Препараты, действующие на микобактерии - кратко с точки зрения внутренних болезней
а) Изониазид. Изониазид является бактерицидным для реплицирующихся бактерий и бактериостатическим для бактерий, находящихся вне репликации. Он активируется микобактериальной каталазой-пероксидазой (KatG) и ингибирует продукт гена Inh А — редуктазу, участвующую в синтезе миколовой кислоты. Мутации в генах KatG или InhA приводят к резистентности к изониазиду, которая в 2013 г. была описана у 15% пациентов, зараженных М. tuberculosis, во всем мире.
Изониазид хорошо всасывается после приема внутрь и метаболизируется за счет ацетилирования в печени. Основными побочными эффектами являются гепатит, невропатия (риск уменьшается при одновременном введении пиридоксина) и реакции гиперчувствительности.
б) Рифампицин. Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и обладает бактерицидным действием в отношении бактерий, находящихся в фазе репликации. Он также проявляет свою активность в очагах некроза, где микобактерии имеют низкий уровень репликации, и поэтому важен для стерилизации и конверсии посева мокроты. Резистентность к рифампицину чаще всего связана с бета-субъединицей РНК-полимеразы и обычно встречается при резистентном к изониазиду МЛУ-ТБ. Рифампицин хорошо всасывается после приема внутрь.
Он метаболизируется в печени микросомальной системой цитохрома P450 и является одним из наиболее сильных индукторов многочисленных изоферментов P450, поэтому для него характерно большое число межлекарственных взаимодействий. Частые побочные эффекты включают гепатит, гриппоподобные симптомы и реакции гиперчувствительности. При применении рифампицина обычно происходит окрашивание мочи и других биологических жидкостей организма в оранжевый цвет.
в) Пиразинамид. Механизм действия пиразинамида до конца не выяснен, но включает ингибирование синтазы жирных кислот и рибосомной транс-трансляции. Пиразинамид часто проявляет бактериостатическое действие, но может быть бактерицидным в отношении персистирующих бактерий, недостаточно активных при низких значениях pH. Первичная резистентность к пиразинамиду встречается редко, но штаммы МЛУ-ТБ часто к нему устойчивы, а первичная резистентность является характерным признаком штаммов Mycobacterium bovis.
Пиразинамид хорошо всасывается после приема внутрь и метаболизируется в печени.
Побочные эффекты включают тошноту, гепатит, бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты и миалгии.
г) Этамбутол. Этамбутол является бактериостатическим средством. Он ингибирует арабинозилтрансферазу, которая участвует в синтезе арабиногалактана — компонента клеточной стенки микобактерий. Резистентность к этамбутолу обычно наблюдается при наличии резистентности и к другим противо-микобактериальным средствам, например, при выявлении штаммов МЛУ-ТБ. Этамбутол всасывается после приема внутрь, но, в отличие от описанных выше препаратов первого ряда, он плохо проникает в СМЖ и выводится почками.
Основным побочным эффектом является неврит зрительного нерва с утратой способности различать красный и зеленый цвета и снижением остроты зрения. Этамбутол также может вызывать гепатит.
д) Стрептомицин. Стрептомицин относится к группе аминогликозидов с характерными для них механизмом действия и побочными эффектами. Он вводится в/м.
е) Другие противотуберкулезные средства. Препараты второго ряда, используемые при выявлении МЛУ и широкой лекарственной устойчивости штаммов, включают аминогликозиды (амикацин, капреомицин и канамицин) и фторхинолоны (моксифлоксацин и левофлоксацин), описание которых приведено выше.
Другие пероральные препараты второго ряда включают циклосерин (для которого характерны побочные эффекты со стороны нервной системы), этионамид и протионамид (неэффективные при резистентности, опосредованной геном InhA, но в достаточной степени проникают в СМЖ; их профиль побочных эффектов включает желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность и нейротоксичность) и парааминосалициловую кислоту (вызывает сыпь и желудочно-кишечные симптомы).
Также можно использовать линезолид, который хорошо проникает в СМЖ, в то время как меропенем с ко-амоксиклавом применяют лишь в редких случаях. Новые препараты, разработанные для лечения ТБ с широкой лекарственной устойчивостью, включают деламанид и бедаквилин, к их побочным эффектам относят удлинение интервала Q-Т и нарушения ритма сердца. Именно поэтому их совместное применение с другими препаратами с аналогичным профилем побочного действия (например, фторхинолонами) требует тщательной оценки возможных рисков.
ж) Клофазимин. Клофазимин используется против М. leprae и резистентных штаммов М. tuberculosis. Его механизм действия может включать индукцию окислительного стресса, и этот препарат обладает слабым бактерицидным действием. Клофазимин в различной степени всасывается после приема внутрь и выводится с желчью. Побочные эффекты включают желудочно-кишечные нарушения, сухость глаз, кожи, а также ее гиперпигментацию, особенно у людей с темным цветом кожи.
