Контроль за лекарственной терапией - кратко с точки зрения внутренних болезней
Врачу следует оценивать как лечебные, так и побочные эффекты ЛС как полезные, чтобы принимать решения о коррекции дозы (увеличение или уменьшение), прекращении приема препарата или его замене. Контроль может проводиться субъективно путем опроса пациента о симптомах или, более объективно, путем измерения клинического эффекта. Если фармакодинамические эффекты ЛС оценить трудно, то можно измерить концентрацию препарата в плазме исходя из того, что она будет тесно коррелировать с эффективностью действия препарата (см. рис. ниже).
Кривая зависимости ответа от дозы. Зеленая кривая демонстрирует лечебный эффект препарата. Максимальный ответ на кривой соответствует Еmax, а доза (или концентрация) препарата, приводящая к 50% полного эффекта (Еmax/2), — ED50 (или ЕС50). Красная кривая иллюстрирует дозозависимый ответ для наиболее значимых побочных эффектов данного препарата. Они наблюдаются при применении гораздо более высоких доз; соотношение между ED50 для побочного эффекта и для лечебного эффекта называют терапевтическим индексом, показывающим, насколько велик диапазон при выборе дозы, которая обеспечит лечебный эффект, не вызывая при этом нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты, возникающие при применении препарата в дозах выше терапевтического диапазона, обычно называют токсическими эффектами, а возникающие при применении препарата в дозах терапевтического диапазона — побочными эффектами; эффекты, возникающие при применении препарата в дозах ниже терапевтического диапазона, являются эффектами гиперчувствительности
а) Клинические и суррогатные конечные точки. В идеале происходит оценка клинических конечных точек напрямую, а дозу препарата подбирают для достижения целей лечения и предотвращения токсического действия (например, контроль частоты желудочковых сокращений у пациента с фибрилляцией предсердий). Иногда это нецелесообразно, потому что клинической конечной точкой является некое событие в будущем (например, профилактика инфаркта миокарда статинами или разрешение очага инфекции в легких с помощью антибиотиков); в этом случае можно выбрать суррогатную конечную точку, которая будет определять успешность или неэффективность лечения.
Она может быть промежуточным этапом в патофизиологическом процессе (например, уровень холестерина в плазме в качестве суррогатной точки риска инфаркта миокарда) или патофизиологическим показателем, даже если он не является ключевым фактором прогрессирования заболевания [например, уровень С-реактивного белка (СРБ) в качестве суррогатной точки разрешения воспаления легких]. Такие суррогатные точки называют биомаркерами.
б) Концентрация препарата в плазме. Рутинный контроль за концентрацией препарата в плазме необходим при следующих условиях:
• клинические конечные точки и другие фармакодинамические (суррогатные) эффекты трудно контролировать;
• наличие четкой связи между концентрацией препарата в плазме и его клиническими эффектами;
• низкий терапевтический индекс. Для лекарств с высоким терапевтическим индексом любые колебания концентраций в плазме, скорее всего, не будут иметь клинического значения.
Ряд препаратов, соответствующих этим критериям, перечислены в табл. 25.
Измерение концентрации препарата в плазме может использоваться при планировании коррекции дозы препарата и частоты его приема; в целях объяснения неадекватного ответа на лечение (выявление субтерапевтической концентрации препарата или недостаточной приверженности терапии); для доказательства взаимосвязи между приемом препарата и предполагаемой НЛР, а также для оценки и предотвращения потенциальных межлекарственных взаимодействий.
в) Сроки забора образцов по отношению к времени приема препарата. Концентрация препарата нарастает и падает в течение всего интервала дозирования (см. рис. ниже). Измерения, сделанные на начальных этапах всасывания и распределения, малоинформативны вследствие быстро меняющейся концентрации препарата, поэтому забор образцов обычно производят в конце интервала дозирования (остаточная концентрация или концентрация до приема следующей дозы). Это измерение проводится в равновесном состоянии, для достижения которого обычно требуется пять периодов полувыведения после начала применения препарата или коррекции дозы (если не была назначена нагрузочная доза).
Концентрация лекарственного препарата в плазме после однократного и многократного применения. А — в качестве примера показана кривая кинетики элиминации первого порядка после однократного внутривенного введения препарата. Период времени, необходимый для сокращения концентрации в плазме вдвое (период полувыведения, t1/2), остается постоянным на протяжении всего процесса выведения; В — в случае многократного применения, если каждая новая доза вводится до полного выведения предыдущей, концентрация препарата в плазме повышается. В этом примере период полувыведения составляет 30 ч, поэтому при ежедневном применении максимальные, средние и минимальные концентрации постоянно увеличиваются по мере накопления препарата в организме (черная линия). Равновесное состояние достигается примерно через пять периодов полувыведения, когда скорость выведения (зависит от концентрации препарата и его клиренса) равна скорости всасывания (зависит от скорости введения и биодоступности). Длительный период полувыведения в данном примере означает, что для достижения равновесного состояния требуется 6 дней, а в течение большей части первых 3 дней лечения концентрация препарата в плазме находится ниже терапевтического диапазона. Эту проблему можно преодолеть при использовании более высокой нагрузочной дозы (красная линия) для быстрого достижения равновесных концентраций
1. Интерпретация результатов. Для многих ЛС рассчитан целевой диапазон концентраций на основании средних пороговых значений терапевтической пользы и токсичности. В связи с межиндивидуальной изменчивостью они могут использоваться только в качестве примерных значений.
Так, у пациента с симптомами, которые можно расценить как токсический эффект, но имеющего концентрацию ЛС в верхней половине целевого диапазона, все-таки нельзя исключить развитие токсического действия препарата. Другим важным моментом является то, что некоторые лекарственные препараты в значительной степени связаны с белками (например, фенитоин), но только несвязанное ЛС является фармакологически активным.
Именно поэтому пациенты с гипоальбуминемией могут иметь терапевтическую или даже токсическую концентрацию несвязанного препарата, несмотря на его низкую «общую» концентрацию.
