Остеомаляция, рахит и дефицит витамина D - кратко с точки зрения внутренних болезней
Остеомаляция и рахит характеризуются дефектом минерализации кости. Их наиболее распространенной причиной является дефицит витамина D, но оба состояния также могут возникать в результате наследственных дефектов экскреции фосфата почками, рецептора витамина D и метаболических путей, ответственных за активацию витамина D. Другие причины приведены в табл. 75 и более подробно обсуждаются ниже.
Под термином «остеомаляция» понимают синдром, возникающий у взрослых, а рахит является эквивалентным синдромом у детей. Заболевание распространено у ослабленных пожилых людей, которые плохо питаются и имеют ограниченное воздействие солнечного света, а также у некоторых женщин в мусульманских странах.
а) Дефицит витамина D. О дефиците витамина D говорят в случае концентрации 25(OH)D в сыворотке ниже 25 нмоль/л (10 нг/мл). Людей с уровнем витамина D в диапазоне 25—50 нмоль/л (10—20 нг/мл) классифицируют как имеющих недостаточность витамина D, тогда как уровень 25(OH)D выше 50 нмоль/л (20 нг/ мл) считается нормальным. В пожилом возрасте скорректированный нормальный порог может составлять 75 нмоль/л (30 нг/мл) и более, хотя данный вопрос дискуссионный, а все доказательства неоднозначны. Вероятность развития дефицита витамина D тесно связана с воздействием солнечного света.
Он распространен в северных широтах (или южных широтах Южного полушария) и характеризуется сезонными колебаниями. Дефицит витамина D также часто встречается у женщин, которые по этикету прикрывают кожу и лицо. Дефицит витамина D чаще встречается зимой и весной и реже летом и осенью (рис. 1).
Рисунок 1. Сезонные изменения концентрации витамина D. Для преобразования нмоль/л в нг/мл следует умножить показатель на коэффициент 2,5.
1. Патогенез. Источник витамина D и пути, участвующие в регуляции его метаболизма, показаны на рис. 2. У здоровых людей витамин D (также известный как холекальциферол) поступает из двух источников: около 70% вырабатывается в коже, где 7-дегидрохолестерин превращается в холекальциферол под воздействием ультрафиолета, тогда как остальные 30% поступают с пищей. Основными пищевыми источниками являются жирная рыба и мясо, хотя в некоторых странах хлеб и молочные продукты обогащены витамином D. При поступлении в кровоток витамин D гидроксилируется в печени с образованием 25(ОН) витамина D, а затем дополнительно гидроксилируется в почках с образованием 1,25(OH)2D, биологически активного метаболита. 1,25(OH)2D воздействует, главным образом, на кишечник, увеличивая всасывание кальция, а также на скелет, стимулируя ремоделирование кости. Синтез 1,25(OH)2D регулируется петлей отрицательной обратной связи, управляемой паращитовидными железами.
Рисунок 2. Метаболизм витамина D. Витамин D синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерина (7-ДГХ) под воздействием ультрафиолета В (УФВ). Фермент 7-дегидрохолестеринредуктаза, который кодируется геном DHCR7, противодействует УФВ путем преобразования 7-DHC в холестерин. Затем витамин D подвергается поэтапному гидроксилированию в печени и почках с образованием активного метаболита 1,25(OH)2D, который регулирует гомеостаз кальция, стимулируя всасывание кальция в кишечнике и резорбцию кости. Подробная информация представлена в тексте
Когда уровень витамина D падает в результате более низкого воздействия солнечного света или при недостаточном поступлении с пищей, выработка 1,25(OH)2D снижается, вызывая уменьшение всасывания кальция из кишечника. Это вызывает кратковременное снижение уровня кальция в сыворотке, выявляющееся чувствительными к кальцию рецепторами, расположенными на поверхности клеток паращитовидных желез. В результате увеличивается секреция ПТГ, который восстанавливает уровень кальция до нормального. Именно поэтому дефицит витамина D обычно характеризуется низким уровнем 25(OH)D и повышенным уровнем ПТГ. Иногда низкие уровни 25(OH)D могут наблюдаться при нормальной концентрации ПТГ. Клиническое значение этого феномена не установлено, но он может быть связан с различиями в уровнях витамин-D-связывающего белка.
Сывороточные концентрации витамина D контролируются генами и связаны с вариантами гена GC, кодирующего витамин-D-связывающий протеин; геном DHCR7, кодирующим 7-дегидрохолестеринредуктазу, ответственную за каталитическую конверсию 7-DHC в 25(OH)D; геном CYP2R1, кодирующим витамин-D-25-гидроксилазу, участвующую в гидроксилировании витамина D в печени, и геном CYP24A1, кодирующим витамин-D-24-гидроксилазу, ответственную за превращение 25(OH)D в неактивный метаболит 24,25(OH)2D.
2. Клиническая картина. Дефицит витамина D не вызывает симптомов, и диагноз ставится на основании результатов биохимического исследования. Низкие концентрации циркулирующего витамина D ассоциируются с широким спектром заболеваний, включая большинство онкологических заболеваний, сахарный диабет, рассеянный склероз и хронические воспалительные заболевания. Эти взаимосвязи вряд ли имеют причинно-следственный характер и, скорее всего, возникают в результате снижения воздействия солнечного света и плохого питания у болеющих людей. Если выраженный дефицит витамина D сохраняется длительно, то могут возникнуть остеомаляция и рахит, что обсуждается ниже. Последствия биохимического дефицита и недостаточности витамина D для нормального состояния костей и общего состояния здоровья неясны.
3. Исследования. Диагноз может быть поставлен путем измерения содержания 25(OH)D в сыворотке. У пациентов с низким уровнем 25(OH)D также следует рассмотреть оценку уровней ПТГ, кальция в сыворотке, фосфата и ЩФ. Маловероятно, что низкий уровень 25(OH)D при отсутствии других нарушений имеет какое-либо клиническое значение и может быть связан с низким уровнем витамин-D-связывающего протеина. Если низкие уровни 25(OH)D сочетаются с повышенным уровнем ПТГ, то это имеет большее значение, поскольку указывает на наличие вторичного гиперпаратиреоза. Уровни ГЦФ, кальция и фосфата в сыворотке при неосложненном дефиците витамина D обычно находятся в пределах нормы.
4. Лечение. Клиническая польза лечения лабораторно выявленного дефицита витамина D неочевидна. Биологически активные добавки с витамином D следует рекомендовать пациентам с низким уровнем 25(ОН) D и повышенным уровнем ПТГ. У большинства пациентов приема колекальциферола в дозе 800 МЕ/ сут бывает достаточно для коррекции дефицита витамина D. Польза от лечения сезонного дефицита витамина D или недостаточности витамина D неочевидна. Есть некоторые свидетельства тому, что у пациентов с дефицитом витамина D ответ на лечение остеопороза бисфосфонатом снижен, и это является еще одним показанием к применению биологически активных добавок.
У пациентов, которые получают в/в бисфосфонаты и деносумаб для лечения остеопороза, следует корректировать дефицит витамина D с помощью биологически активных добавок для снижения риска развития гипокальциемии. В этом случае принято назначать более высокие дозы витамина D (20 000—25 000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 4 нед или более низкие дозы в течение более длительного периода.
б) Остеомаляция и рахит. Тяжелый и длительно сохраняющийся дефицит витамина D может привести к возникновению остеомаляции у взрослых и рахита у детей. В развитых странах улучшение питания привело к тому, что в настоящее время эти состояния выявляются довольно редко, но они по-прежнему распространены у пожилых людей, постоянно находящихся дома, некоторых мусульманских женщин, которые носят паранджу/хиджаб, покрывающие большую часть открытой кожи, и пациентов, страдающих мальабсорбцией.
1. Патогенез. Остеомаляция и рахит возникают в результате хронического вторичного гиперпаратиреоза, который неизменно сопровождает тяжелый и длительно сохраняющийся дефицит витамина D. Устойчивое повышение уровня ПТГ поддерживает нормальный уровень кальция в сыворотке крови за счет увеличения резорбции кости, что в конечном итоге вызывает прогрессирующую деминерализацию скелета. Фосфаты, выделяющиеся в процессе резорбции кости, теряются из-за повышенной экскреции почками, что приводит к гипофосфатемии. Повышенные уровни ПТГ стимулируют активность остеобластов и вызывают образование новой кости, но матрица бывает должным образом не минерализована вследствие дефицита кальция и фосфатов. Недостаточно минерализованная кость бывает мягкой, неустойчивой к механическим воздействиям и подверженной переломам (особенно стрессовым). Нормальный уровень кальция в сыворотке может поддерживаться до очень поздней стадии заболевания, когда возникает гипокальциемия.
2. Клиническая картина. Дефицит витамина D у детей вызывает замедленное развитие, гипотонию мышц, краниотабес (небольшие неоссифицированные участки в местах эндесмального окостенения костей черепа, которые поддаются давлению пальца с ощущением растрескивания), выпячивание лобных и теменных костей и отсроченное закрытие большого родничка, увеличение эпифизов на нижнем конце лучевой кости и утолщение реберных хрящей в месте их соединения с костной частью ребер («рахитические четки»). Остеомаляция у взрослых может проявляться переломами и низкой минеральной плотностью кости, имитируя проявления остеопороза. Другие симптомы включают боль в костях и общее недомогание. Выражена слабость проксимальных мышц, которая проявляется утиной походкой и трудностями при попытке подняться по лестнице или встать со стула. Возможно появление болезненности в костях и мышцах при надавливании, а очаговая боль в костях может быть вызвана трещинами ребер и таза.
3. Исследования. Диагноз обычно ставится при измерении уровней 25(OH)D, ПТГ, кальция, фосфата и ЩФ в сыворотке крови. Как правило, уровень ЩФ в сыворотке повышается, уровень 25(OH)D не определяется, а уровень ПТГ заметно повышается. Если заболевание не прогрессирует, то уровень фосфатов в сыворотке обычно низкий, а уровень кальция, как правило, в норме. При рентгенографии часто выявляют остеопению или переломы позвонков, а при прогрессирующем характере заболевания в ребрах, костях таза и длинных костях могут быть видны фокальные зоны просветления (псевдопереломы, или зоны Лоозера) (рис. 3, А). У детей наблюдается утолщение и расширение эпифизарной пластинки. Радионуклидное сканирование костей может выявить множественные горячие очаги в ребрах и костях таза в местах переломов, которые можно ошибочно принять за метастазы. В сомнительных случаях диагноз можно подтвердить биопсией костной ткани, при которой выявляются патогномоничные признаки увеличения толщины и протяженности остеоидных швов (рис. 3, В).
Рисунок 3. Остеомаляция. А — рентгенография таза, демонстрирующая псевдопереломы нижней и верхней ветвей лобковой кости слева (стрелки). Заживающие псевдопереломы с образованием костных мозолей также видны на нижних и верхних ветвях лобковой кости справа (стрелки). В — микрофотография биопсии кости пациента с остеомаляцией, демонстрирующая толстые остеоидные швы (окрашенные в голубой цвет, стрелки), которые покрывают почти всю поверхность кости. Кальцинированная кость окрашена в темно-синий цвет
4. Лечение. Остеомаляция и рахит быстро отвечают калечение витамином D. Можно использовать самые разные дозы. Применение витамина D в дозе от 10 000 до 25 000 МЕ/сут в течение 2—4 нед сопровождается быстрым клиническим улучшением, повышением уровня 25(OH)D в сыворотке и снижением уровня ПТГ. Активность ЩФ в сыворотке иногда первоначально повышается по мере увеличения минерализации кости, но в конечном итоге снижается до референсного диапазона на фоне лечения заболевания. Впоследствии дозу витамина D обычно можно снизить до поддерживающего уровня 800—1600 МЕ/ сут (10—20 мкг) за исключением пациентов с нарушением всасывания, которым могут потребоваться более высокие дозы.
в) Витамин-D-резистентный рахит. Это генетически обусловленное заболевание, которое в детстве сопровождается рахитом, устойчивым к терапии витамином D в стандартных дозах.
1. Патогенез. Витамин-В-резистентный рахит I типа вызван инактивирующими мутациями в гене фермента 1α-гидроксилазы 25-гидроксивитамина D (CYP27BP), превращающего 25(OH)D в активный метаболит 1,25(ОН)2D3. Витамин-В-резистентный рахит II типа вызван инактивирующими мутациями рецептора витамина В, которые ухудшают его способность активировать транскрипцию генов. Оба заболевания наследуются рецессивно и часто встречаются при кровосмешении.
1. Клиническая картина. Аналогична таковой при детском рахите. Подозрение на данный диагноз обычно возникает при отсутствии ответа на лечение витамином В.
2. Исследования. Биохимические признаки витамин-D-резистентного рахита I типа сходны с таковыми при обычном дефиците витамина В, за исключением того, что уровень 25(ОН)В находится в норме, а уровень 1,25(ОН)2В понижен. При витамин-D-резистентном рахите II типа уровень 25(ОН)В в норме, а уровни ПТГ и 1,25(ОН)2В3 повышены.
3. Лечение. Витамин-D-резистентный рахит I типа хорошо отвечает на лечение активными метаболитами витамина В — 1а-гидроксивитамином В (1—2 мкг ежедневно внутрь) или 1,25-дигидроксивитамином В (0,25—1,50 мкг ежедневно внутрь). Биологически активные добавки, содержащие кальций, не являются необходимыми при отсутствии дефицита кальция в рационе. Витамин-В-резистентный рахит II типа иногда умеренно отвечает на назначение очень высоких доз активных метаболитов витамина D, которые могут активировать мутантный рецептор, хотя также бывают необходимы биологически активные добавки, содержащие кальций и фосфаты.
г) Наследственный гипофосфатемический рахит. Эта группа заболеваний вызвана наследственными дефектами реабсорбции фосфатов в почечных канальцах. Наиболее распространенным из них является Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (XLH), но также встречаются аутосомнодоминантные и аутосомно-рецессивные формы (табл. 75).
1. Патофизиология. Все формы наследственного гипофосфатемического рахита сопровождаются повышенными циркулирующими концентрациями гормона, регулирующего уровни фосфата (ФРФ23). Этот белок вырабатывается остеоцитами (см. рис. ниже) и попадает в кровоток, где обычно инактивируется вследствие протеолитического расщепления. Продукцию ФРФ23 остеоцитами тонически ингибируют DMP1 и РНЕХ. При Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите ингибирующее влияние на продукцию ФРФ23 теряется вследствие мутаций в гене РНЕХ, и аналогичная ситуация возникает при аутосомно-рецессивном гипофосфатемическом рахите (ARHR1) вследствие мутаций с потерей функции в гене DMP1. Мутации в гене ENPP1, кодирующем фосфатазу, отвечающую за разрушение пирофосфата, также могут вызывать рецессивную форму гипофосфатемического рахита (ARHR2). При аутосомно-доминантном гипофосфатемическом рахите (ADHR) белок ФРФ23 имеет мутации, предотвращающие разрушение ФРФ23, вызывая тем самым накопление интактного гормона ФРФ23 в кровотоке.
Клеточные и молекулярные регуляторы ремоделирования костной ткани. Клетки-предшественники остеокластов происходят из гемопоэтических стволовых клеток. Они дифференцируются в зрелые остеокласты в ответ на действие лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), который продуцируется остеоцитами, стромальными клетками костного мозга, активированными Т-лимфоцитами (не изображены на рисунке) и макрофагальным колониестимулирующим фактором (М-КСФ), который вырабатывается стромальными клетками костного мозга. Остеопротегерин (ОПГ) — важный компонент костного гомеостаза, который подавляет резорбцию костной ткани остеокластами, блокируя эффект RANKL. Остеобласты, происходящие из стромальных клеток костного мозга, отвечают за формирование кости. Сигнальные молекулы семейства Wnt стимулируют активность остеобластов, а склеростин (SOST), продуцируемый остеоцитами, напротив, подавляет ее. В дополнение к своей роли в регуляции активности остеокластов и остеобластов, остео-циты выполняют эндокринную функцию в регуляции обмена фосфата, продуцируя фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23), который стимулирует экскрецию фосфатов почками
При всех трех заболеваниях повышение уровня ФРФ23 приводит к остеомаляции и рахиту, вызывая фосфатурию за счет активации натрийзависимых переносчиков фосфата в почечных канальцах, а также подавления превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D в почках, что в свою очередь приводит к снижению всасывания кальция и фосфата из кишечника.
2. Клиническая картина. Проявляется симптомами рахита в детстве, которые не исчезают на фоне лечения витамином D. У взрослых гипофосфатемический рахит может сопровождаться абсцессами зубов, а также болями в костях и суставах вследствие энтезопатии.
3. Исследования. Диагноз может быть подтвержден при выявлении низкого уровня фосфатов в сыворотке и снижения их канальцевой реабсорбции. Уровень витамина D в сыворотке крови бывает в норме, а уровень ПТГ — в норме или слегка повышен. Сывороточная концентрация ФРФ23 заметно повышена. Причинная мутация может быть определена с помощью генетического тестирования.
4. Лечение. Целью лечения является улучшение симптомов, восстановление нормального роста и поддержание уровня фосфатов в сыворотке крови в референсном диапазоне. Традиционно лечение проводилось с использованием добавок фосфатов (1-4 г/сут) и 1α-гидроксивитамина D (1—2 мкг/сут) или 1,25-дигидроксивитамина D (0,5—1,5 мкг/сут) в целях повышения уровня всасывания кальция и фосфатов из кишечника. Следует регулярно контролировать уровни кальция и фосфатов, а также функции почек и тщательно подбирать дозы метаболитов фосфата и витамина D, чтобы поддерживать уровень фосфатов в сыворотке крови в пределах нормы, но избегать возникновения гиперкальциемии. Недавно было разработано нейтрализующее антитело к ФРФ23, которое может обратить вспять биохимические аномалии при наследственном гипофосфатемическом рахите. Вполне вероятно, что это будет одним из вариантов лечения заболевания в будущем.
д) Опухолевая остеомаляция. Это редкий синдром, вызванный избыточной продукцией ФРФ23 мезенхимальными опухолями. Проявляется тяжелой остеомаляцией и гипофосфатемией у взрослого пациента без явного предрасполагающего фактора риска дефицита витамина D. Биохимические показатели соответствуют характеристике наследственного гипофосфатемического рахита. Первичная опухоль иногда может быть выявлена при МРТ или КТ всего организма. Медикаментозное лечение осуществляется с помощью биологически активных добавок, содержащих фосфаты и активные метаболиты витамина D, но основным методом лечения является хирургическая резекция первичной опухоли, которая приводит к устранению симптомов.
е) Гипофосфатазия. Гипофосфатазия представляет собой аутосомнорецессивное заболевание, вызванное мутациями с потерей функции в гене TNALP, которые приводят к накоплению пирофосфата и подавлению минерализации костей. Также возможно развитие хондрокальциноза. Типичным проявлением заболевания является тяжелый резистентный рахит в младенчестве, иногда сопровождающийся судорогами. При обследовании выявляют низкий уровень ЩФ в сыворотке или она даже не определяется, при этом уровни метаболитов кальция, фосфатов, ПТГ и витамина D находятся в пределах нормы. Увеличивается выделение с мочой пиридоксаль-5-фосфата и фосфоэтаноламина (субстраты ЩФ). До недавнего времени это состояние приводило к смерти в детском возрасте, но были достигнуты существенные успехи при использовании лечения рекомбинантной ЩФ (асфотаза альфа), которая устраняет симптомы. Гетерозиготное носительство мутации в гене TNALP во взрослом возрасте может проявляться остеопорозом, переломами и низкими уровнями ЩФ.
Лучший способ лечения этих пациентов еще не определен, за исключением того, что следует избегать применения бисфосфонатов, поскольку они могут усугублять дефекты минерализации.
ж) Другие причины остеомаляции. Другие причины остеомаляции представлены в табл. 75. Остеомаляция может возникать как проявление почечной остеодистрофии у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Механизм заключается в снижении превращения 25(OH)D в активный метаболит 1,25(OH)2D при повреждении почек. Алюминиевая интоксикация в настоящее время встречается редко вследствие уменьшения использования алюминийсодержащих фосфорсвязывающих препаратов и удаления алюминия из диализирующего раствора. При подозрении на отравление алюминием диагноз может быть подтвержден выявлением отложений алюминия по фронту кальцификации при биопсии костной ткани. Остеомаляция вследствие применения бисфосфонатов чаще всего описывается у пациентов с болезнью Педжета, которые получают этидронат и высокие дозы памидроната. Обычно она протекает бессимптомно и купируется после прекращения лечения.
Чрезмерное потребление фтора вызывает остеомаляцию вследствие прямого торможения минерализации кости и является обычным явлением в регионах с высоким содержанием фтора в питьевой воде. Состояние обратимо: симптомы исчезают при снижении потребления фтора.
