Остеопороз - кратко с точки зрения внутренних болезней
Остеопороз является наиболее широко распространенным заболеванием костей. Считается, что во всем мире ежегодно переломы получают более 8,9 млн человек, и большинство из них имеет место у пациентов с остеопенией или остеопорозом. Около 1/3 всех женщин и пятая часть мужчин в возрасте 50 лет и старше страдают переломами в какой-то момент жизни. По прогнозам, затраты на лечение переломов, произошедших на фоне остеопороза, к 2050 г. возрастут в 2—3 раза по всему миру из-за старения населения.
Остеопороз недостаточно выявляется и лечится в Азии и на Индийском субконтиненте, особенно в сельских районах, из-за низкого уровня технологий, которые необходимы для постановки диагноза (ДЭРА). Пациенты с остеопорозом могут ломать любые кости, но наиболее частой локализацией являются предплечье (перелом Коллиса) (перелом луча в типичном месте), позвоночник (переломы позвонков), плечевая кость и шейка бедра. Распространенность этих переломов с возрастом возрастает (рис. 1). Поскольку всего около 1/3 пациентов с переломами позвонков обращаются к врачу (симптомные переломы позвонков), истинное число пациентов с данной патологией намного больше, чем показано на рис. 1.
Рисунок 1. Переломы на фоне остеопороза. Рентгенография: А — запястья, В — позвоночника, С — плечевой кости, D — шейки бедра. E и F — изменение частоты каждого из этих переломов с возрастом у женщин и мужчин соответственно.
Переломы шейки бедра являются наиболее серьезными, при этом краткосрочная летальность при них составляет около 12%, а по сравнению с контрольной группой того же возраста смертность в целом у пациентов с данной патологией выше примерно на 20%. На лечение пациентов с переломами шейки бедра приходится большая часть расходов, связанных с лечением остеопороза.
а) Патофизиология. Определяющим признаком остеопороза является снижение плотности кости, которое вызывает нарушение микроархитектуры костной ткани и приводит к повышенному риску перелома в ответ на незначительную травму. Риск перелома заметно возрастает с возрастом у представителей обоих полов (рис. 1). В основном это связано с повышенным риском падения по мере старения человека, но также и с возрастным снижением плотности костной ткани, особенно у женщин (рис. 2). С момента рождения костная масса постепенно увеличивается, достигая пика в возрасте от 20 до 45 лет, но затем снижается у представителей обоих полов с ускоренной фазой потери костной массы после менопаузы у женщин вследствие дефицита эстрогенов.
Рисунок 2. Изменения костной массы и микроструктуры кости с возрастом. Изменения у мужчин (синяя линия) и женщин (красная линия)
Потеря костной массы при старении вызвана дисбалансом в цикле ремоделирования кости, при котором количество новой костной ткани, образованной остеобластами, не покрывает ее количество, разрушающееся остеокластами (см. рис. ниже). Считается, что снижение образования костной ткани происходит частично вследствие дифференциации стволовых клеток костного мозга в адипоциты, а не в остеобласты. Остеопороз иногда возникает из-за неспособности достичь адекватных уровней пиковой костной массы, но чаще — вследствие возрастной потери костной массы.
Цикл ремоделирования костной ткани. В процессе ремоделирования кость обновляется и восстанавливается. Этот процесс начинается с удаления старой и поврежденной костной ткани остеокластами во время фазы резорбции кости. Примерно через 10 дней остеокласты подвергаются запрограммированной гибели клеток (апоптозу), и во время фазы активации (заполнения дефекта костной ткани) их заменяют остеобласты, которые начинают заполнять резорбированную область новым костным матриксом, предвещая начало формирования кости. Костный матрикс изначально не кальцинирован (остеоид), но затем минерализуется с формированием зрелой кости
Остеопороз представляет собой сложное заболевание, которое может возникнуть в связи с широким спектром факторов риска, представленных в табл. 69. Генетические факторы имеют взаимосвязь с 80% вариаций плотности костной ткани, и полногеномные исследования этих взаимосвязей показали, что предрасположенность частично определяется большим количеством распространенных вариантов, из которых некоторые участвуют в сигнальных путях RANK и Wnt (см. рис. ниже). Редко остеопороз может быть вызван мутациями в отдельных генах. Факторы окружающей среды, такие как физические нагрузки и потребление кальция в детском и подростковом возрасте, важны для достижения максимума пиковой костной массы и регулирования показателей постменопаузальной потери костной массы.
Клеточные и молекулярные регуляторы ремоделирования костной ткани. Клетки-предшественники остеокластов происходят из гемопоэтических стволовых клеток. Они дифференцируются в зрелые остеокласты в ответ на действие лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), который продуцируется остеоцитами, стромальными клетками костного мозга, активированными Т-лимфоцитами (не изображены на рисунке) и макрофагальным колониестимулирующим фактором (М-КСФ), который вырабатывается стромальными клетками костного мозга. Остеопротегерин (ОПГ) — важный компонент костного гомеостаза, который подавляет резорбцию костной ткани остеокластами, блокируя эффект RANKL. Остеобласты, происходящие из стромальных клеток костного мозга, отвечают за формирование кости. Сигнальные молекулы семейства Wnt стимулируют активность остеобластов, а склеростин (SOST), продуцируемый остеоцитами, напротив, подавляет ее. В дополнение к своей роли в регуляции активности остеокластов и остеобластов, остео-циты выполняют эндокринную функцию в регуляции обмена фосфата, продуцируя фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23), который стимулирует экскрецию фосфатов почками
Курение оказывает негативное воздействие на МПК и сопровождается повышенным риском переломов отчасти потому, что у курящих женщин менопауза наступает раньше, чем у некурящих. Употребление алкоголя в больших количествах является общепризнанной причиной остеопороза и переломов, но умеренное употребление алкоголя существенно не влияет на риск переломов.
1. Идиопатический остеопороз. Термин «идиопатический остеопороз» часто используется в случае развития у пациентов остеопороза без видимой причины. Этот термин немного вводит в заблуждение, поскольку у большинства (если не у всех) пациентов данной группы имеется возрастной остеопороз или остеопороз, связанный с наследованием генетических вариантов, которые регулируют плотность костной ткани.
2. Вторичный остеопороз. Остеопороз может возникать в связи с различными заболеваниями, на фоне применения лекарственных средств и во многих случаях является следствием наличия более одного заболевания или факторов риска. Наиболее частые причины вторичного остеопороза приведены в табл. 69. Вторичный остеопороз наиболее часто выявляется у мужчин и составляет 50% общего числа случаев остеопороза. Гипогонадизм, прием глюкокортикоидов (см. ниже) и избыточное употребление алкоголя являются наиболее значимыми, предрасполагающими к развитию остеопороза факторами.
3. Стероидный остеопороз. Стероидный остеопороз является распространенной проблемой у пациентов с системными воспалительными и хроническими заболеваниями легких. Риск остеопороза зависит от дозы и продолжительности терапии глюкокортикоидами и существенно возрастает у пациентов, которые ежедневно принимали более 7,5 мг преднизолона в течение более 3 мес (или эквивалентную дозу другого глюкокортикоида). Ингаляционные глюкокортикоиды могут приводить к уменьшению плотности костной ткани, но риск остеопороза при этом намного ниже, чем при использовании системной терапии. Глюкокортикоиды вызывают остеопороз, как правило, вследствие ингибирования образования костной ткани и вызывая апоптоз остеобластов и остеоцитов.
Другие способствующие механизмы включают подавление всасывания кальция из кишечника, повышенную экскрецию кальция почками и вторичный гиперпаратиреоз, который стимулирует резорбцию кости остеокластами.
4. Остеопороз при беременности. Это редкая форма остеопороза, которая обычно сопровождается болями в спине и множественными переломами позвонков в II или III триместре беременности. Причина заболевания неизвестна, но может быть связана с увеличением потери костной массы, которая обычно происходит во время беременности у пациентов с предшествующей сниженной костной массой.
б) Клиническая картина. Первым клиническим проявлением остеопороза бывает перелом. Переломы позвонков почти всегда вызваны травмой, чаще всего простым падением. Термин «малотравматичный перелом» используется для описания перелома, который происходит в результате падения с высоты собственного роста или меньшей. Он типичен для остеопороза. Важно помнить, что у большинства людей с малотравматичным переломом остеопороз отсутствует; некоторые имеют нормальную плотность кости, но у большинства отмечается остеопения (рис. 3). Клиническими проявлениями перелома являются боль, локальная болезненность и деформация костей. При переломе шейки бедра пациент (за редким исключением) не в состоянии удержать собственную массу тела и имеет укороченную и повернутую кнаружи конечность на пораженной стороне. Клиническая картина переломов позвонков может быть разной.
Рисунок 3. Взаимосвязь между минеральной плотностью кости (МПК) и переломами. Относительный риск переломов возрастает экспоненциально при снижении МПК (синяя линия) и становится в 14 раз выше у людей с Т-критерием <3,5 по сравнению с людьми с нормальной МПК. Однако в абсолютном выражении больше переломов происходит у людей с нормальной МПК или остеопенией (красная линия). В — процент переломов, возникающих у людей с нормальной МПК, остеопенией и остеопорозом
У некоторых пациентов наблюдаются острые сильные боли в спине. Они могут распространяться на переднюю часть грудной клетки или брюшную стенку и могут быть ошибочно приняты за ИМ, расслаивающую аневризму аорты или патологию органов брюшной полости. Также они могут проявляться торможением роста и кифозом как в безболевом варианте, так и с хронической болью в спине. Иногда остеопороз проявляется остеопенией или деформацией позвонка при рентгенологическом исследовании, выполняемом по другим причинам.
в) Исследования. Наиболее важным исследованием является ДЭРА поясничного отдела позвоночника и шейки бедра (см. рис. ниже). Ее проведение целесообразно у пациентов старше 50 лет с малотравматичными переломами в анамнезе и с факторами риска переломов (табл. 70), совокупность которых дает высокий показатель. Уровень риска, при котором следует выполнять ДЭРА, остается предметом дискуссий, но в качестве порогового значения был предложен 10-летний риск более 10%, поскольку при таком риске имеются доказательства преимуществ проводимого лечения. Также ДЭРА показана пациентам в возрасте до 50 лет, которые имеют мощные факторы риска (например, преждевременная менопауза или применение высоких доз глюкокортикоидов). На рис. 4 представлен возможный алгоритм обследования пациентов с подозрением на остеопороз.
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. А — изображение ДЭРА бедренной кости. D — значения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) представлены в г/см2 (левая ось) и в виде Т-критерия (правая ось). Сплошная линия соответствует средним показателям популяции в зависимости от возраста, а пунктирные линии ограничивают область ± 2 стандартных отклонений. Т-критерий МПК у пациента в возрасте 70 лет (стрелка) составляет -3,0, что указывает на остеопороз. Обратите внимание, что, хотя МПК пациента ниже среднего значения, он находится в пределах референсного диапазона для человека этого возраста, поскольку с возрастом МПК обычно снижается
Рисунок 4. Алгоритм обследования пациентов с подозрением на остеопороз. Риск перелома оценивается с использованием инструментов FRAX или QFracture
Для выявления любых предрасполагающих факторов, таких как ранняя менопауза, чрезмерное употребление алкоголя, курение и лечение глюкокортикоидами, следует собрать анамнез. При осмотре следует искать признаки эндокринных заболеваний, новообразований и воспалительных заболеваний. Следует собрать анамнез падений и выполнить тест «Встань и иди», особенно у пожилых пациентов. Также необходимо провести скрининг на вторичные причины остеопороза (см. табл. 71).
е) Лечение. Целью лечения является снижение риска переломов, и это может быть достигнуто путем комбинации разных подходов.
1. Немедикаментозные вмешательства. Следует дать рекомендации по прекращению курения, умеренному употреблению алкоголя, адекватному потреблению кальция с пищей и физическим упражнениям. Пациенты с повторными падениями и неустойчивостью походки при прохождении теста «Встань и иди» должны наблюдаться мультидисциплинарной командой для предотвращения падений. Протекторы шейки бедра могут снизить риск перелома данной области у ряда пациентов, но приверженность данному методу обычно низкая.
2. Медикаментозное лечение. В настоящее время доступно несколько лекарственных средств для снижения риска переломов при остеопорозе. Дозы, способ применения и показания приведены в табл. 72. Более подробная информация об отдельных препаратах приведена ниже.
- Бисфосфонаты. Бисфосфонаты представляют собой препараты первой линии для лечения остеопороза. Это класс лекарственных средств с центральным ядром, состоящих из атомов Р—С—Р, к которым присоединены различные боковые цепи. После введения они накапливаются на поверхности костей и попадают в остеокласты в ходе резорбции костной ткани. Бисфосфонаты проникают в остеокласты и ухудшают процесс резорбции. Это, в свою очередь, вызывает увеличение плотности костной ткани, но в основном связано с увеличением минерализации кости, а не с увеличением костной массы (рис. 5). Бисфосфонаты снижают риск переломов у пациентов с остеопорозом, но не полностью предотвращают возникновение переломов.
Рисунок 5. Механизм действия бисфосфонатов
Пероральные бисфосфонаты обычно назначаются на пятилетний срок, после чего следует провести оценку целесообразности продолжения терапии после проведения повторной ДЭРА (по возможности). Если за 5 лет у пациентов не было переломов, минеральная плотность кости увеличилась и они больше не попадают в остеопоротический диапазон, в лечении обычно делается пауза на 5 лет. Если через 5 лет уровень минеральной плотности кости остается в остеопоротическом диапазоне, лечение можно продлить до 10 лет. При снижении минеральной плотности кости, несмотря на пероральный прием бисфосфонатов (более 4%), лечение следует скорректировать. Чаще всего осуществляется переход на парентеральное применение золедроновой кислоты, но у пациентов с тяжелым остеопорозом позвоночника также может быть рассмотрено назначение терипаратида (ТПТД).
При в/в введении золедроновой кислоты 3 года терапии эквивалентны 6 годам в плане снижения риска переломов, и многие эксперты рекомендуют чередование 3 лет лечения и 3 лет перерыва в лечении для уменьшения риска чрезмерного угнетения костного обмена.
Бисфосфонаты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, и их следует принимать натощак, запивая водой, перерыв между приемом препарата и приемом пищи должен составлять 30-45 мин. Эти препараты противопоказаны пациентам со стриктурой пищевода и ахалазией, поскольку таблетки могут прилипать к стенке пищевода, вызывая изъязвления и перфорацию. Поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта встречается примерно в 5% случаев. Пероральные бисфосфонаты можно применять у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, но они могут приводить к ухудшению симптомов. Наиболее распространенным побочным эффектом при в/в введении бисфосфонатов является преходящее гриппоподобное состояние, характеризующееся лихорадкой, недомоганием, анорексией и генерализованными болями, которое проявляется через 24-48 ч после введения.
Это самолимитирующее состояние, но при необходимости в такой ситуации можно назначать парацетамол или НПВС. Оно развивается преимущественно после первого применения препарата, а затем происходит формирование толерантности. Другие неблагоприятные эффекты показаны в табл. 73. Остеонекроз челюсти характеризуется наличием некроза костной ткани нижней или верхней челюсти, обычно возникающего после удаления зуба, когда лунка не заживает. Это осложнение очень редко встречается при остеопорозе, но пациентам, получающим бисфосфонаты, следует рекомендовать хорошую гигиену полости рта. Отсутствуют доказательства того, что временное прекращение применения бисфосфонатов для удаления зубов влияет на риск развития остеонекроза челюсти. У пациентов, получавших долгосрочную терапию бисфосфонатами, были описаны атипичные подвертельные переломы, которые, по-видимому, являются результатом чрезмерного подавления нормального ремоделирования кости.
В подавляющем большинстве случаев преимущества терапии бисфосфонатами намного перевешивают риски их применения, но важно, чтобы лечение назначалось пациентам с низкой минеральной плотностью кости, которые с наибольшей вероятностью получат от него пользу.
- Деносумаб. Деносумаб представляет собой моноклональное антитело, которое ингибирует резорбцию кости путем нейтрализации эффектов RANKL (см. рис. выше). При лечении остеопороза его вводят п/к в дозе 60 мг каждые 6 мес. Эффективность препарата сопоставима с золедроновой кислотой. Одним из возможных побочных эффектов является гипокальциемия, но она может быть нивелирована применением добавок кальция и витамина D. В редких случаях деносумаб может вызывать остеонекроз челюсти и атипичные подвертельные переломы. В случае отмены препарата происходит интенсификация обмена костной ткани, что может быть связано с повышенным риском переломов и даже гиперкальциемией. В связи с этим многие эксперты рекомендуют назначать бисфосфонат после прекращения приема деносумаба.
- Кальций и витамин D. Комбинированные добавки кальция и витамина D имеют ограниченную эффективность в профилактике остеопоротических переломов, когда их применяют отдельно, но они широко используются в качестве дополнения к другим методам лечения. Обычная суточная доза составляет 1000 мг кальция и 800 ME витамина D. Добавки кальция и витамина D обладают эффективностью в предотвращении остеопоротических переломов у пожилых пациентов или пациентов домов престарелых, имеющих высокий риск их дефицита (табл. 74). Одни только добавки витамина D не предотвращают переломов при остеопорозе, однако имеются свидетельства того, что эффективность бисфосфонатов у пациентов с дефицитом витамина D снижается. Если в рационе пациента достаточно кальция, то в качестве дополнения к антиостеопорозной терапии можно назначать добавки, содержащие только витамин D (800 МЕ/сут).
- Терипаратид. Терипаратид представляет собой рекомбинантный (1-34) ПТГ человека. Это эффективное средство лечения остеопороза, которое стимулирует образование новой кости. Хотя терипаратид также стимулирует резорбцию кости, увеличение образования кости происходит более выражение, что приводит к увеличению плотности кости, особенно в местах скопления губчатой костной ткани (например, в позвонках). Препарат применяют в виде подкожных инъекций, которые пациенты вводят себе самостоятельно в дозе 20 мкг ежедневно в течение 2 лет. В конце этого периода следует назначить бисфосфонаты или другой ингибитор резорбции кости для поддержания увеличения минеральной плотности кости. Однако не следует назначать терипаратид и пероральные бисфосфонаты одновременно, поскольку бисфосфонат снижает анаболический эффект. Эффективность терипаратида превосходит таковую у пероральных бисфосфонатов для профилактики переломов позвонков, но не переломов другихлокализаций. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль, мышечные спазмы и головокружение.
Может возникнуть незначительная гиперкальциемия, которая обычно протекает бессимптомно и не требует прекращения лечения. Во время лечения терипаратидом мониторинга уровня сывороточного кальция не требуется.
- Абалопаратид. Абалопаратид является рекомбинантным (1-34) белком, родственным ПТГ. Он действует аналогично терипаратиду за счет стимуляции формирования кости. Абалопаратид применяется в виде самостоятельно вводимых инъекций в дозе 80 мкг/сут в течение 18 мес. В конце этого периода следует назначить ингибитор резорбции кости для поддержания увеличения костной массы. Была продемонстрирована эффективность препарата для предотвращения переломов позвонков, сопоставимая с таковой у ТПТД. Неблагоприятные эффекты аналогичны ТПТД.
- Заместительная гормональная терапия. Циклическая заместительная гормональная терапия эстрогенами и прогестагенами предотвращает постменопаузальную потерю костной ткани и снижает риск переломов позвонков и других костей у женщин в постменопаузе. Она, в первую очередь, показана для профилактики остеопороза у женщин с ранней менопаузой и для лечения женщин с остеопорозом в возрасте около 50 лет, имеющих неприятные проявления климактерического синдрома. Проведение заместительной гормональной терапии не рекомендуется у женщин старше 60 лет, поскольку существует вероятность повышенного риска развития рака молочной железы, сердечнососудистых заболеваний и венозных тромбоэмболических осложнений.
- Ралоксифен. Ралоксифен является селективным модулятором рецептора эстрогена, который действует как частичный агонист рецепторов эстрогена в костях и печени и как антагонист в молочной железе и эндометрии. Он эффективен для снижения риска переломов позвонков, но не влияет на риск перелома других костей и используется редко. Побочные эффекты включают мышечные спазмы, усугубление приливов к лицу и повышенный риск венозных тромбоэмболических событий. Базедоксифен является родственным селективному модулятору рецептора эстрогена и дает сходные с ралоксифеном эффекты.
- Тиболон. Тиболон является частичным агонистом в отношении рецепторов эстрогена, прогестагена и андрогена. Показано, что он предотвращает переломы позвонков и других локализаций при постменопаузальном остеопорозе. Лечение сопровождается незначительным повышением риска развития инсульта при одновременном снижении риска возникновения рака молочной железы.
- Другие лекарственные препараты. Ромосозумаб — это антитело к склеростину, разработанное для лечения остеопороза. Он увеличивает образование кости, ингибирует ее резорбцию и увеличивает минеральную плотность кости. При подкожном введении в дозе 210 мг/мес препарат снижает риск переломов позвонков у пациентов с постменопаузальным остеопорозом. Кальцитриол [1,25(OH)2D3], активный метаболит витамина D, зарегистрирован для лечения остеопороза, но его редко используют, поскольку его эффективность для профилактики переломов менее убедительна, чем других препаратов.
- Хирургическое лечение. Ортопедические операции с внутренней фиксацией часто требуются для репозиции и стабилизации остеопоротических переломов. Пациенты с внутрикапсульным переломом шейки бедра обычно нуждаются в гемиартропластике или тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава ввиду высокого риска аваскулярного некроза.
Вертебропластика иногда используется при лечении болезненных компрессионных переломов позвонков. Она предполагает инъекцию метилметакрилата в пораженное тело позвонка на фоне применения седативных средств и местной анестезии. Хотя рандомизированные исследования показали, что вертебропластика не дает лучшего обезболивания, чем фальш-процедура, она все еще широко используется (особенно в Северной Америке). Кифопластика проводится в аналогичных обстоятельствах, но в этом случае в пораженное тело позвонка вводится игла и раздувается баллон, который затем заполняется метилметакрилатом. Она имеет сопоставимую с вертебропластикой эффективность, но побочные эффекты встречаются чаще. Побочные эффекты обеих процедур включают сдавление спинного мозга из-за утечки метилметакрилата и жировую эмболию.
