Межлекарственные взаимодействия - кратко с точки зрения внутренних болезней
Межлекарственные взаимодействия происходят в тех случаях, когда применение одного препарата усиливает или ослабляет терапевтический или побочный эффект другого препарата. Хотя число возможных взаимодействий комбинаций ЛС очень велико, в клинической практике часто встречаются лишь некоторые из них.
Клинически значимые межлекарственные взаимодействия наиболее вероятны в тех случаях, когда используемое ЛС имеет низкий терапевтический индекс, крутую кривую зависимости ответа от дозы, высокий метаболизм при первом прохождении через печень, насыщаемый метаболизм или единственный механизм выведения.
а) Механизмы межлекарственного взаимодействия. Фармакодинамические взаимодействия возникают, когда два препарата оказывают аддитивное, синергическое или антагонистическое действие на одну и ту же лекарственную мишень (например, рецептор, фермент) или физиологическую систему (например, экскрецию электролитов, частоту сердечных сокращений). Это наиболее распространенные в клинической практике взаимодействия, наиболее клинически значимые из которых приведены в табл. 11.
Фармакокинетические взаимодействия возникают тогда, когда применение второго препарата изменяет концентрацию первого в месте его действия. Существует множество потенциальных механизмов.
• Взаимодействие при всасывании ЛС. ЛС, задерживающие (например, антихолинергические препараты) либо усиливающие (например, прокинетические препараты) эвакуацию содержимого из желудка, могут влиять на скорость повышения концентрации других ЛС в плазме, но не на общее количество абсорбированного препарата.
У ЛС, связывающихся с образованием нерастворимых комплексов или хелатов (например, алюминийсодержащие антациды, связывающиеся с ципрофлоксацином), может снижаться всасывание.
• Взаимодействие на этапе распределения ЛС. Совместное применение ЛС, конкурирующих за связывание с белками плазмы (например, фенитоин и диазепам), может увеличить концентрацию несвязанных ЛС, но данный эффект бывает обычно кратковременным вследствие их ускоренного выведения и, следовательно, восстановления исходного равновесия.
• Метаболическое взаимодействие ЛС. Действие многих ЛС зависит от метаболизма, которому они подвергаются при помощи различных изоферментов цитохрома P450 (CYP) в печени. Индукторы ферментов CYP (например, фенитоин, рифампицин) обычно снижают концентрацию других ЛС в плазме, хотя они могут усиливать активацию пролекарств. Ингибиторы ферментов CYP (например, кларитромицин, циметидин, грейпфрутовый сок) оказывают противоположное действие.
Эффекты индукции ферментов обычно проявляются в течение нескольких дней, которые уходят на синтез нового фермента CYP, в отличие от быстрого воздействия ингибиторов ферментов.
• Взаимодействие при выделении ЛС. В первую очередь это касается препаратов, выведение которых осуществляется через почки. Например, вызванное препаратами снижение СКФ (обезвоживание на фоне терапии мочегонными, применение ингибиторов АПФ, НПВС) может привести к уменьшению клиренса и увеличению концентрации в плазме крови многих препаратов, в том числе имеющих низкий терапевтический индекс (например, дигоксин, литий, аминогликозиды).
Реже взаимодействие может быть связано с конкуренцией за анионный канальцевый транспортер (например, выведение метотрексата может ингибироваться при совместном применении с НПВС).
б) Снижение риска межлекарственных взаимодействий. Межлекарственные взаимодействия увеличиваются по мере увеличения числа назначаемых препаратов (полипрагмазия). Врачи могут избежать нежелательных последствий межлекарственных взаимодействий, тщательно выясняя лекарственный анамнез (см. табл. 6), делая только необходимые назначения и осуществляя особое наблюдение за пациентами при применении препаратов с низким терапевтическим индексом (например, варфарин).
Если назначение препарата, вступающего во взаимодействие с другими, неизбежно, квалифицированный врач должен ознакомиться с дополнительной информацией и оценить возможные риски. Это позволит предупредить пациента и организовать наблюдение за ним для оценки клинической эффективности препарата (например, контроль международного нормализованного отношения при применении варфарина) или концентрации препарата в плазме (например, дигоксина).
