Ревматоидный артрит (РА) - кратко с точки зрения внутренних болезней
Ревматоидный артрит (РА) является распространенной формой воспалительного артрита, встречающейся во всем мире и во всех этнических группах. Распространенность РА составляет приблизительно 0,8—1,0% в Европе и на Индийском субконтиненте с соотношением женщин и мужчин 3:1. В Юго-Восточной Азии распространенность ниже (0,4%). Самая высокая распространенность в мире среди индейцев пима (5%). Это хроническое заболевание, течение которого характеризуется периодами обострений и ремиссий.
а) Патофизиология. РА является сложным заболеванием и, как большинство аутоиммунных заболеваний, характеризуется совокупностью внутренних и внешних факторов: генетических, инфекционных и пусковых триггеров (переохлаждение, гиперинсоляция, интоксикации, стресс и т.д.). Важность генетических факторов подтверждается более высокой конкордантностью РА у монозиготных близнецов (12—15%) по сравнению с дизиготными (3%) и повышенной частотой заболеваний среди родственников пациентов первой степени родства.
Геномные исследования в популяции выявили порядка 100 локусов, ассоциированных с риском развития РА. Самая сильная связь наблюдалась с вариантами генов HLA. Недавние исследования показали, что связь с HLA определяется вариациями трех аминокислот в молекуле HLA-DRβ1 (положения 11, 71 и 74) и единичными вариантами HLA-В (в положении 9) и HLA-DPβ1 (в положении 9). Локусы не-HLA, как правило, находятся внутри или вблизи генов, участвующих в регуляции иммунного ответа. В настоящее время считается, что РА возникает, когда стимул окружающей среды (например, инфекция) запускает аутоиммунный ответ у генетически предрасположенного человека, модифицируя белки организма посредством таких процессов, как цитруллинирование, в результате чего они становятся иммуногенными.
Тем не менее ни один специфический патоген не был идентифицирован в качестве вероятной причины заболевания.
Важным фактором риска является курение, которое также ассоциируется с более тяжелым течением заболевания и снижением восприимчивости к лечению. Ремиссия может наступить во время беременности, а иногда РА впервые дебютирует после родов. Вероятно, это связано как с подавлением иммунного ответа во время беременности, так и с гормональной перестройкой организма.
Заболевание характеризуется инфильтрацией синовиальной оболочки лимфоцитами, плазматическими клетками, дендритными клетками и макрофагами. Существуют доказательства того, что CD4+-Т-лимфоциты и В-лимфоциты играют важную роль в патогенезе РА, взаимодействуя с другими клетками синовиальной оболочки, как показано на рис. 1. В синовиальной оболочке образуются лимфоидные фолликулы, приводящие к активации Т-лимфоцитов с образованием цитокинов и В-лимфоцитов с образованием аутоантител, включая РФ и АСРА. Макрофаги синовиальной оболочки активируются ФНО и γ-интерфероном, продуцируемыми Т-лимфоцитами.
Рисунок 1. Патофизиология ревматоидного артрита. Изображены некоторые цитокины и клеточные взаимодействия, которые считаются ключевыми факторами при ревматоидном артрите. (ADAMTS5 — аггреканаза; ИЛ — интерлейкин; М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор; ММП — матриксная металлопротеиназа; RANKL — лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В; ФНО — фактор некроза опухоли)
Макрофаги выделяют несколько провоспалительных цитокинов, включая ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые, воздействуя на фибробласты синовиальной оболочки, приводят к избыточному синтезу цитокинов, что создает петлю положительной обратной связи. Фибробласты синовиальной оболочки пролиферируют, вызывая гипертрофию синовиальной оболочки и, продуцируя матриксные металлопротеиназы и протеиназу ADAMTS-5, разрушают мягкие ткани и хрящ. Простагландины и оксид азота, образующиеся в воспаленной синовиальной оболочке, вызывают расширение сосудов, что приводит к отеку и болевому синдрому. Системное высвобождение ИЛ-6 запускает выработку печенью белков острой фазы.
С краевой поверхности сустава воспаленная синовиальная оболочка (паннус) непосредственно проникает в костную ткань и хрящ, вызывая эрозию суставной поверхности.
Ключевым фактором патогенеза эрозий костей и периартикулярного остеопороза является активация остеокластов, стимулируемая продукцией макрофагального колониестимулирующего фактора клетками синовиальной оболочки и RANKL — активированными Т-лимфоцитами (рис. 1). Образуются новые кровеносные сосуды (ангиогенез), в результате чего воспаленная синовиальная оболочка содержит большое количество сосудов. Внутри этих кровеносных сосудов провоспалительные цитокины активируют эндотелиальные клетки, которые обеспечивают миграцию еще большего количества лейкоцитов для поддержания воспалительного процесса.
По мере прогрессирования заболевания может возникнуть фиброзный или костный анкилоз. Мышцы, прилегающие к воспаленным суставам, атрофируются и могут быть инфильтрированы лимфоцитами. Это приводит к прогрессирующему нарушению биомеханической функции и может дополнительно усиливать разрушение суставов.
У РФ- и АСРА-позитивных пациентов встречаются ревматоидные узелки, которые в основном поражают сухожилия разгибателей. Они состоят из центральной фибриноидной ткани, окруженной пролиферирующими мононуклеарными клетками. Гранулематозные поражения могут возникать в плевре, легких, перикарде и склере.
б) Клиническая картина. Типичные проявления — боль, отек и ригидность в симметрично пораженных мелких суставах рук, ног и запястий. Также возможны поражение крупных суставов, системные внесуставные проявления. Клинические диагностические критерии РА показаны в табл. 52.
В некоторых случаях РА характеризуется острым началом с выраженной утренней скованностью, полиартритом и отеком. Чаще это происходит в пожилом возрасте. Возможен другой вариант дебюта заболевания с ригидностью проксимальных мышц, имитирующий ревматическую полимиалгию. В редких случаях отмечается палиндромное течение заболевания с рецидивирующими эпизодами боли, скованности и отека, которые длятся всего несколько часов или дней.
При обследовании обычно выявляют отечность и болезненность пораженных суставов. Эритема не характерна, и ее наличие свидетельствует о сопутствующем присоединении инфекции. При длительном неконтролируемом течении заболевания могут развиться характерные деформации суставов, хотя в настоящее время они стали менее распространенными в связи с агрессивным лечением. Деформации включают ульнарную девиацию пальцев, деформацию по типу лебединой шеи, бутоньерки или пуговичной петли и Z-образную деформацию большого пальца (рис. 2). В отдельных случаях может развиться подвывих локтевой кости кзади в области дистального лучелоктевого сочленения, что способствует разрыву сухожилий IV и V разгибателей пальцев рук.
Рисунок 2. Рука при ревматоидном артрите. А — ульнарная девиация пальцев с атрофией мелких мышц рук и отеком синовиальной оболочки запястья, влагалищ сухожилий разгибателей, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов. В — деформация пальцев по типу «лебединой шеи»
Возможно щелканье пальцев вследствие образования узелков во влагалищах сухожилий сгибателей. Подвывих плюснефаланговых суставов стопы может привести к деформации пальцев ног, что сопровождается болью при нагрузке на головки плюснефаланговых суставов и вторичным развитием дополнительных сумок и мозолей. В задней части стопы может наблюдаться вальгусная деформация пяточной кости в результате повреждения голеностопного и подтаранного суставов. Это часто связано с исчезновением продольного свода стопы (плоскостопие) вследствие разрыва сухожилия задней большеберцовой мышцы. У пациентов с синовитом коленного сустава могут возникать кисты подколенной ямки (кисты Бейкера), при которых синовиальная жидкость, проникая в кисту, не может перетечь в сустав вследствие клапанного механизма; данный симптом не является специфичным для РА.
Сгибание колена может вызвать разрыв кисты, что приводит к боли в икроножной области и отечности, которые могут имитировать клиническую картину тромбоза глубоких вен. Вышеописанные деформации суставов, как правило, наблюдаются у пожилых пациентов с длительным течением заболевания, но становятся все менее распространенными в связи с более агрессивным лечением РА на ранних стадиях.
1. Системные проявления. Течение заболевания может осложниться системными проявлениями: анорексией, потерей массы тела и повышенной утомляемостью. Остеопороз также является распространенным осложнением, а в результате системного воспаления и снижения двигательной активности возможно развитие атрофии мышц. Внесуставные проявления чаще всего развиваются у пациентов на фоне длительно текущего серопозитивного эрозивного РА, но могут наблюдаться и в самом начале заболевания, особенно у мужчин. Большинство системных проявлений связано с воспалением серозных оболочек, васкулитами, формированием гранулем и узелков (табл. 53).
2. Узелки. Ревматоидные узелки встречаются в основном у РФ- и АСРА-позитивных пациентов, обычно в сухожилиях разгибателей (рис. 3). Они часто носят бессимптомный характер, но иногда могут осложняться изъязвлением и присоединением вторичной инфекции.
Рисунок 3. Ревматоидные узелки и бурсит локтевого отростка. Пальпируемые узелки как внутри, так и снаружи околосуставной сумки
3. Васкулит. Встречается редко, но может развиться у серопозитивных пациентов. Проявляется системными проявлениями, такими как повышенная утомляемость, лихорадка и инфаркт ногтевого ложа. Редко возможны изъязвление, некроз кожи и окклюзия брыжеечной, почечной или коронарной артерий.
4. Поражение органа зрения. Наиболее распространенным симптомом является сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит) вследствие вторичного синдрома Шегрена. Склерит и периферический язвенный кератит представляют собой редкие, но более серьезные и потенциально опасные для зрения осложнения, которые обычно сопровождаются болью и покраснением.
5. Воспаление серозных оболочек. Воспаление серозных оболочек обычно протекает бессимптомно, но может сопровождаться плевральной или перикардиальной болью и одышкой. В редких случаях возможны выпот в полость перикарда и развитие констриктивного перикардита.
6. Поражение сердца. Описаны блокада сердца, кардиомиопатия, окклюзия коронарной артерии и аортальная регургитация, но они встречаются редко. Риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при наличии традиционных факторов риска, таких как высокий уровень холестерина, курение, АГ, снижение физической активности, применение НПВС, глюкокортикоидов и влияние воспалительных цитокинов на эндотелий сосудов.
7. Поражение легких. Возможен легочный фиброз, но часто он протекает бессимптомно. По некоторым наблюдениям, риск легочного фиброза может повышаться при лечении антителами к ФНО, хотя неизвестно, является ли это причиной или маркером более тяжелого течения РА у пациентов, которым требуется лечение антителами к ФИО.
8. Периферическая невропатия. Невропатия может возникать в результате ущемления нервных окончаний гипертрофированной синовиальной оболочкой или при подвывихе суставов. Сдавление срединного нерва — наиболее распространенная форма периферической невропатии, которая проявляется в виде двустороннего синдрома запястного канала. Другие синдромы включают сдавление локтевого нерва в области локтевого сустава или запястья; сдавление латерального подколенного нерва в области малоберцовой кости; синдром предплюсневого канала (ущемление заднего большеберцового нерва удерживателем сгибателей), который проявляется жжением, покалыванием и онемением дистальных отделов подошвы стопы и пальцев ног. У пациентов с ревматоидным васкулитом могут возникать диффузная симметричная периферическая невропатия и множественный мононеврит.
9. Сдавление спинного мозга. Это редкое осложнение вызвано подвывихом шейного отдела позвоночника в атлантоаксиальном суставе или на субаксиальном уровне (рис. 4). Атлантоаксиальный подвывих обусловлен эрозией поперечной связки, расположенной сзади от зубовидного отростка. Это может привести к сдавлению спинного мозга или внезапной смерти после незначительной травмы или манипуляции. Это осложнение следует подозревать у любого пациента с РА, который описывает появление боли в затылочной области, особенно сопровождающейся парестезией или ощущением электрических разрядов в руках. Развитие часто постепенное, с нарушением мелкой моторики, которое первоначально может быть приписано активности основного заболевания. Оценка рефлексов и мышечной силы у пациентов с выраженным поражением суставов может быть неинформативна, в связи с этим наиболее важными являются сенсорные или верхние двигательные симптомы.
Рисунок 4. Подвывих шейного отдела позвоночника. А — при сгибании видно расширение пространства (стрелка) между зубовидным отростком второго шейного позвонка (сзади) и передней дугой атланта (спереди). В — при разгибании наблюдается уменьшение этого пространства
Пациенты с признаками сдавления спинного мозга нуждаются в срочном направлении к нейрохирургу для стабилизации и фиксации шейного отдела позвоночника.
10. Другие осложнения. Тяжелое течение РА может осложниться развитием вторичного амилоидоза с поражением почек и проявляется клинической картиной нефротического синдрома. У ряда пациентов наблюдается микроцитарная железодефицитная анемия вследствие НПВС-ассоциированного желудочно-кишечного кровотечения, тогда как у большинства на фоне активного течения заболевания диагностируется анемия хронических заболеваний — нормохромная нормоцитарная анемия с тромбоцитозом. Синдром Фелти является редким осложнением серопозитивного РА, при котором возникает спленомегалия в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией (табл. 54). Локализованная или генерализованная лимфаденопатия может возникать у пациентов с активным заболеванием, но постоянно сохраняющаяся лимфаденопатия может указывать на развитие лимфомы, которая чаще встречается у пациентов с длительным анамнезом РА.
в) Исследования. Диагностика РА основана на жалобах и клинических проявлениях заболевания, но для подтверждения диагноза и оценки активности заболевания необходимо проведение ряда исследований (табл. 55). У большинства пациентов отмечается повышение в крови СОЭ и уровня СРБ, однако нормальные результаты не исключают диагноза, особенно при вовлечении в воспалительный процесс одного или нескольких суставов. Высокоспецифичные тесты на АСРА положительны в 70% случаев и встречаются у большинства пациентов еще до клинического дебюта заболевания. Положительный РФ встречается примерно в 70% случаев, большинство из которых также имеют положительный результат теста на АСРА. Однако РФ менее специфичен, и положительные результаты могут выявляться и при других заболеваниях.
УЗИ и МРТ обычно не требуются, но могут быть применимы в случае клинической неопределенности в отношении синовита у пациентов с РА. Рентгенологическое исследование кистей рук, запястья и стоп в ранней диагностике РА, как правило, не выявляет патологических изменений, но при более затяжном и распространенном течении заболевания могут диагностироваться периартикулярный остеопороз и краевые эрозии суставов. Основным показанием к рентгенографии суставов при обследовании пациентов с болевым синдромом является выявление структурных повреждений суставных поверхностей. При подозрении на поражение атлантоаксиального сустава необходимо выполнение рентгенографии в боковой проекции при сгибании и разгибании шейного отдела позвоночника, а также МРТ. При подозрении на кисту Бейкера для подтверждения диагноза может потребоваться УЗИ.
Шкала DAS28 широко используется для оценки активности заболевания, ответа на лечение и при необходимости проведения биологической терапии. Данная шкала предполагает подсчет количества отекших и болезненных коленных и суставов верхних конечностей, определение СОЭ и оценку пациентом активности артрита по визуальной аналоговой шкале, где 0 соответствует отсутствию симптомов, а 100 — наихудшим возможным симптомам. Эти данные вводят в калькулятор для получения количественной оценки. Чем выше показатель, тем выше активность заболевания (рис. 5).
Рисунок 5. Расчет показателя активности заболевания 28 (DAS28). * — Для расчета можно использовать скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок
г) Лечение. Целью лечения являются подавление воспаления, контроль за симптомами и предотвращение повреждения суставов. Применяют сочетание медикаментозного и немедикаментозного лечения. При развитии РА у женщин детородного возраста необходимо принимать во внимание дополнительные факторы, которые обобщены в табл. 56.
1. Медикаментозное лечение. Терапия БМАРП должна быть назначена всем пациентам, поскольку это улучшает исходы заболевания. Типичный алгоритм показан на рис. 6. При первичной постановке диагноза применение преднизолона следует начинать с дозы 30 мг/сут, постепенно уменьшая ее на 5 мг каждые 2 нед вплоть до прекращения терапии, длительность которой составляет около 12 нед. Одновременно следует назначить метотрексат в начальной дозе 15 мг/нед вместе с фолиевой кислотой по 5 мг/нед и увеличивать дозу до 25 мг/нед в зависимости от ответа на лечение. При отсутствии адекватного ответа или при развитии токсичности, ограничивающей дозу препарата, следует назначить дополнительный БМАРП в сочетании с МТК. Наиболее распространенной комбинацией является тройная терапия с применением МТК, сульфасалазина и гидроксихлорохина (см. рис. 6).
В случае неполного ответа на лечение можно заменить препараты или добавить другие БМАРП наряду с низкими дозами глюкокортикоидов (например, преднизолона по 5—10 мг/ сут). Если, несмотря на тройную терапию, активность заболевания остается высокой (DAS28 более 5,1), обычно переходят к биологической терапии. К наиболее часто используемым биологическим препаратам первой линии при РА относят ингибиторы ФНО. По мере стабилизации состояния на фоне биологической терапии в течение 12 мес или более следует рассмотреть возможность снижения дозы, поскольку у 50% пациентов снижение дозы препарата не приводит к ослаблению терапевтического эффекта. Ингибиторы JAK тофацитиниб и барицитиниб эффективны у пациентов, у которых не удалось достигнуть адекватного ответа на лечение с помощью других БМАРП, и являются альтернативой биологической терапии.
РА представляет собой хроническое заболевание, и обострения могут возникать даже у пациентов на фоне назначения БМАРП и терапии биологическими препаратами. Временные обострения могут быть устранены путем внутрисуставных инъекций или короткого курса пероральных глюкокортикоидов, но при затяжных и частых обострениях может потребоваться изменение терапии БМАРП и/или биологической терапии.
2. Немедикаментозное лечение. Физиотерапия и реабилитация играют важную роль в лечении заболевания. Пациенты должны быть проконсультированы реабилитологом и физиотерапевтом в целях получения соответствующих рекомендаций и разработки плана лечения.
3. Хирургическое лечение. Синовэктомия может быть выполнена на суставах, в которых не отмечается положительной динамики на фоне системной терапии и внутрисуставных инъекций. В некоторых случаях может потребоваться операция по замене сустава, но за последние годы потребность в ней уменьшилась, по-видимому, в результате более агрессивного медикаментозного лечения. В ряде случаев положительный эффект дают удаление головки плюсневой кости у пациентов с подвывихом плюснефаланговых суставов, нейрохирургические вмешательства — у пациентов с подвывихом атлантоаксиального сустава, артродез запястья или лодыжки — у пациентов с повреждением соответствующих суставов (см. табл. 29).
