а) Тактика рациональной антибиотикотерапии. Рациональная антибиотикотерапия имеет отношение к популяционным системам и процессам для оптимизации использования противомикробных препаратов. Популяция может представлять собой нацию, регион, больницу или подразделение учреждения здравоохранения (например, отделение или клинику). Рациональная антибиотикотерапия направлена на улучшение результатов лечения пациентов и снижение антибиотикорезистентности. Профилактика, контроль за инфекцией и рациональная антибиотикотерапия дополняют друг друга (рис. 1). Элементы рациональной антибиотикотерапии включают руководства по лечению, фармакологические справочники по антибактериальной терапии и обходы палат специалистами по инфекционным заболеваниям.

Ключевые компоненты лечения инфекционных заболеваний следующие:

• Оптимизация противомикробной терапии при минимизации развития антибиотикорезистентности и влияния на комменсальную микрофлору.

• Устранение предрасполагающих факторов, например, контроль гликемии при сахарном диабете; контроль вирусной нагрузки при оппортунистической инфекции, связанной с ВИЧ-1.

• Целесообразность адъювантной терапии, например удаления инфицированного медицинского устройства или некротизированной ткани.

• Лечение осложнений, таких как тяжелый сепсис (синдром системного воспалительного ответа) и острое повреждение почек.

Также при лечении контагиозных заболеваний надо учитывать контакты инфицированного пациента для проведения мероприятий по контролю и профилактике инфекций, таких как изоляция, антибиотикопрофилактика, вакцинация и выявление лиц, находившихся в контакте с инфицированным пациентом.

б) Принципы противомикробной терапии. В некоторых ситуациях (например, при пневмонии) важно своевременно начать адекватную антибиотикотерапию, тогда как в других случаях целесообразно сначала подтвердить диагноз и определить возбудителя. Принципы выбора противомикробного препарата (препаратов) обсуждаются ниже. Кампания ВОЗ «Всемирная неделя правильного использования антибиотиков» — это ежегодное мероприятие, призванное подчеркнуть важность рационального назначения противомикробных препаратов.

1. Противомикробное действие и спектр действия противомикробных препаратов.

Противомикробные препараты могут убивать микроорганизмы или ингибировать их рост (бактерицидное или бактериостатическое действие), воздействуя на важные и второстепенные клеточные процессы соответственно. При выборе антимикробного препарата необходимо учитывать диапазон и спектр микроорганизмов, которые могут быть уничтожены либо ингибированы. Механизмы действия основных классов антибактериальных средств перечислены в табл. 15, а соответствующие препараты для лечения некоторых распространенных инфекций приведены в табл. 16. У пациентов с тяжелыми течением инфекционного процесса и/ или ослабленным иммунитетом обычно используют бактерицидные, а не бактериостатические препараты.

2. Сравнение эмпирической и этиологической терапии. Эмпирическую противомикробную терапию назначают для лечения предполагаемой инфекции (например, менингита) до выявления микробного агента. После определения возбудителя возможен переход на этиотропную терапию. Эмпирические схемы антибиотикотерапии характеризуются широким противомикробным действием с учетом возможного спектра микроорганизмов, способных вызывать конкретную инфекцию. Назначение эмпирической противомикробной терапии способствует развитию антибиотикорезистентности. Концепция «Начни широко, затем детализируй» (Start Smart — Then Focus) (рис. 2) описывает принцип перехода от эмпирической к этиологической терапии с узким спектром действия.

Оптимальная эмпирическая терапия зависит от очага инфекции, характеристик пациента и местных особенностей антибиотикорезистентности. Выбор противомикробных препаратов регламентируется национальными и региональными рекомендациями.

- Комбинированная терапия. Существуют ситуации, требующие назначения комбинированной антибактериальной терапии:
• повышение клинической эффективности (конгломерат микроорганизмов);
• когда ни один из препаратов не охватывает всех потенциальных возбудителей (при инфекциях полимикробной этиологии);
• уменьшение развития антибиотикорезистентности, так как микроорганизм будет вырабатывать резистентность к нескольким препаратам одновременно [например, противотуберкулезная химиотерапия, антиретровирусная терапия (APT)].

3. Антибиотикорезистентность. Наличие природных антибиотиков привело к эволюции микроорганизмов и, следовательно, к развитию механизмов устойчивости (классификация — на рис. 3) ко всем классам антибактериальных препаратов (антибиотики и их производные). Первичная резистентность является врожденным свойством микроорганизма, тогда как приобретенная возникает в результате спонтанной мутации или горизонтального переноса генетического материала из другого микроорганизма (например, через плазмиду). Плазмиды часто кодируют резистентность к нескольким антибиотикам.

Ген mecA кодирует пенициллинсвязывающий белок, который имеет низкое сродство к пенициллинам и поэтому делает стафилококки резистентными к β-лактамным антибиотикам. БЛРС часто кодируются плазмидами, которые относительно легко передаются между бактериями, включая Enterobacteriaceae. Кодируемые плазмидами карбапенемазы были обнаружены у штаммов Klebsiella pneumoniae (например, металле-β-лактамаза-1 из Нью-Дели — NDM-1). Описаны штаммы MRSA, которые также обладают сниженной чувствительностью к гликопептидам благодаря формированию относительно непроницаемой клеточной стенки.

Факторы, способствующие развитию антибиотикорезистентности, включают нерациональное использование антибиотиков (например, для лечения вирусных инфекций), неправильных доз или излишне длительного курса терапии, а также применение противомикробных препаратов в качестве стимуляторов роста в сельском хозяйстве. Однако любое использование антибиотиков создает проблему их выбора, что в свою очередь способствует развитию резистентности. Комбинированная антибиотикотерапия может уменьшить возникновение резистентности у возбудителя, но не у нормальной микрофлоры, на которую она также влияет. Несмотря на применение комбинированной терапии для М. tuberculosis, во всем мире регистрируется МЛУ-ТБ (устойчивый к изониазиду и рифампицину) и ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (устойчивый к изониазиду и рифампицину, любому хинолону и хотя бы одному инъекционному противотуберкулезному препарату), что приводит к росту заболеваемости ТБ.

Термин «постантибиотическая эра» обозначает обретение бактериями резистентности к широкому спектру препаратов, что сведет к нулю эффективность антибактериальной терапии. Более реалистичный сценарий, который наблюдается в настоящее время, — это постепенное, но неумолимое прогрессирование резистентности, требующее использования все более токсичных и более дорогих антибиотиков.

4. Продолжительность противомикробной терапии. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания и доступности очага инфекции для противомикробных препаратов. Данные по конкретной продолжительности лечения для большинства инфекционных заболеваний имеют ограниченный уровень доказанности (табл. 17). В зависимости от показаний в/в терапия, назначенная в начале заболевания, в большинстве случаев может заменяться на пероральную при наступлении улучшения и нормализации температуры тела у пациента. При отсутствии специальных рекомендаций курс антибиотикотерапии следует прекратить после исчезновения клинических проявлений инфекционного заболевания.

5. Фармакокинетика и фармакодинамика. С помощью фармакокинетики определяют концентрации антибактериальных препаратов, которых необходимо достигнуть в очагах локализации инфекции. Вследствие нарушения всасывания антибактериальных препаратов у пациентов с сепсисом введение препаратов на начальных этапах терапии лучше осуществлять в/в. Важную информацию для врачей представляет уровень предполагаемых концентраций антибактериального препарата в очагах локализации инфекции. Например, достижение терапевтического уровня гентамицина в крови почти не имеет практического значения при лечении менингита, поскольку это ЛС плохо проникает в СМЖ. Также важно знать пути выведения противомикробного препарата; например, инфекцию мочевыводящих путей в идеале надо лечить препаратом, который выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакодинамика описывает взаимосвязь между концентрацией и эффективностью бактерицидного действия антибактериального препарата. Для большинства антимикробных препаратов антибактериальный эффект характеризуется зависимостью между дозой («концентрация—эффект») и временем применения («время—эффект») препарата. Концентрация антибактериального препарата, достигаемая при однократном приеме, показана на рис. 4. Максимально достигаемая концентрация называется C_max, а показателем общей экспозиции является площадь под кривой (AUC). Эффективность антибактериальных препаратов, действие которых зависит от концентрации (например, для аминогликозидов), увеличивается по мере превышения С МИК (отношение С к МИК). По этой причине аминогликозиды (например, гентамицин) стали чаще назначать с большими интервалами и в высоких дозах (например, 7 мг/кг), а не через короткие промежутки времени в низких дозах.

Данный подход имеет дополнительное преимущество, заключающееся в минимизации токсичности за счет уменьшения вероятности накопления ЛС. И наоборот, β-лактамные антибиотики и ванкомицин проявляют зависящее от времени противомикробное действие, и их эффективность зависит от сохранения C_max выше МИК в течение определенного времени (которое различно для каждого класса препаратов). Это отражается в интервале между назначениями бензилпенициллина, который обычно вводят каждые 4 ч при тяжелой инфекции (например, менингококковый менингит), иногда путем непрерывной инфузии. Для других противомикробных препаратов фармакодинамические взаимосвязи более сложны и часто менее понятны. Некоторые препараты характеризуются ингибированием роста бактерий после прекращения воздействия (постантибиотическое действие и постантибиотическое суб-МИК-действие).

- Терапевтический мониторинг лекарственных средств. Терапевтический мониторинг ЛС позволяет определить концентрации противомикробных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, при назначении аминогликозидов) и убедиться в том, что концентрация препаратов с выраженной фармакокинетической вариабельностью (например, ванкомицина) является достаточной. Отдельные рекомендации по мониторингу зависят от конкретной клинической ситуации: к примеру, рекомендуется достигать различных пре- и постдозных концентраций гентамицина в зависимости от того, вводится ли он многократно, 1 раз в сутки или совместно с другими антибиотиками для лечения инфекционного эндокардита.

6. Основные принципы антибиотикопрофилактики. Антибактериальные препараты применяются в целях профилактики инфекционных заболеваний. Первичная профилактика включает применение антибактериальных препаратов у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, для снижения риска развития послеоперационных бактериальных осложнений (например, после резекции толстой кишки или протезирования тазобедренного сустава), после контакта с определенным возбудителем (например, Bordetella pertussis) или в особых ситуациях, например, после спленэктомии (табл. 18). Возникновение нежелательного явления на фоне профилактического приема антибактериальных средств должно быть минимизировано. В случае заражения пациента профилактику можно сочетать с пассивной иммунизацией (см. табл. 12).

Вторичная профилактика применяется у пациентов, прошедших успешное лечение инфекционного заболевания, но остающихся к нему предрасположенными. Она также используется у пациентов с онкологическими заболеваниями в отношении грибковой инфекции и у ВИЧ-положительных лиц с оппортунистической инфекцией до достижения определенного уровня восстановления иммунитета.

- Также рекомендуем "Антибактериальные препараты - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.11.2023