а) Производство и лекарственные формы инсулина. Инсулин был открыт в 1921 г. и полностью изменил лечение и прогноз пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, который до того времени считался фатальным заболеванием. До 1980-х гг. инсулин получали с помощью экстракции и очистки из поджелудочной железы коров и свиней (бычий и свиной инсулин), и некоторые пациенты по-прежнему предпочитают использовать инсулины животного происхождения. Технология рекомбинантной ДНК позволила производить человеческий инсулин в больших объемах.

Немодифицированные (растворимые, или регулярные) инсулины образуют гексамерные агрегаты в подкожной клетчатке; для системной абсорбции они должны диссоциировать, и этот процесс помогает продлить их действие почти до 8 ч. Аминокислотную последовательность инсулина можно изменить для получения аналогов инсулина, которые отличаются по скорости абсорбции из места введения. Например, в инсулине лизпро предпоследние остатки лизина и пролина на С-конце β-цепи переставлены местами (рис. 1). Это предотвращает агрегацию молекул инсулина в гексамеры в подкожной клетчатке после инъекции и ускоряет его абсорбцию, приводя к более быстрому началу и более короткой продолжительности действия, чем у растворимого инсулина (табл. 27).

Начало действия аналогов инсулина можно дополнительно ускорить с помощью добавления вспомогательных веществ в лекарственную форму (например, никотинамида и аргинина к инсулину аспарт). Напротив, в инсулине гларгин замена глицина аспарагином в a-цепи и добавление двух дополнительных остатков аргинина к С-концу P-цепи позволяет увеличить продолжительность действия инсулина более чем до 24 ч. Аминокислотные модификации сдвигают изоэлектрическую точку с pH 5,4 до 6,7, делая молекулу менее растворимой при физиологическом значении pH (см. рис. 1). Продолжительность действия также можно увеличить за счет добавления химических веществ в раствор растворимого инсулина или путем добавления других молекул в структуру инсулина.

Химические добавки включают протамин и цинк при нейтральном pH (инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] или НПХ-инсулин) или избыточные ионы цинка (инсулины ленте).

У инсулина детемир и инсулина деглудек продолжительность действия увеличена благодаря добавлению жирных кислот к слегка усеченному С-концу β-цепи (рис. 1). После подкожной инъекции они связываются с альбумином в крови, из связи с которым инсулин медленно диссоциирует. Продолжительность действия инсулина деглудек также может быть увеличена, так как остаток жирной кислоты способствует образованию мультигексамеров инсулина в подкожной клетчатке (см. табл. 27).

Инсулины изофан и ленте неоднородны, для адекватного смешивания компонентов перед инъекцией их нужно ресуспендировать (несколько раз прокатать флакон между ладонями и покачать). Более современные структурно модифицированные инсулины длительного действия (например, инсулин гларгин, инсулин детемир и инсулин деглудек) прозрачны и не требуют ресуспендирования. Выпускают предварительно смешанные лекарственные формы, содержащие инсулины короткого действия и изофан в различных пропорциях.

В большинстве стран концентрация инсулина в имеющихся лекарственных формах была стандартизирована на уровне 100 ЕД/мл. Рост распространенности ожирения, связанного с повышением суточной потребности в инсулине, стимулировал разработку фармацевтическими компаниями более концентрированных лекарственных форм инсулина для снижения дискомфорта при инъекциях больших объемов, а также для уменьшения вариабельности доставки инсулина из подкожного депо. Таким образом, появились лекарственные формы инсулина U 200, U 300 и U 500, которые соответственно в 2, 3 и 5 раз более концентрированы, чем стандартный инсулин.

Перед использованием концентрированного инсулина следует проконсультироваться со специалистом, поскольку ошибки в назначении могут вызвать тяжелую гипогликемию.

б) Частое подкожное введение инсулина. Большинство пациентов вводят инсулин подкожно несколько раз в день в переднюю брюшную стенку, верхнюю часть плеча, наружную поверхность бедер и ягодицы (табл. 28). У детей и худых взрослых часто возможно случайное внутримышечное введение. На скорость абсорбции инсулина, помимо лекарственной формы, влияют многие факторы, в том числе место, глубина, объем инъекции, температура кожи (нагревание), местный массаж и физическая нагрузка. В участках липогипертрофии (результат локального трофического действия инсулина) в местах инъекций абсорбция происходит медленнее, поэтому следует избегать повторных инъекций в одно и то же место.

При определенных обстоятельствах используются и другие способы введения (внутривенно и внутрибрюшинно).

После всасывания в кровь период полувыведения инсулина составляет всего несколько минут. Он выводится преимущественно печенью, а также почками, поэтому у пациентов с заболеваниями печени или почечной недостаточностью концентрация инсулина в плазме крови повышается. В редких случаях на скорость клиренса влияет связывание антителами к инсулину.

Инсулин можно вводить с помощью одноразового пластикового шприца с тонкой иглой (которую допускается использовать многократно), но в последние годы чаще используют инъекционные шприц-ручки, содержащие инсулин в картриджах для многократного дозирования. Также выпускаются предварительно заправленные одноразовые шприц-ручки.

На смену растворимым инсулинам и инсулинам изофан все чаще приходят аналоги инсулина, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, поскольку они обеспечивают большую гибкость режима дозирования, удобство введения и снижение риска гипогликемии (см. табл. 26). В отличие от растворимого инсулина, который следует вводить за 30—60 мин до приема пищи, аналоги инсулина быстрого действия можно вводить непосредственно перед, во время или даже после еды, хотя лучше вводить их за 15 мин до приема пищи. Аналоги инсулина длительного действия также лучше, чем инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], поддерживают базальный уровень инсулина в течение 24 ч.

Несмотря на более оптимальную фармакологическую характеристику, влияние аналогов инсулина на общий гликемический контроль незначительно, но в исследованиях показано, что частота гипогликемии, особенно в ночные часы, ниже, чем при использовании обычных инсулинов.

Осложнения инсулинотерапии перечислены в табл. 29, наиболее серьезное осложнение — гипогликемия. Часто возникает гипергликемия натощак (феномен утренней зари), которая развивается в результате совпадения нормального циркадного ритма и выделения в конце ночи контринсулярных гормонов, в том числе ГР и кортизола, а также снижения уровня инсулина-изофана [человеческого генно-инженерного], введенного накануне вечером. Феномен утренней зари не является следствием предшествующей ночной гипогликемии.

в) Режимы дозирования инсулина. Выбор режима зависит от желаемой степени гликемического контроля, тяжести недостаточности инсулина, образа жизни пациента и его способности корректировать дозу инсулина. Профиль различных режимов инсулинотерапии по сравнению с динамикой секреции инсулина у лиц без сахарного диабета показан на рис. 2. Пациентам с сахарным диабетом 1-го типа лучше всего назначать многократные ежедневные инъекции инсулина или устанавливать инсулиновую помпу. При сахарном диабете 2-го типа обычно используют инсулин пролонгированного действия 1 раз в сутки в виде монотерапии или в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами. Однако со временем обычно требуются более частые инъекции инсулина.

Введение инсулина короткого и промежуточного действия (обычно растворимого инсулина и инсулина-изофана [человеческого генно-инженерного]) в комбинации 2 раза в сутки, перед завтраком и вечерним приемом пищи, — самый простой режим, который до сих пор широко используют во многих странах. Первоначально 2/3 общей суточной потребности в инсулине вводят утром с соотношением инсулина короткого и промежуточного действия 1:2, а оставшуюся 1/3 вводят вечером. Доступны предварительно смешанные лекарственные формы, которые содержат различные пропорции растворимого инсулина и инсулина-изофана [человеческого генно-инженерного] (например, 30:70 и 50:50).

Это удобно, поскольку не нужно самостоятельно смешивать инсулины; неудобство заключается в том, что невозможно независимо корректировать дозы отдельных компонентов.

Их необходимо ресуспендировать, несколько раз осторожно встряхнув флакон перед инъекцией. Инсулины в фиксированной смеси также имеют измененные фармакодинамические профили — максимальный эффект и время его достижения значительно меньше по сравнению с раздельным введением тех же самых инсулинов. Это увеличивает риск развития гипогликемии.

Популярны схемы многократного введения (интенсивная инсулинотерапия), когда инсулин короткого действия вводят перед каждым приемом пищи, а инсулин промежуточного или длительного действия вводят 1—2 раза в сутки (базально-болюсный режим) (табл. 30). Этот режим более физиологичен и дает большую свободу в отношении времени приема пищи, а также позволяет реализовывать разнообразную повседневную физическую активность.

г) Подкожная непрерывная инсулинотерапия. Подкожная непрерывная инсулинотерапия (инсулиновая помпа) — это устройство с питанием от батареи для непрерывной доставки инсулина пациенту с сахарным диабетом 1-го типа. Конфигурации устройства отличаются у разных производителей, но все модификации включают собственно помпу с пультом управления, процессорный модуль и батареи, одноразовый резервуар для инсулина и одноразовый набор для введения инсулина, включающий канюлю для подкожного введения и систему трубок для доставки инсулина из резервуара в канюлю. Существуют одноразовые или частично одноразовые устройства, которые не содержат трубок в инфузионном наборе (патч-помпы).

Инсулиновые помпы дают пациенту большую гибкость в отношении болюсных инъекций инсулина как по времени, так и по форме (например, использование расширенного болюса для пищи с высоким содержанием жиров/белков, например, стейка, или когда сахарный диабет осложняется гастропарезом), а также при изменении скорости базальной инфузии инсулина. Это особенно целесообразно ночью, когда скорость базальной инфузии инсулина можно снизить для предотвращения гипогликемии, но увеличить перед рассветом для предотвращения развития гипергликемии. Кроме того, можно на время изменять скорость базальной инфузии для снижения риска возникновения гипогликемии при физической нагрузке.

Определение индивидуальной скорости базальной инфузии с помощью помпы требует помощи специалиста, но, по сути, определяется отсутствием приема пищи в течение как минимум 4 ч при периодической оценке уровня гликемии и регулировке скорости инфузии с помощью помпы для поддержания уровня глюкозы в диапазоне нормальных значений. Скорость базальной инфузии инсулина будет меняться, и на нее могут влиять такие факторы, как увеличение продолжительности заболевания, половое созревание, увеличение или уменьшение массы тела, прием лекарственных средств, которые изменяют чувствительность к инсулину (например, глюкокортикоиды), и изменение уровня физической нагрузки. Пример инсулиновой помпы показан на рис. 3.

д) Инсулинотерапия с замкнутым контуром. Следующим этапом в помповой инсулинотерапии в последние годы является разработка системы с замкнутым контуром, также известной как искусственная поджелудочная железа (рис. 4). Эти системы интегрируют инсулиновые помпы с системами НМГ. В системе с замкнутым контуром устройство НМГ связывается с инсулиновой помпой через компьютерную программу. Это означает, что данные об уровне глюкозы в режиме реального времени, полученные с помощью системы НМГ, можно использовать для расчета дозы инсулина, которая будет доставлена через инсулиновую помпу (рис. 5).

В число функций может входить режим задержки при низком уровне глюкозы, при котором обнаружение гипогликемии или уровня глюкозы ниже заданного порогового значения [например, 4 ммоль/л (72 мг/дл)] сигнализирует помпе о необходимости прекращения подачи инсулина до тех пор, пока пациент не устранит гипогликемию с помощью пищи или таблеток декстрозы (Глюкозы).

Продолжающиеся клинические исследования у детей и взрослых в стационаре или в домашних условиях направлены на то, чтобы определить, насколько эффективным будет этот подход для оптимизации лечения сахарного диабета 1 -го типа. Однако широкое использование может быть ограничено высокой стоимостью.

Также изучают альтернативные пути доставки инсулина. Продолжаются клинические исследования внутрилегочных (ингаляционных), трансдермальных и пероральных инсулинов, но пока ни один из них не производится серийно. Ингаляционный инсулин был одобрен в США для применения во время приема пищи, но опыт его использования очень ограничен.

- Также рекомендуем "Трансплантация для лечения сахарного диабета - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 01.10.2023