Аутоиммунные заболевания соединительной ткани — это группа разнообразных по своим клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие нарушения процессов регуляции иммунного ответа с выработкой антител к собственным тканям организма (аутоантител).

Системная красная волчанка (СКВ, волчанка) — это редкое заболевание, распространенность которого колеблется от 0,03% у представителей европеоидной расы до 0,2% у негроидного населения Карибских островов. Около 90% пациентов — женщины, а средний возраст, при котором дебютирует заболевание, составляет от 20 до 30 лет. СКВ сопровождается значительным ростом заболеваемости и пятикратным увеличением смертности по сравнению с контрольными группами аналогичного возраста и пола, в основном вследствие повышенного риска раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний.

а) Патофизиология. Причина развития СКВ не совсем ясна, но важная роль принадлежит генетическим факторам. У монозиготных близнецов наблюдается более высокая конкордантность, и болезнь тесно связана с полиморфными вариантами в локусе НLA. В некоторых случаях СКВ связана с наследуемыми мутациями в генах компонентов комплемента С1q, С2 и С4, рецептора Ig FcγRIIIb или экзонуклеазы ДНК TREX1.

Исследования геномных ассоциаций выявили часто встречающиеся полиморфизмы целого ряда генов, которые предрасполагают к СКВ, большинство из которых участвуют в регуляции функции иммунных клеток. С иммунологической точки зрения характерной особенностью СКВ является продукция аутоантител. Эти аутоантитела обладают специфичностью в отношении широкого круга мишеней, но многие из них нацелены на антигены, присутствующие в клетке или ядре. Это привело к формированию гипотезы о том, что СКВ может развиваться вследствие дефектов апоптоза или клиренса апоптотических клеток, что вызывает нефизиологическое воздействие внутриклеточных антигенов на поверхность клеток, приводящее к активации поликлональных В- и Т-лимфоцитов и продукции аутоантител.

Это подтверждается тем, что факторы окружающей среды, вызывающие обострения СКВ (ультрафиолетовое излучение, инфекции), усиливают оксидативный стресс и вызывают повреждение клеток. Какова бы ни была первопричина, считается, что продукция аутоантител и формирование иммунного комплекса являются важными механизмами повреждения тканей при активной СКВ, приводящими к развитию васкулита и повреждению органов.

б) Клиническая картина. Симптомы, такие как лихорадка, снижение массы тела и небольшая лимфаденопатия, могут возникать во время обострений заболевания, тогда как другие (повышенная утомляемость и неинтенсивные боли в суставах) могут быть постоянными и не иметь четкой связи с активностью воспалительного процесса.

1. Артрит. Артралгия является распространенным симптомом, встречающимся у 90% пациентов, и часто сопровождается утренней скованностью в суставах. Также возможно развитие теносиновита, однако клинически выраженный синовит с припухлостью суставов встречается редко. Суставы могут деформироваться (артропатия Жакку) вследствие повреждения сухожилий, но эрозирование суставных поверхностей нетипично.

2. Синдром Рейно. Синдром Рейно часто встречается и может возникать за месяцы или годы до появления других симптомов. СКВ может манифестировать синдромом Рейно наряду с артралгией или артритом. Синдром Рейно, связанный с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, необходимо дифференцировать от болезни Рейно, встречающейся в общей популяции с частотой до 5%. К критериям, указывающим на синдром Рейно, относят возраст на момент возникновения более 25 лет, отсутствие семейного анамнеза синдрома Рейно и мужской пол.

При капилляроскопии ногтевого ложа с помощью офтальмоскопа (и масла, нанесенного на кожу) можно отметить потерю нормального рисунка петли с «выпадением» капилляров, их расширением и разветвлением петель; эти признаки свидетельствуют либо в пользу ССД, либо тяжелой формы болезни Рейно. При тяжелом течении синдрома Рейно возможно образование язв на пальцах (рис. 1).

3. Кожа. Поражение кожи типично для СКВ, при этом появление кожной сыпи провоцирует воздействие ультрафиолетового света. Основными видами поражения кожи являются следующие.
• Классическая сыпь на лице (до 20% пациентов). Это эритематозные, приподнятые и болезненные либо зудящие высыпания на щеках, не затрагивающие носогубные складки (рис. 2). Эта сыпь похожа на розацеа.
• Дискоидная сыпь, характеризующаяся гиперкератозом и закупоркой фолликулов, при возникновении на волосистой части кожи головы — с рубцовой алопецией.
• Диффузная, обычно нерубцовая алопеция, которая также может возникать при обострении заболевания.
• Крапивница.
• Сетчатое ливедо (рис. 3), которое также является проявлением антифосфолипидного синдрома, а в тяжелых случаях может проявляться васкулитом.

4. Почки. Поражение почек является одним из ключевых прогностических факторов прогноза заболевания, поэтому необходим регулярный контроль за анализами мочи и уровнем АД. Типичным поражением почек является пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся тяжелой гематурией, протеинурией и наличием цилиндров, выявляемых при микроскопии мочи.

5. Сердечно-сосудистая система. Наиболее частым проявлением заболевания является перикардит. Также возможны миокардит и эндокардит Либмана—Сакса. Эндокардит развивается вследствие накопления на сердечных клапанах стерильных фибринсодержащих вегетаций, что считается проявлением гиперкоагуляции, связанной с антифосфолипидными антителами. Риск атеросклероза значительно возрастает, равно как и риск развития инсульта и ИМ. Считается, что это многофакторный эффект неблагоприятного воздействия на эндотелий системного воспаления, длительной терапии глюкокортикоидами и прокоагулянтного действия антифосфолипидных антител.

6. Легкие. Поражение легких довольно типично и чаще всего проявляется плевральной болью (серозитом) и плевральным выпотом. Другие проявления включают пневмонит, ателектаз, уменьшение легочного объема и легочный фиброз, приводящие к развитию одышки. Имеется повышенный риск тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с антифосфолипидными антителами.

7. Нервная система. Часто встречаются повышенная утомляемость, головная боль и плохая концентрация внимания, возникающие при отсутствии лабораторных признаков активности заболевания. Более специфические проявления СКВ, поражающей центральную нервную систему, включают зрительные галлюцинации, хорею, органический психоз, поперечный миелит и лимфоцитарный хориоменингит.

8. Система кроветворения. Нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения и гемолитическая анемия могут возникать вследствие разрушения клеток периферической крови, опосредованного аутоантителами. Выраженность лимфопении является надежным показателем активности заболевания.

9. Желудочно-кишечный тракт. Могут возникать язвы в полости рта, как болезненные, так и безболезненные. Перитонеальный серозит проявляется резким болевым синдромом. Васкулит сосудов брыжейки является опасным осложнением, проявляющимся болями в животе, инфарктом кишки и ее перфорацией. Возможно возникновение гепатита, но он встречается редко.

10. Особенности течения заболевания у детей. При ювенильной СКВ поражение почек и кожные проявления встречаются чаще, чем у взрослых. Аналогично впоследствии отмечается более высокая частота поражения почек, высыпаний в форме бабочки, синдрома Рейно, кожного васкулита и психоневрологических проявлений по сравнению со взрослыми пациентами.

в) Исследования. Диагноз основывается на сочетании клинических проявлений и отклонений результатов лабораторных исследований. Для диагностики СКВ должны присутствовать минимум 4 из 11 критериев, перечисленных в табл. 63, в настоящее время или в прошлом. Обязательны исследования на АНА, антитела к ENA и оценка уровня комплемента, общий и обычный биохимический анализы крови и анализ мочи. У пациентов с активностью СКВ результаты исследования на АНА обычно положительны. Некоторые авторы полагают, что существует АНА-негативная СКВ (например, в присутствии антител к Ro), в то время как другие считают, что при СКВ результат теста на АНА всегда положительный; проблема может быть в большей степени связана с разной чувствительностью анализа на АНА в разные фазы течения заболевания.

Антитела к нативной ДНК находят у большинства, но не у всех пациентов с СКВ, и на момент постановки диагноза их выявляют в большинстве лабораторий с помощью иммуно-ферментного анализа. Методики иммунофер-ментного анализа имеют низкую специфичность, тогда как исследование на антитела к нативной ДНК с использованием Crithidia luciliae является высокоспецифичным тестом. Пациенты с высокой активностью заболевания, как правило, имеют низкий уровень С3 из-за потребления комплемента, но у некоторых пациентов низкие уровни С3 и С4 могут быть результатом наследственного дефицита компонентов комплемента C1, С2 или С4, который предрасполагает к развитию СКВ. Обследование других членов семьи может помочь дифференцировать наследственный дефицит от повышенного потребления комплемента.

Увеличение СОЭ, лейкопения и лимфопения типичны для СКВ с повышенной активностью наряду с анемией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией. СРВ часто бывает в норме при высокой активности заболевания, за исключением пациентов с признаками серозита, таким образом, повышенный СРВ указывает на инфекционные осложнения.

г) Лечение. Цели заключаются в том, чтобы информировать пациента о природе заболевания, контролировать его симптомы, предотвратить повреждение органов и поддерживать их нормальную функцию. Пациентам рекомендуют избегать воздействия солнечного и ультрафиолетового света и применять солнцезащитные средства (солнцезащитный фактор 25—50).

1. Минимальная и умеренная степень активности заболевания. Пациенты с минимальной степенью активности заболевания, проявляющегося поражением только кожи и суставов, могут получать терапию анальгетиками, НПВС и гидроксихлорохином. Однако часто им также необходимо лечение глюкокортикоидами (преднизолоном по 5—20 мг/сут), как правило, в сочетании с иммунодепрессантами, такими как МТК, азатиоприн или микофенолата мофетил. Повышенные дозы глюкокортикоидов могут потребоваться при обострениях или развитии осложнений (плеврит или перикардит). Недавно было показано, что моноклональное антитело белимумаб, направленное на фактор роста β-клеток BLyS, эффективно у пациентов с активным течением СКВ, которые неадекватно отвечают на стандартную терапию.

2. Высокая и очень высокая (жизнеугрожающая) активность заболевания. Высокие дозы глюкокортикоидов и иммунодепрессантов необходимы для лечения поражения почек, центральной нервной системы и сердца. Обычно используемый режим — это пульс-терапия метилпреднизолоном (10 мг/кг в/в) в комбинации с циклофосфамидом (15 мг/кг в/в), повторяемые с интервалом 2—3 нед в течение 6 циклов. Циклофосфамид может вызывать геморрагический цистит, но адекватная гидратация и применение месны (2-меркаптоэтансульфоната), связывающей уротоксичные метаболиты циклофосфамида, позволяют минимизировать этот риск. В связи с риском азооспермии и преждевременной менопаузы до начала лечения циклофосфамидом следует рассмотреть сбор и хранение сперматозоидов или ооцитов.

Микофенолата мофетил успешно использовался в комбинации с высокими дозами глюкокортикоидов для лечения поражения почек, при этом результаты были сопоставимы с таковыми при пульс-терапии циклофосфамидом при меньшем количестве побочных эффектов. Белимумаб в сочетании со стандартной терапией значительно снижает активность заболевания у пациентов с СКВ и является безопасным и хорошо переносимым препаратом. Его роль у пациентов с почечными и неврологическими заболеваниями все еще изучается.

Сообщалось, что в некоторых случаях был эффективен ритуксимаб, однако его преимущества не были доказаны в рамках рандомизированных контролируемых исследований.

3. Поддерживающая терапия. После достижения контроля над заболеванием типичным режимом поддерживающей терапии является преднизолон внутрь в дозе 40—60 мг/сут с постепенным снижением до 10—15 мг/сут или менее в течение 3 мес. Также следует назначать азатиоприн (2,0—2,5 мг/кг в сутки), метотрексат (10—25 мг/нед) или микофенолата мофетил (2—3 г/сут). Долгосрочной целью является достижение наименьших эффективных доз глюкокортикоидов и иммунодепрессантов, требуемых для поддержания ремиссии. Следует контролировать факторы сердечно-сосудистого риска, такие как АГ и гиперлипидемия, пациентам также следует рекомендовать отказаться от курения.

Пациенты с СКВ и антифосфолипидным синдромом, у которых ранее был подтвержден тромбоз, нуждаются в пожизненной терапии варфарином. Пациенты с СКВ подвержены риску остеопороза и дефицита витамина D и должны проходить скрининг, включающий биохимический анализ и сканирование ДЭРА соответственно.

- Вернуться в раздел "Внутренние болезни"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.8.2023