последующей поддерживающей терапией, как указано выше. Количество ретикулоцитов достигает максимума на 5—10-й день после начала заместительной терапии.
Гемоглобин повышается на 10 г/л каждую неделю вплоть до нормализации его уровня. Реакция костного мозга сопровождается падением уровня калия в плазме крови и быстрым истощением запасов железа. Если первоначальный ответ не сохраняется и мазок крови характеризуется диморфизмом (т.е. обнаруживается смесь микроцитарных и макроцитарных клеток), пациенту может потребоваться дополнительная терапия препаратами железа. Для нивелирования сенсорной невропатии может потребоваться 6— 12 мес; длительные неврологические нарушения могут сохраняться.
2. Дефицит фолиевой кислоты. Для лечения острого дефицита назначают фолиевую кислоту перорально (5 мг/сут в течение 3 нед), а доза 5 мг 1 раз в неделю является достаточной для поддерживающей терапии. Профилактический прием фолиевой кислоты во время беременности предотвращает появление мегалобластного типа кроветворения у женщин в группе риска и снижает риск развития дефектов нервной трубки у плода. Профилактический прием фолиевой кислоты также назначается при хронических заболеваниях крови, сопровождающихся уменьшением продолжительности жизни эритроцитов (например, при гемолитической анемии).
Имеются данные о том, что избыточные дозы (400 мкг/сут) могут снизить риск развития ишемической и цереброваскулярной патологии за счет уменьшения уровня гомоцистеина в плазме крови. Это привело к тому, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) выпустило требование относительно обогащения хлеба, муки и риса фолиевой кислотой.
Видео урок общий анализ крови в норме и при болезни
