Синдром Кушинга - кратко с точки зрения внутренних болезней
Синдром Кушинга обусловлен чрезмерной активацией глюкокортикоидных рецепторов. Чаще всего он является ятрогенным из-за длительного применения синтетических глюкокортикоидов, например преднизолона. Эндогенный синдром Кушинга встречается редко, и он провоцируется длительным чрезмерным синтезом кортизола надпочечниками вследствие наличия опухоли надпочечника или избыточного образования АКТГ опухолью гипофиза либо эктопической секрецией АКТГ другими опухолями.
а) Этиология. Причины развития синдрома Кушинга перечислены в табл. 38. Среди эндогенных причин гипофизарно-зависимый избыток кортизола (называемый болезнью Иценко—Кушинга) составляет приблизительно 80% случаев. Как болезнь Иценко— Кушинга, так и секретирующие кортизол опухоли надпочечников в 4 раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Напротив, синдром эктопической секреции АКТГ (обычно возникающий на фоне мелкоклеточного рака бронха) чаще встречается у мужчин.
б) Клиническая картина. Разнообразные проявления избытка глюкокортикоидов показаны на рис. 1. Многие из них не являются специфическими для синдрома Кушинга, и, поскольку спонтанный синдром Кушинга встречается редко, положительная прогностическая ценность какого-либо одного клинического признака невелика. Кроме того, некоторые распространенные заболевания можно спутать с синдромом Кушинга, поскольку они связаны с изменениями секреции кортизола, например, ожирение и депрессия (см. табл. 38).
Рисунок 1. Синдром Кушинга. А — клинические проявления, общие для всех причин. В — пациентка с болезнью Кушинга до начала лечения. С — та же пациентка через 1 год после успешного удаления микроаденомы гипофиза, секретирующей адренокортикотропный гормон, с помощью транссфеноидальной хирургии
Симптомы, указывающие на синдром Кушинга у пациента с ожирением, включают образование кровоподтеков, миопатию и истончение кожи. При малейшем подозрении на избыток кортизола требуется проведение дальнейших исследований.
Крайне важно исключить ятрогенные причины у всех пациентов с синдромом Кушинга, поскольку даже ингаляционные и местные глюкокортикоиды могут вызывать этот синдром у предрасположенных к нему лиц. Именно поэтому следует тщательно изучить лекарственный анамнез, прежде чем назначать сложные методы исследования. Уровень кортизола в сыворотке крови с 08:00 до 09:00 менее 100 нмоль/л (3,6 мкг/дл) у пациента с обычным ритмом сна и бодрствования и кушингоидной внешностью обычно свидетельствует об использовании экзогенного синтетического глюкокортикоида или редко о циклической секреции кортизола при эндогенном синдроме Кушинга.
Некоторые клинические проявления чаще встречаются при синдроме эктопической секреции АКТГ. В то время как АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза сохраняют некоторую чувствительность к отрицательной обратной связи от кортизола, она отсутствует в опухолях, которые синтезируют эктопический АКТГ, что обычно приводит к более высоким уровням АКТГ и кортизола, чем при первичном заболевании гипофиза.
Высокий уровень АКТГ сопровождается выраженной пигментацией из-за связывания с рецепторами меланокортина 1 на меланоцитах в коже. Высокий уровень кортизола также превышает способность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа инактивировать кортизол в почках (см. отдельную статью на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше), вызывая гипокалиемический алкалоз, который усугубляет миопатию и гипергликемию (за счет ингибирования секреции инсулина).
Если опухоль, секретирующая АКТГ, является злокачественной, то заболевание обычно развивается быстро и может сопровождаться кахексией. По этим причинам классические проявления синдрома Кушинга реже встречаются при синдроме эктопической секреции АКТГ; если они обнаруживаются, то указывают на менее агрессивную опухоль, например рак бронхов. При болезни Кушинга опухоль гипофиза обычно представляет собой микроаденому (менее 10 мм в диаметре); следовательно, другие признаки макроаденомы гипофиза (гипопитуитаризм, нарушения зрения и гиперпролактинемия) наблюдаются редко.
в) Лабораторно-инструментальные исследования. Большое количество исследований для диагностики синдрома Кушинга отражает тот факт, что каждое из них в отдельности имеет ограниченную специфичность и чувствительность. Соответственно, чтобы поставить диагноз, обычно используют несколько исследований. Следует избегать исследования на синдром Кушинга в условиях стресса, такого как острое заболевание, потому что это активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и приводит к потенциально ложным результатам. Диагностика синдрома Кушинга представляет собой двухэтапный процесс.
1. Установить, есть ли у пациента синдром Кушинга (рис. 2).
Рисунок 2. Последовательность действий при подозрении на спонтанный синдром Кушинга. Уровень кортизола в сыворотке крови 50 нмоль/л эквивалентен 1,8 мкг/дл. МДТ — малый дексаметазоновый тест; НДТ — ночной дексаметазоновый тест; СКМ — свободный кортизол в моче
2. Определить его причину (рис. 3).
Рисунок 3. Определение причины подтвержденного синдрома Кушинга. Для преобразования пмоль/л в нг/л необходимо умножить первое значение на 4,541. АКТГ — адренокортикотропный гормон; АНМГН — независимая от адренокортикотропного гормона макронодулярная гиперплазия надпочечников; ДСКНКС — двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов; КРГч — кортикотропин-рилизинг-гормон человека; БДТ — большой дексаметазоновый тест; ППУПН — первичное пигментированное узловое поражение надпочечников
Некоторые дополнительные исследования полезны во всех случаях синдрома Кушинга, в том числе измерение уровня электролитов, глюкозы, гликированного гемоглобина в плазме крови и измерение минеральной плотности костной ткани.
I. Диагностика синдрома Кушинга. У пациентов с предполагаемым синдромом Кушинга диагноз подтверждают с помощью двух из трех основных исследований.
1. Отсутствие подавления кортизола в сыворотке крови низкими дозами перорального дексаметазона.
2. Утрата нормального циркадного ритма секреции кортизола с патологическим повышением уровня кортизола в сыворотке крови или слюне в поздние вечерние часы.
3. Повышение содержания свободного кортизола в суточной моче (см. рис. 2).
Дексаметазон используется для подавляющего теста, потому что для него не характерно перекрестное реагирование в иммунных анализах на кортизол. Ночной подавляющий тест с дексаметазоном включает назначение 1 мг дексаметазона в 23:00 и измерение уровня кортизола в сыворотке крови в 09:00 следующего дня. При малом дексаметазоновом тесте (с низкими дозами дексаметазона) кортизол в сыворотке крови измеряют после назначения 0,5 мг дексаметазона 4 раза в сутки в течение 48 ч. Для любого теста нормальный уровень кортизола в сыворотке крови составляет менее 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл).
Важно отменить любые эстрогены за 6 нед до исследования, чтобы уровни кортикостероидсвязывающего глобулина нормализовались и для исключения ложноположительного результата теста, так как большинство методик предусматривает определение общего кортизола, в том числе связанного с кортикостероидсвязывающим глобулином. Цикличность секреции кортизола является характерной чертой всех типов синдрома Кушинга, и при значительной изменчивости она может затруднить диагностику.
Многократное определение уровня кортизола в образцах слюны в течение нескольких недель или месяцев может помочь в диагностике, но повышенный уровень кортизола в слюне сам по себе не должен считаться подтверждением диагноза. При ятрогенном синдроме Кушинга уровни кортизола низкие, если только пациент не принимает глюкокортикостероиды (например, преднизолон), которые перекрестно реагируют с кортизолом в иммунных анализах.
II. Определение основной причины. После подтверждения синдрома Кушинга определение уровня АКТГ в плазме крови является ключом к дифференциальной диагностике, лучше всего проводить исследование около 09:00. При наличии избыточной секреции кортизола неопределяемый уровень АКТГ [менее 1,1 пмоль/л (5 нг/л)] указывает на поражение надпочечников, в то время как уровень АКТГ более 3,3 пмоль/л (15 нг/л) указывает на гипофизарную или эктопическую секрецию АКТГ.
Уровень АКТГ, лежащий между этими значениями, представляет собой серую зону, и в этом случае требуется дополнительная оценка этих данных специалистом. Исследования, позволяющие отличить гипофизарную секрецию от эктопических источников АКТГ, основаны на том, что опухоли гипофиза (но не эктопические опухоли) сохраняют некоторые особенности нормальной регуляции секреции АКТГ. Таким образом, при гипофизарно-зависимой болезни Кушинга секреция АКТГ подавляется высокими дозами дексаметазона, а секреция АКТГ стимулируется кортикотропин-ри-лизинг-гормоном.
При большом дексаметазоновом тесте уровень кортизола в сыворотке крови измеряют до и после назначения 2 мг дексаметазона 4 раза в сутки в течение 48 ч.
Методы локализации опухолей, секретирующих АКТГ или кортизол, перечислены на рис. 3. С помощью МРТ можно обнаружить около 60% микроаденом гипофиза, секретирующих АКТГ. Проведение двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов с измерением уровня АКТГ является лучшим методом подтверждения болезни Кушинга, если только МРТ не обнаруживает опухоль размером более 6 мм, и в этом случае забор крови проводить необязательно. КТ или МРТ позволяют обнаружить большую часть опухолей надпочечников; рак надпочечников обычно имеет большие размеры (более 5 см) и другие признаки злокачественности (см. отдельную статью на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
г) Лечение. Пятилетняя смертность при синдроме Кушинга при отсутствии лечения составляет 50%. Большинству пациентов необходимо хирургическое вмешательство, но в тяжелых случаях может проводиться медикаментозная терапия в течение нескольких недель перед операцией для улучшения клинического состояния пациента. Существует ряд лекарственных средств, которые ингибируют биосинтез глюкокортикоидов (например, метирапон и кетоконазол). Дозу этих препаратов лучше всего подбирать в зависимости от уровня кортизола в сыворотке крови или свободного кортизола в суточной моче.
1. Болезнь Кушинга. Транссфеноидальная хирургия, которую проводит опытный хирург, с селективным удалением аденомы является предпочтительным методом лечения болезни Кушинга, при этом приблизительно у 70% пациентов сразу же наступает ремиссия. Примерно у 20% пациентов развивается рецидив, часто через несколько лет, что подчеркивает необходимость наблюдения врачом в течение всей жизни.
Лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия, которую выполняет опытный хирург, позволяет эффективно излечить АКТГ-зависимый синдром Кушинга, но у пациентов с гипофизарнозависимым синдромом Кушинга она может привести к развитию синдрома Нельсона. При синдроме Нельсона утрата отрицательной обратной связи от эндогенного кортизола вызывает рост опухоли гипофиза, что часто приводит к образованию макроаденомы гипофиза, сдавливающей окружающие ткани, и к очень высокому уровню АКТГ, что вызывает гиперпигментацию. Имеются данные о снижении риска развития синдрома Нельсона при лучевой терапии гипофиза, однако эффект был достигнут не во всех случаях.
Аналог соматостатина пасиреотид также зарегистрирован для лечения болезни Кушинга и действует за счет подавления секреции АКТГ опухолью. Он может вызывать уменьшение размеров опухоли, но после прекращения терапии уровни кортизола, вероятно, вернутся к таковым до начала лечения. Пасиреотид должен назначаться в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки, и он является относительно дорогим. Это альтернатива препаратам, которые ингибируют биосинтез глюкокортикоидов у пациентов с невозможностью хирургического вмешательства.
2. Опухоли надпочечников. При аденоме надпочечника предпочтительна лапароскопическая операция. Изолированное хирургическое вмешательство дает шанс на излечение при адренокортикальном раке, но в целом прогноз бывает неблагоприятным, с высокими показателями рецидива даже у пациентов с локализованным заболеванием на момент манифестации. Лучевая терапия опухолевого ложа снижает риск развития местного рецидива; системная терапия включает митотан и химиотерапию, но ответ на лечение часто бывает неполным.
3. Синдром эктопической секреции адренокортикотропного гормона. Локализованные опухоли (например, рак бронхов) необходимо удалять хирургическим путем. У пациентов с неоперабельной злокачественной опухолью важно уменьшить тяжесть синдрома Кушинга с помощью медикаментозной терапии (см. выше) или при необходимости с помощью двусторонней адреналэктомии.
