Противогрибковые препараты - кратко с точки зрения внутренних болезней
Противогрибковые препараты представлены в табл. 24.
а) Противогрибковые препараты азоловой группы. Азолы (имидазолы и триазолы) ингибируют синтез эргостерола в клеточной мембране грибов. Побочные эффекты могут различаться и включают желудочно-кишечные расстройства, гепатит и сыпь. Азолы являются ингибиторами ферментов цитохрома Р450, поэтому имеют тенденцию к увеличению экспозиции препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450.
1. Имидазолы. Миконазол, эконазол, клотримазол и кетоконазол достаточно токсичны и поэтому применяются местно. Клотримазол широко используется для лечения поверхностных грибковых инфекций. Для системного лечения применяют триазолы, поскольку они обладают меньшей токсичностью.
2. Триазолы. Флуконазол эффективен против дрожжевых грибов (Candida и Cryptococcus spp.), имеет длительный период полувыведения (приблизительно 30 ч) и очень хороший профиль безопасности. Препарат хорошо растворим в воде и широко распределяется во всех участках и тканях организма, включая СМЖ. Итраконазол является липофильным и также широко распределяется, в том числе накапливаясь в ногтях рук и ног.
Препарат плохо проникает в СМЖ. Вследствие нестабильной абсорбции после приема внутрь необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга. Вориконазол хорошо всасывается после приема внутрь, но вариабельность его концентрации в плазме также требует терапевтического лекарственного мониторинга. Препарат используется в основном для лечения аспергиллеза. Побочные эффекты включают светочувствительность, гепатит и преходящее токсическое действие на сетчатку глаза.
Позаконазол и изавуконазол являются азолами широкого спектра действия с активностью в отношении Candida spp., Aspergillus spp. и некоторых мукоромикозов. Изавуконазол не уступает по эффективности вориконазолу при лечении инвазивного аспергиллеза и может рассматриваться как альтернатива при непереносимости вориконазола.
б) Эхинокандины. Эхинокандины ингибируют синтез β-1,3-глюкана в клеточной стенке грибов. Они почти не имеют серьезных побочных эффектов. Каспофун-гин, анидулафунгин и микафунгин используются для лечения системного кандидоза, а каспофунгин также применяется при аспергиллезе.
в) Полиены. Амфотерицин В (АмВ) (выпускается в виде порошка, представляющего собой стерильный комплекс АмВ с дезоксихолатом натрия и буфером) вызывает гибель клеток, связываясь с эргостеролом и повреждая цитоплазматическую мембрану грибов. Его использование в индустриальных странах было в значительной степени вытеснено менее токсичными препаратами. Длительный период полувыведения позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. АмВ плохо проникает в СМЖ.
Побочные эффекты включают анафилактические реакции немедленного типа, другие инфузионные реакции и нефротоксичность. Нефротоксичность может быть настолько выраженной, что может потребовать проведения диализа, и развивается у большинства пациентов при назначении препарата в адекватной дозе. Риск ее развития можно уменьшить при одновременной инфузии изотонического раствора натрия хлорида. При больших кумулятивных дозах АмВ развивается необратимая нефротоксичность.
Нистатин обладает сходным с АмВ спектром противогрибковой активности. Его токсичность ограничивает его применение только местными лекарственными формами (например, при кандидозе ротовой полости или влагалища).
- Липидные формы амфотерицина В. Липидные формы АмВ были разработаны для снижения токсичности АмВ и во многих странах вытеснили АмВ в сочетании с дезоксихолатом натрия. Липидные формы состоят из АмВ, инкапсулированного в липосомы (липосомальный АмВ, или л-АмВ) или образующего комплекс с фосфолипидами (липидный комплекс АмВ). Препарат становится активным после отделения от липидного компонента.
Побочные эффекты сходны с дезоксихолатом АмВ, но развиваются значительно реже при сопоставимой эффективности. Липидные формы АмВ используются при инвазивных грибковых заболеваниях, в качестве эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией, а также при висцеральном лейшманиозе (Visceral Leishmaniasis — VL).
г) Другие противогрибковые препараты:
1. Флуцитозин. Флуцитозин (5-фторцитозин) оказывает особо выраженное действие на дрожжевые грибы. При его использовании в виде монотерапии к нему быстро развивается резистентность, поэтому он должен назначаться в комбинации с другими противогрибковыми средствами. Побочные эффекты включают миелосупрессию, желудочно-кишечные расстройства и гепатит.
2. Гризеофульвин. При лечении дерматофитий гризеофульвин был в значительной степени вытеснен тербинафином и итраконазолом, за исключением детей, у которых эти препараты в большинстве стран не одобрены к применению. Он накапливается в клетках — предшественниках кератина, которые становятся устойчивыми к грибковой инвазии.
3. Тербинафин. Тербинафин в высокой концентрации накапливается в сальных железах и коже и имеет период полувыведения более 1 нед. Он используется местно при кожных инфекциях, вызванных дерматофитами, и внутрь при онихомикозе. Основным побочным эффектом является гепатотоксичность (частота составляет около 1 на 50 000 случаев). Тербинафин не рекомендуется к применению во время грудного вскармливания.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
