Антикоагулянтная и антитромботическая терапия - кратко с точки зрения внутренних болезней
Для назначения антикоагулянтных и антитромботических препаратов имеются многочисленные показания (табл. 25). Здесь изложены рекомендации, но лечение в особых ситуациях обсуждается в отдельных статьях на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
В целом антиагрегантные препараты обладают большей эффективностью для профилактики артериального тромбоза и меньшей эффективностью для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений. Таким образом, антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота (Аспирин), клопидогрел и все чаще назначаемый в последнее время тикагрелор, являются препаратами выбора при острых коронарных синдромах и при ишемических цереброваскулярных заболеваниях, в то время как варфарин и другие антикоагулянты предпочтительны при развитии венозных тромбоэмболических осложнений и лечении фибрилляции предсердий.
В некоторых ситуациях, сопровождающихся крайне высоким протромботическим статусом (например, при стентировании коронарных артерий), используется комбинация антикоагулянтов и антиагрегантов.
В клинической практике используется широкий спектр антикоагулянтных и антитромботических препаратов. Эти препараты и механизмы их действия перечислены в табл. 26. Новые препараты позволяют достичь предсказуемой антикоагуляции без необходимости частого мониторинга и подбора дозы.
Несмотря на то что варфарин остается основой для пероральной антикоагулянтной терапии, новые пероральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан), которые можно назначать в фиксированных дозах, имеющие предсказуемые эффекты и не нуждающиеся в мониторинге, в настоящее время одобрены для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде, лечения подтвержденных венозных тромбоэмболических осложнений и профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.
а) Гепарины. НФГ и НМГ действуют за счет связывания с антитромбином через специфический пентасахарид в молекуле гепарина. Фондапаринукс натрия — это синтетический пентасахарид, который также связывает антитромбин и обладает свойствами, аналогичными НМГ. Эти препараты повышают естественную антикоагулянтную активность антитромбина (см. рис. ниже).
Стадии гемостаза в норме. А — стадия 1. Условия перед травмой не мешают кровотоку. Эндотелий сосудов вырабатывает вещества (в том числе оксид азота, простациклин и гепариноподобные вещества) для предотвращения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда. Тромбоциты и факторы свертывания крови циркулируют в неактивном состоянии. В — стадия 2. Ранний гемостатический ответ: тромбоциты адгезируются; активируется коагуляция. В месте повреждения сосуда эндотелий разрушается, обнажая субэндотелиальный коллаген. Выделяются небольшие количества тканевого фактора (ТФ). Тромбоциты связываются с коллагеном с помощью специфического рецептора гликопротеина la (GPIa), что вызывает изменение формы тромбоцитов и их адгезию к области повреждения за счет связывания других рецепторов (GPIb и GPIIb/llla) с фактором Виллебранда и фибриногеном соответственно. Коагуляция активируется тканевым фактором (внешний путь) с образованием небольшого количества тромбина. С и D — стадия 3. Формирование фибринового сгустка: тромбоциты активируются и агрегируют; образование фибрина поддерживается мембраной тромбоцитов: образуется стабильный фибриновый сгусток. Адгезирующиеся тромбоциты активируются многими путями, включая связывание аденозиндифосфата, коллагена, тромбина и адреналина (эпинефрина) с поверхностными рецепторами. Циклооксигеназный путь превращает арахидоновую кислоту из мембраны тромбоцитов в тромбоксан А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к высвобождению содержимого их гранул, что еще больше усиливает коагуляцию (см. рис. ниже). Тромбин играет основную роль в контроле коагуляции: небольшое количество, образующееся через путь тканевого фактора, значительно усиливает его собственный синтез; «внутренний» путь становится активным с образованием большого количества тромбина. Тромбин непосредственно вызывает образование тромба за счет отщепления фибринопептидов (ФП) от фибриногена с образованием фибрина. Мономеры фибрина «сшиты» фактором XIII, который также активируется тромбином.
(Окончание) Сыграв ключевую роль в образовании и стабилизации тромба, тромбин начинает регулировать образование тромба двумя основными путями: (а) активация пути протеина С (PC) (естественный антикоагулянт), который уменьшает дальнейшую коагуляцию; (b) активация активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ), который ингибирует фибринолиз (см. Е и F). Д — стадия 4. Ограничение образования тромба: естественные антикоагулянты прекращают активацию факторов свертывания крови. После достижения гемостаза дальнейшее увеличение тромба ограничивается антикоагулянтами. Антитромбин — это ингибитор сериновой протеазы, синтезируемый в печени, который разрушает активированные факторы, такие как XIa, Ха и тромбин (IIа). Его основная активность против тромбина и Ха усиливается гепарином и фондапаринуксом натрия, что объясняет их антикоагулянтный эффект. Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) связывается с факторами Vila и Ха и инактивирует их. Активация протеина С происходит после связывания тромбина с мембраносвязанным тромбомодулином; активированный протеин С (аРС) связывается со своим кофактором, протеином S (PS), и расщепляет Va и VIIIa. Протеин С и протеин S зависят от витамина К, и их запасы истощаются кумариновыми антикоагулянтами, такими как варфарин. Е — стадия 5. Фибринолиз: плазмин разрушает фибрин, чтобы обеспечить реканализацию сосуда и восстановление тканей. Нерастворимый тромб необходимо разрушить для реканализации сосуда. Плазмин, основной фибринолитический фермент, образуется при активации плазминогена, например тканевым активатором плазминогена (ТАП) или урокиназой в тромбе. Плазмин гидролизует фибриновый тромб с образованием продуктов деградации фибрина, в том числе D-димера. Этот процесс строго регулируется; активаторы плазминогена контролируются ингибитором, называемым ингибитором активатора плазминогена (ИАП), активность плазмина ингибируется α2-антиплазмином и α2-макроглобулином, а фибринолиз дополнительно ингибируется активируемым тромбином ингибитора фибринолиза
Структура тромбоцита в норме. Поверхность тромбоцита покрыта гликопротеинами, которые связываются с основными структурами, включая фибриноген, коллаген и фактор Виллебранда, а также рецепторами клеточной поверхности для тромбина, аденозиндифосфата и адреналина (эпинефрина). Через внутренние пути передачи сигналов активация тромбоцита вызывает дегрануляцию альфа-гранул и плотных гранул, что в конечном итоге приводит к агрегации тромбоцитов. Блокада этих путей такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота (Аспирин), клопидогрел, тикагрелор, тирофибан и абциксимаб, составляет основу антиагрегантной терапии. ГП — гликопротеин
Усиление расщепления активированных протеаз, особенно фактора Ха и тромбина (IIа), также вносит вклад в антикоагулянтный эффект. НМГ преимущественно усиливают активность антитромбина против фактора Ха. По официально зарегистрированным показаниям, НМГ обладают, по крайней мере, не меньшей эффективностью, что и НФГ, но имеют ряд преимуществ.
• НМГ имеют почти 100% биодоступность и, следовательно, обеспечивают надежную дозозависимую антикоагуляцию.
• НМГ не требуют мониторинга антикоагулянтного эффекта (за исключением пациентов с очень низкой массой тела и клиренсом креатинина <30 мл/мин).
• НМГ имеют период полувыведения около 4 ч при подкожном введении по сравнению с 1 ч — для НФГ. Это позволяет вводить НМГ 1 раз в сутки подкожно вместо постоянной внутривенной инфузии или вводить подкожно 2 раза в сутки, как НФГ.
• Несмотря на то что частота кровотечений на этих препаратах почти одинакова, риск остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении значительно ниже при назначении НМГ.
Однако действие НФГ более полно купируется протамина сульфатом в случае развития кровотечения и по завершении экстракорпорального кровообращения, при котором НФГ остается препаратом выбора (табл. 27).
НМГ широко используются для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений, лечения острых коронарных синдромов и при большинстве других клинических сценариев, перечисленных в табл. 25. В ряде ситуаций некоторые клиницисты все еще предпочитают НФГ, хотя доказательств его преимуществ мало, за исключением тех случаев, когда требуется быстрая обратимость эффекта. НФГ целесообразно назначать пациентам с высоким риском кровотечения, например при пептической язве или при необходимости срочной операции.
Он также предпочтителен при лечении угрожающей жизни тромбоэмболии (например, при массивной ТЭДА со значительной гипоксемией, гипотонией и перегрузкой правых отделов сердца). В этой ситуации терапию НФГ начинают с нагрузочной внутривенной дозы 80 Ед/кг, после чего проводят непрерывную инфузию в начальной дозе 18 Ед/кг в час. Степень антикоагуляции следует оценивать на основании АЧТВ через 6 ч, а затем при удовлетворительных показателях 2 раза в сутки. Обычно целевым значением является увеличение АЧТВ в 1,5—2,5 раза по сравнению с нормой.
Контроль лечения НФГ с помощью АЧТВ не лишен трудностей, и другие анализы, такие как специфический анализ анти-Ха активности, могут быть более точными для ориентировки.
б) Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — редкое осложнение терапии гепарином, вызванное индукцией антител против гепарина/PF4, которые связываются с тромбоцитами и активируют их через Fc-рецептор. Это приводит к активации тромбоцитов и протромботическому состоянию с парадоксальной тромбоцитопенией.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения чаще встречается у хирургических, чем у терапевтических, пациентов (особенно у пациентов с заболеваниями сердца и ортопедическими заболеваниями), при использовании НФГ, но не НМГ, и при терапии более высокими дозами гепарина.
1. Клиническая картина. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается, как правило, через 5—14 дней после начала лечения гепарином, при этом уменьшение числа тромбоцитов составляет более 30% исходного уровня. Число тромбоцитов может все еще быть в диапазоне нормальных значений. У пациента может не быть никаких симптомов или могут развиться венозный или артериальный тромбоз и поражения кожи, включая выраженный некроз кожи. Пациенты могут жаловаться на боль или зуд в местах инъекций и системные проявления (например, дрожь) после инъекций гепарина.
У пациентов, получавших гепарин в предшествующие 100 дней и у которых уже были сформированы антитела, могут развиться острые системные проявления и резкое уменьшение количества тромбоцитов в первые 24 ч после повторного введения гепарина.
2. Лабораторные и инструментальные исследования. Вероятность наличия заболевания до проведения теста оценивается с помощью системы 4Т. Оценка присваивается на основании:
• тромбоцитопении;
• времени снижения числа тромбоцитов;
• появления признаков тромбоза;
• вероятности другой причины тромбоцитопении.
Лица с низким риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении не нуждаются в дальнейшем тестировании. У пациентов со средней и высокой вероятностью гепарин-индуцированной тромбоцитопении диагноз должен быть подтвержден или опровергнут с помощью иммуноферментного анализа анти-РF4 (ELISA).
3. Лечение. С момента установки диагноза «гепарин-индуцированная тромбоцитопения» гепарин следует отменить и назначить другой антикоагулянт, который не дает перекрестных реакций с антителами. Для использования в Великобритании лицензированы аргатробан (прямой ингибитор тромбина) и дана-пароид (аналог гепарина). Среди бессимптомных пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, не получающих альтернативный антикоагулянт, у 50% сохранится тромбоз в последующие 30 дней. У пациентов с подтвержденным тромбозом прогноз бывает хуже.
в) Кумарины. Несмотря на то что в мире используется несколько кумариновых антикоагулянтов, наиболее распространенным является варфарин.
Кумарины ингибируют витамин К-зависимое посттрансляционное карбоксилирование факторов II (протромбин), VII, IX и X в печени (см. рис. выше). Это приводит к антикоагуляции из-за возникающего дефицита этих факторов. Действие кумариновых антикоагулянтов контролируется с помощью МНО — стандартизированного теста, основанного на измерении ПВ. Рекомендуемые целевые значения МНО для определенных показаний приведены в табл. 25.
Для достижения устойчивого антикоагулянтного эффекта при терапии варфарином обычно требуется более 3—5 дней даже при использовании нагрузочных доз. Пациенты, которым необходимо быстрое начало терапии, могут получать более высокие начальные дозы варфарина. Обычная схема в этой ситуации — 10 мг варфарина в 1-й и 2-й день, 5 мг на 3-й день; последующие дозы подбирают на основании МНО. Пациентам, у которых не требуется немедленное достижение антикоагулянтного эффекта (например, при фибрилляции предсердий), можно назначать варфарин медленно с использованием более низких доз.
Низкодозовые схемы характеризуются более низким риском достижения сверхтерапевтических значений МНО у пациентов и, следовательно, более низким риском кровотечения. Продолжительность терапии варфарином зависит от клинических показаний, и, хотя лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) или подготовка к кардиоверсии может потребовать короткой продолжительности приема препарата, антикоагулянтная терапия с целью профилактики кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий или при поражении клапанного аппарата сердца проводится длительно.
Основные проблемы, связанные с терапией варфарином:
• узкий терапевтический диапазон;
• метаболизм, на который влияют многие факторы;
• многочисленные лекарственные взаимодействия.
Лекарственные взаимодействия наблюдаются часто из-за связывания с белками и метаболизма системой цитохрома Р450. Различия в дозах варфарина, необходимых для достижения целевого МНО у разных пациентов, в основном объясняются естественными полиморфизмами в генах CYP2C9 и VKORC1 (которые определяют метаболизм и функцию варфарина соответственно) и потреблением витамина К с пищей.
Массивное кровотечение является наиболее частым серьезным побочным эффектом варфарина, ежегодно регистрирующимся у 1—2% пациентов. Фатальное кровотечение (чаще всего внутричерепное) происходит примерно у 0,25% пациентов в год. Существуют системы оценки, которые прогнозируют ежегодный риск кровотечения, и их можно использовать для сравнения рисков и преимуществ варфарина для конкретного пациента (табл. 28). Есть также некоторые специфические противопоказания к антикоагулянтной терапии (см. табл. 28). Терапия варфарином включает стратегии для чрезмерной антикоагуляции и кровотечения.
• Если МНО превышает целевой диапазон, варфарин следует отменить или уменьшить его дозу. Если у пациента нет кровотечения, может быть целесообразно назначить небольшую дозу витамина К перорально или внутривенно (1—2,5 мг), особенно при МНО больше 8 (в РФ витамин К не зарегистрирован).
• В случае развития кровотечения варфарин следует временно отменить. При незначительном кровотечении можно назначить 1—2,5 мг витамина К в/в. Массивное кровотечение требует неотложного лечения витамином К 5—10 мг в/в в сочетании с заместительной терапией факторами свертывания крови (см. табл. 27). В идеале это должен быть концентрат протромбинового комплекса (30—50 Ед/кг), который содержит факторы II, VII, IX и X; при его отсутствии следует вводить свежезамороженную плазму (15— 30 мл/кг).
г) Прямые оральные антикоагулянты. Прямые оральные антикоагулянты могут служить заменой кумаринам при лечении венозных тромбоэмболических осложнений и профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Прямые оральные антикоагулянты являются прямыми специфическими ингибиторами ключевых протеаз в общем пути каскада свертывания крови. Дабигатрана этексилат ингибирует тромбин, тогда как ривароксабан, апиксабан и эдоксабан — фактор Ха.
Основные особенности этих ЛС: они эффективны в фиксированных пероральных дозах, имеют короткий период полувыведения около 10 ч, достигают максимальный уровень в плазме крови через 2—4 ч после приема внутрь, имеют очень мало лекарственных взаимодействий, и их выведение из организма умеренно зависит от функционального состояния почек.
Первоначально ощутимым недостатком было отсутствие специфических средств для нейтрализации эффекта этих ЛС, но в настоящее время появился антагонист дабигатрана этексилата идаруцизумаб (моноклональное антитело), а андексанет-альфа, инактивированная молекула Ха, в настоящее время проходит лицензирование для использования при нейтрализации эффекта апиксабана и ривароксабана (см. табл. 27).
В настоящее время прямые оральные антикоагулянты лицензированы для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедических операций высокого риска (кроме эдоксабана), неотложной терапии и профилактики рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений, а также для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий и факторами риска.
В целом в настоящее время считается, что по данным показаниям прямые оральные антикоагулянты не менее эффективны, чем антикоагулянты кумаринового ряда при целевом МНО, и, по-видимому, приводят к меньшей частоте клинически значимых кровотечений.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
