Пациенты, у которых после периода стабильного состояния наблюдается ухудшение гликемического контроля, нуждаются в коррекции терапии. Это достаточно неоднородная группа, в нее входят пациенты с сахарным диабетом 1-го типа с его поздним началом, у которых развивается абсолютный дефицит инсулина; пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с прогрессирующей недостаточностью β-клеток, а также пациенты, не соблюдающие рекомендации по изменению образа жизни или схемы терапии. Снижение массы тела позволяет заподозрить ухудшение функции β-клеток.

В ходе лечения большинству пациентов для достижения удовлетворительного контроля гликемии нужны комбинации противодиабетических препаратов, часто с дополнительной заместительной инсулинотерапией.

В течение многих лет для лечения сахарного диабета 2-го типа использовали всего несколько препаратов — представитель класса бигуанидов метформин, производные сульфонилмочевины и инсулин. Инсулин представляет собой единственное средство лечения сахарного диабета 1-го типа, хотя иногда при этом варианте вместе с инсулином используют метформин. Также на рынке существует препарат акарбоза, но в большинстве стран его используют редко. Однако в конце 1990-х гг. одобрены несколько новых классов препаратов для использования при сахарном диабете 2-го типа, и еще целый ряд препаратов находится в разработке. К ним относят тиазолидиндионы, ингибиторы ДПП-4, агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (Sodium-GLucose co-Tratisporter — SGLT) 2-го типа.

Сравнительная характеристика этих препаратов представлена в табл. 26. Они открыли новую эру в фармакотерапии сахарного диабета, но остается неясным, как именно, когда и в каком порядке следует использовать эти препараты. Относительно старые лекарственные средства дешевле, они обладают доказанной эффективностью в снижении частоты микрососудистых осложнений, поэтому их обычно назначают в качестве терапии первой линии. Снижение частоты микрососудистых осложнений при использовании новых препаратов пока не подтверждено (поскольку исследования еще не завершены), и они намного дороже, поэтому их часто рассматривают как препараты резерва для последующей терапии после неэффективности метформина и производных сульфонилмочевины. Консенсусные рекомендации Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (ADA/EASD) представлены на рис. 1. Эти рекомендации рассматривают метформин как препарат первой линии, а затем предлагают индивидуальный выбор терапии второй линии.

Эта персонализация в значительной степени основана на профиле нежелательных эффектов лекарственных средств, в частности, на риске гипогликемии (в некоторых группах пациентов гипогликемия может быть серьезной проблемой, например, у водителей тяжелых грузовых автомобилей) и увеличении массы тела. Данных, помогающих врачу и пациенту подобрать препараты второй и третьей линии, мало, и до тех пор, пока не будут определены биомаркеры, позволяющие прогнозировать, у кого из пациентов будет лучше эффективность и/или меньше количество побочных действий одного препарата по сравнению с другим, подбор терапии будет оставаться в значительной степени эмпирическим. Лучше всего использовать метод проб и ошибок: прекратить прием препарата, который не работает или вызывает побочные эффекты, и попробовать следующий препарат.

На момент написания этой книги рекомендации Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета уже устарели; в 2015—2016 гг. было показано, что ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин и агонист рецепторов ГПП-1 лираглутид снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность.

Вероятно, рекомендации будут изменены с учетом новых обнадеживающих результатов, и мы, вероятно, будем использовать эти более современные и более дорогие препараты на ранних этапах лечения сахарного диабета [согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с сахарным диабетом (2019):

1) ингибиторы SGLT2 эмпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин рекомендуют применять у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или с высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний для уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий;

2) эмпаглифлозин рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения общей смертности;

3) агонисты ГПП-1 лираглутид, семаглутид и дулаглутид рекомендуются пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями либо высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний для уменьшения числа сердечно-сосудистых событий;

4) лираглутид рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями либо высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний для снижения общей смертности].

а) Бигуаниды. Метформин — единственный используемый представитель класса бигуанидов. Его долгосрочные преимущества показаны в проспективном исследовании сахарного диабета в Великобритании (UKPDS, с. 390), и в настоящее время его широко применяют в качестве терапии первой линии при сахарном диабете 2-го типа независимо от массы тела. В ряде случаев метформин назначают как дополнение к инсулинотерапии у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 1-го типа. Примерно у 25% пациентов на фоне терапии метформином развиваются слабовыраженные желудочно-кишечные побочные эффекты, полная непереносимость даже низких доз препарата встречается у 5% пациентов. Основные побочные эффекты — диарея, боль в животе, вздутие живота и тошнота.

1. Механизм действия. Механизм действия метформина точно не известен. Классически он считается сенсибилизатором инсулина, поскольку снижает уровень инсулина, тем не менее он влияет преимущественно на уровень глюкозы натощак и его действие не зависит от инсулина. Метформин уменьшает образование глюкозы в печени, может также увеличить опосредованный инсулином захват глюкозы и влияет на всасывание и утилизацию глюкозы в кишечнике. На молекулярном уровне метформин действует как слабый ингибитор митохондриального дыхания, увеличивая внутриклеточный уровень аденозинмонофосфата и уменьшая уровень АТФ. Это оказывает прямое влияние на скорость глюконеогенеза и активирует внутриклеточный сенсор энергии — аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, что дает множество благоприятных метаболических эффектов.

Тем не менее, поскольку метформин эффективен у мышей, лишенных аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, по-видимому, существуют и независимые от аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы механизмы действия препарата.

2. Клиническое применение. Метформин — препарат с выраженным сахароснижающим эффектом, который не увеличивает, а иногда снижает массу тела, не вызывает гипогликемии и доказанно снижает риск микрососудистых осложнений. Его применяют в качестве терапии первой линии у всех пациентов при хорошей переносимости, при недостаточной эффективности к нему добавляют дополнительные сахароснижающие препараты (см. рис. 1). Терапию метформином, как правило, начинают с низкой дозы (500 мг 2 раза в сутки) для уменьшения риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Обычная поддерживающая доза составляет 1 г 2 раза в сутки. Существует лекарственная форма метформина с модифицированным высвобождением, которая лучше переносится пациентами, испытывающими побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Метформин увеличивает предрасположенность к лактат-ацидозу, хотя это осложнение встречается гораздо реже, чем считалось ранее. Поскольку метформин выводится почками, он может накапливаться при нарушенных функциях почек, поэтому, если расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет 30—45 мл/мин/1,73 м², доза должна быть уменьшена вдвое, при расчетной скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м² препарат противопоказан. Метформин следует временно отменять при любых острых состояниях, при которых возможно развитие острого повреждения почек, так как он значительно увеличивает риск лактат-ацидоза; на период отмены метформина может потребоваться лечение инсулином. Его применение также противопоказано пациентам со значительным нарушением функции печени и злоупотребляющим алкоголем в связи с выраженным повышением риска лактат-ацидоза.

б) Производные сульфонилмочевины. Производные сульфонилмочевины представляют собой стимуляторы секреции инсулина, они увеличивают секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Подобно метформину, в исследовании UKPDS были обнаружены долгосрочные преимущества производных сульфонилмочевины в отношении снижения частоты микрососудистых осложнений сахарного диабета.

1. Механизм действия. Производные сульфонилмочевины действуют за счет закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов (К_АТФ) в β-клетках поджелудочной железы, уменьшая исходящий ток К⁺, что в конечном итоге вызывает секрецию инсулина (см. рис. 2). Меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид) также действуют подобным образом и, несмотря на короткую продолжительность действия, по сути, являются лекарственными средствами, аналогичными производным сульфонилмочевины.

2. Клиническое применение. Производные сульфонилмочевины эффективно снижают уровень глюкозы в крови и часто используются в качестве дополнения к метформину, если монотерапия метформином недостаточно эффективна (см. рис. 1). Основные побочные эффекты производных сульфонилмочевины — увеличение массы тела и гипогликемия. Увеличение массы тела — не лучший вариант для пациентов с сахарным диабетом, которые и так имеют избыточную массу тела или ожирение, хотя в этой группе производные сульфонилмочевины демонстрируют эффективность. Гипогликемия возникает из-за того, что закрытие КАТФ-каналов вызывает нерегулируемую секрецию инсулина даже при нормальном или низком уровне глюкозы в крови.

Выпускается несколько производных сульфонилмочевины. В Великобритании наиболее часто используют гликлазид, в США широко применяют глибенкламид (также известный как глибурид). Глибенкламид, однако, характеризуется длительным действием и может вызывать гипогликемию, поэтому его применения следует избегать у пожилых пациентов. К производным сульфонилмочевины относят также глимепирид и глипизид. Дозозависимый эффект у всех производных сульфонилмочевины наиболее выражен при назначении низких доз; когда доза увеличивается свыше половины от максимальной, прирост эффективности невелик.

в) Ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидазы замедляют всасывание углеводов в кишечнике за счет ингибирования дисахаридаз. В клинической практике применяют акарбозу и миглитол, их следует принимать с каждым приемом пищи. Оба препарата снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи и умеренно улучшают общий гликемический контроль. Их можно комбинировать с производными сульфонилмочевины. Основные побочные эффекты — метеоризм, вздутие живота и диарея. Эти препараты широко используют в Юго-Восточной Азии, но нечасто, к примеру, в Великобритании.

г) Тиазолидиндионы:

1. Механизм действия. Тиазолидиндионы (глитазоны, или агонисты PPAR-γ-рецепторов) связывают и активируют рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами-γ — ядерные рецепторы, присутствующие преимущественно в жировой ткани, которые регулируют экспрессию нескольких генов, участвующих в метаболизме. Тиазолидиндионы усиливают действие эндогенного инсулина как напрямую (в жировых клетках), так и косвенно (изменяя высвобождение адипокинов, например, адипонектина, влияющего на чувствительность к инсулину в печени). Концентрации инсулина в плазме не повышаются, и гипогликемия не возникает. Тиазолидиндионы стимулируют дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению массы жировой ткани и массы тела.

2. Клиническое применение. Тиазолидиндионы широко назначали с конца 1990-х гг., но в связи с выявлением ряда побочных эффектов их использование сократилось. Один из представителей класса тиазолидиндионов — росиглитазон был отозван в 2010 г. из-за повышения риска инфаркта миокарда. Другой широко используемый тиазолидиндион — пиоглитазон не увеличивает риск инфаркта миокарда, но может усугубить сердечную недостаточность, вызывая задержку жидкости; последние данные свидетельствуют о том, что он повышает риск переломов костей и, возможно, рака мочевого пузыря. Эти наблюдения привели к резкому сокращению использования пиоглитазона.

Пиоглитазон хорошо снижает уровень глюкозы в крови у некоторых пациентов, особенно при наличии инсулинорезистентности. Кроме того, он оказывает положительное влияние на жировой гепатоз и НАСГ. Пиоглитазон обычно добавляют к комбинации метформина с производными сульфонилмочевины или к монотерапии метформином (см. рис. 1). Его можно назначать вместе с инсулином, при этом он может быть очень эффективным, но комбинация инсулина и тиазолидиндионов заметно увеличивает задержку жидкости и риск сердечной недостаточности, поэтому ее следует использовать с осторожностью.

д) Средства с инкретиновой активностью: ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Действие инкретиномиметиков заключается в увеличении секреции инсулина при пероральном приеме (но не при внутривенном введении) декстрозы (Глюкозы) за счет высвобождения собственных белков-инкретинов из кишечника (см. рис. 3). Инкретиновые гормоны — это прежде всего ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, которые усиливают секрецию инсулина (см. рис. 2). Они быстро расщепляются дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). При сахарном диабете 2-го типа действие собственных инкретинов уменьшается, и это послужило основой для разработки двух групп препаратов, обладающих инкретиновой активностью.

Глиптины, или ингибиторы ДПП-4, предотвращают расщепление инкретинов и, следовательно, повышают концентрации эндогенного ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида. Первым ингибитором ДПП-4 на рынке был ситаглиптин, в настоящее время также выпускаются вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Эти препараты обладают очень хорошей переносимостью и не влияют на массу тела (см. табл. 26). Недавние исследования сердечнососудистых исходов показали неоднородные результаты лечения ингибиторами ДПП-4. В исследовании, посвященном оценке сердечно-сосудистых исходов после лечения ситаглиптином (TECOS), не сообщалось о каких-либо неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях, но в исследовании оценки сосудистых исходов при терапии саксаглиптином у пациентов с сахарным диабетом и тромболизисом при инфаркте миокарда (SAVOR-TIMI) было отмечено увеличение риска сердечной недостаточности.

Агонисты рецепторов ГПП-1 по структуре сходны с ГПП-1, но их структура модифицирована таким образом, чтобы они не расщеплялись под действием ДПП-4. Эти препараты не активны при пероральном приеме, и их следует вводить подкожно. Однако они имеют важное преимущество по сравнению с ингибиторами ДПП-4: поскольку достигается сверхфизиологическая активность ГПП-1, происходит задержка эвакуации содержимого желудка и снижается аппетит на уровне гипоталамуса. Таким образом, инъекционные агонисты рецепторов ГПП-1 снижают не только уровень гликемии, но и массу тела, что весьма привлекательно для большинства пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ожирением. Доступные в настоящее время агонисты рецептора ГПП-1 включают эксенатид (2 раза в сутки), эксенатид с модифицированным высвобождением (1 раз в неделю), лираглутид (1 раз в сутки), ликсисенатид (1 раз в сутки) и албиглутид (1 раз в неделю).

Недавно была создана комбинация агониста рецепторов ГПП-1 и аналога инсулина длительного действия, что позволяет одновременно вводить инсулин и агонист рецепторов ГПП-1 в виде одной инъекции. Агонисты рецепторов ГПП-1 различаются по профилю побочных эффектов в зависимости от того, вводятся ли они ежедневно или еженедельно, но основным побочным эффектом, который часто ограничивает их применение, является тошнота. В исследовании сердечно-сосудистых исходов лира-глутида при сахарном диабете (LEADER) показано, что при добавлении к обычной терапии лираглутид снижает риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Это отличается от результатов исследования оценки ликсисенатида при остром коронарном синдроме (ELIXA), которое показало, что ликсисенатид не влияет на риск сердечно-сосудистых осложнений.

Сообщалось, что все инкретиномиметики повышают риск панкреатита, хотя этот риск невелик: от одного до 10 случаев на 1000 пациентов.

В отличие от производных сульфонилмочевины, оба препарата на основе инкретинов способствуют секреции инсулина только при наличии глюкозного триггера. Таким образом, при нормальном уровне гликемии секреция инсулина не увеличивается, и поэтому эти препараты не вызывают гипогликемии при использовании в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, которые не обладают риском гипогликемии.

е) Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2. SGLT2 дапаглифлозин был зарегистрирован для клинического применения в 2012 г. Впоследствии также были зарегистрированы канаглифлозин и эмпаглифлозин. Глюкоза свободно фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах. SGLT2 участвует в реабсорбции глюкозы (рис. 4). Ингибирование SGLT2 приводит к тому, что примерно 25% отфильтрованной глюкозы не реабсорбируется, в результате чего возникает глюкозурия. Это помогает снизить уровень гликемии и приводит к потере калорий и последующему снижению массы тела, но глюкозурия также предрасполагает к грибковым инфекциям половых органов. В последние несколько лет эти препараты используют все чаще, однако публикация результатов исследования, включая сердечно-сосудистые исходы и смертность при сахарном диабете 2-го типа на фоне терапии эмпаглифлозином (EMPA-REG Outcomes), может кардинально изменить показания к применению этих препаратов (рекомендации уже изменились, и класс ингибиторов SGLT2 рекомендован для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений). Терапия эмпаглифлозином снижала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 35% и уменьшала частоту госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью.

Этот результат был намного лучше, чем предполагали, причем механизм, лежащий в его основе, до конца не понятен, тем не менее это знаковое исследование впервые продемонстрировало снижение смертности на фоне применения сахароснижающего препарата. Таким образом, эти препараты теперь следует назначать всем пациентам, соответствующим критериям включения в исследование, например, с сочетанием сахарного диабета 2-го типа с предшествующим инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, инсультом, нестабильной стенокардией и симптомным атеросклерозом периферических артерий. Редким осложнением данного класса препаратов является нормогликемический ДКА (то есть ДКА, не сопровождающийся выраженной гипергликемией).

- Также рекомендуем "Инсулин для лечения сахарного диабета (инсулинотерапия) - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 01.10.2023