Лечение пациента с онкологическим заболеванием - кратко с точки зрения внутренних болезней
Противоопухолевая терапия может быть как радикальной, так и паллиативной, и это различие влияет на подход к ведению конкретных пациентов. Цель лечения должна быть зафиксирована в медицинской документации.
• Паллиативная химиотерапия является наиболее частым методом лечения и в основном используется у пациентов с метастазами. Ее цель заключается в уменьшении выраженности симптомов в целях улучшения качества жизни, а увеличение продолжительности жизни является вторичной задачей. Лечение должно хорошо переноситься и быть направлено на минимизацию нежелательных эффектов.
• Адъювантная химиотерапия назначается после первичного циторедуктивного вмешательства и удаления всех макроскопически выявляемой опухолевой ткани. Целью химиотерапии является уничтожение оставшихся микрометастазов.
Основное внимание уделяется улучшению безрецидивной и общей выживаемости.
• Неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия, или первичная медикаментозная терапия, — это химиотерапия, которая назначается до запланированного циторедуктивного вмешательства. Она может привести к уменьшению объема хирургического вмешательства, увеличению вероятности его успешности, сокращению продолжительности госпитализации и улучшению физического состояния пациента перед промежуточной циторедукцией.
Данный подход имеет те же цели, что и адъювантная терапия, но дополнительно создает возможность для проведения трансляционных исследований в целях изучения ответа на лечение и для его корреляции с полученными при удалении образцами опухолевой ткани.
• Химиопрофилактика — это использование фармакологических средств для предотвращения развития злокачественных новообразований у пациентов из группы повышенного риска. Таким образом, используемые препараты направлены на модификацию риска и поэтому не должны оказывать серьезные нежелательные эффекты.
а) Хирургическое вмешательство. Хирургическое вмешательство играет ключевую роль в тактике ведения онкологических пациентов. Оно необходимо при реализации трех клинических сценариев.
1. Биопсия опухолевой ткани. В подавляющем большинстве случаев для постановки диагноза «злокачественная опухоль» необходимо ее гистологическое или цитологическое подтверждение. Изучение биопсийного материала позволяет уточнить тип и степень дифференцировки опухоли, что может быть определяющим при выборе лечения. Образец для цитологического исследования может быть получен с помощью тонкоигольной аспирации, но проведение биопсии обычно предпочтительнее. Это может быть толстоигольная биопсия, биопсия под визуальным контролем или эксцизионная биопсия.
2. Иссечение опухоли. Основным радикальным видом лечения большинства паренхиматозных злокачественных опухолей является хирургическое иссечение опухолевой ткани. На ранней, локальной стадии колоректального рака, рака молочной железы и рака легкого частота излечения при хирургическом вмешательстве высока. Появляется все больше данных о том, что результаты лечения зависят от опыта и мастерства хирургов, и в большинство междисциплинарных врачебных команд групп входят хирурги, имеющие опыт лечения определенных типов злокачественных новообразований.
При некоторых видах рака хирургическое вмешательство является одним из двух и более вероятных подходов к лечению, и роль междисциплинарной команды врачей заключается в выборе наилучшего варианта для каждого конкретного пациента. Так, при раке предстательной железы и переходно-клеточном раке мочевого пузыря лучевая терапия и хирургическое вмешательство могут быть одинаково эффективными.
3. Паллиативная операция. Хирургические вмешательства часто являются самым быстрым и эффективным способом избавления пациентов от симптомов. Так, недержание кала можно скорректировать с помощью формирования нефункционирующей колостомы, при сдавлении спинного мозга произвести фиксацию патологических переломов и декомпрессию, а лечение грибковых поражений кожи осуществлять с помощью санирующих операций. Еще более специализированная роль хирургических вмешательств заключается в резекции остаточной опухоли после химиотерапии и в исключительных случаях — резекции метастазов.
б) Системная химиотерапия. Химиотерапевтические препараты классифицируют по механизму действия. Они проявляют наибольшую активность в пролиферирующих клетках, и это является причиной их использования при лечении злокачественных новообразований. Однако химиотерапевтические препараты не обладают специфичным влиянием на раковые клетки, а побочные эффекты лечения обусловлены их антипролиферативным действием на нормальные ткани, такие как костный мозг, кожа и кишечник.
1. Комбинированная терапия. Дозировка и интервалы между введением ЛС зависят от конкретного препарата и скорости восстановления раковой и нормальных тканей. В большинстве традиционных схем циклы химиотерапии проводятся с интервалом в 21 или 28 дней. Часто курс лечения включает до шести таких циклов. Путем изменения схемы лечения можно увеличить эффективность терапии. Однако в некоторых случаях это может увеличить токсичность препаратов. Изменение выраженности токсичности — одна из целей проводимых клинических исследований.
• Низкодозовая терапия является стандартным подходом, и паллиативная химиотерапия в большинстве случаев проводится именно таким образом. Следующий цикл начинают после того, как функция костного мозга достаточно восстановится (нейтрофилы >1,0 х 109/л, тромбоциты >100 х 109/л).
• Высокодозовая терапия подразумевает применение более высоких доз ряда ЛС для повышения эффективности уничтожения опухолевых клеток, но это приводит к большей токсичности в отношении костного мозга, что можно минимизировать с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Такой подход позволяет вводить большие дозы препаратов в рамках одной и той же схемы лечения, но суммарная доза может быть меньше, чем стандартная, из-за ограничений, связанных с развитием негематологической токсичности.
• Режим терапии с сокращенными интервалами включает более частое введение меньших доз препарата (обычно 1 раз в неделю) при сохранении суммарной дозы. Каждая разовая доза обеспечивает меньшую токсичность, но общий противоопухолевый эффект связан с накоплением препарата с течением времени. Такой подход помогает преодолеть резистентность опухоли к лечению, увеличить эффективность циторедукции, а в некоторых случаях вызвать ответ, когда трехнедельная (в отличие еженедельной) схема не дает эффекта или даже приводит к прогрессированию заболевания.
• Альтернирующая терапия подразумевает поочередное назначение различных препаратов. Она наиболее часто используется при гемобластозах и предназначена для лечения опухолей, в которых присутствуют различные субпопуляции злокачественных клеток, когда отдельные клоны клеток могут быть резистентными к одному или нескольким препаратам.
2. Побочные эффекты. Большинство цитотоксических препаратов имеют узкий терапевтический диапазон (или индекс) и могут вызывать тяжелые побочные эффекты, представленные на рис. 1. Для их уменьшения нередко требуется назначение симптоматических средств. К частым побочным эффектам лечения относят тошноту и рвоту, однако прием современных антиэметиков, таких как комбинация дексаметазона и высокоселективного антагониста рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-НТ3, серотонина) ондансетрона, позволяет большинству пациентов комфортнее переносить химиотерапию. Миелосупрессия характерна почти для всех цитостатиков, и она не только лимитирует выбор дозы препарата, но и может вызывать опасные для жизни осложнения.
Рисунок 1. Побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии. Быстро развивающиеся эффекты выделены розовым цветом, отсроченные — синим
Риск нейтропении может быть снижен путем введения специфических факторов роста, ускоряющих восстановление популяции миелоидных клеток-предшественников. Наиболее часто используют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, особенно в сочетании со схемами химиотерапии, которые вызывают тяжелую нейтропению. В ситуациях, когда скорость проведения химиотерапии ограничивается временем, необходимым для восстановления количества периферических нейтрофилов, в последнее время стали назначать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, что позволяет вводить стандартные дозы химиотерапевтических препаратов с более короткими интервалами. Ускоренные схемы химиотерапии в настоящее время продемонстрировали преимущества при лечении рака легкого, лимфом и некоторых форм рака молочной железы.
в) Лучевая терапия. Лучевая терапия (радиотерапия) — метод лечения злокачественных новообразований с помощью ионизирующей радиации; для некоторых локальных форм рака он может быть радикальным. Источниками ионизирующего излучения могут быть частицы распада радиоактивных изотопов или пучки излучения высокой энергии (например, рентгеновские лучи). Как правило, используют три метода.
• Телетерапия: дистанционное лечение на линейном ускорителе.
• Брахитерапия: помещение источника радиоактивного излучения непосредственно на опухолевую ткань или внутрь нее. Это позволяет локально доставлять очень высокую дозу облучения и является неотъемлемой частью лечения ограниченных опухолей головы и шеи, а также рака шейки матки и эндометрия.
• Внутривенная инъекция радиоизотопа: например, йода-131 при раке щитовидной железы или стронция-89 для лечения костных метастазов рака предстательной железы.
В большинстве случаев лечение осуществляется с помощью линейных ускорителей, которые генерируют высокоэнергетические электронные или рентгеновские лучи для воздействия на опухолевую ткань. Биологический эффект ионизирующего излучения заключается в летальном и сублетальном повреждении ДНК. Так как нормальные ткани также чувствительны к облучению, лечение должно быть разработано таким образом, чтобы сделать воздействие на опухоль максимальным и минимизировать его влияние на здоровые ткани. Это достигается с помощью современных методов лучевой диагностики, таких как КТ и МРТ, которые дают очень хорошую визуализацию нормальной и опухолевой ткани.
Кроме того, такие методики, как конформная лучевая терапия, при которой облучение проводится исходя из объема опухоли, в отличие от применения обычного облучения с квадратным или прямоугольным сечением, позволяют гораздо точнее воздействовать на опухоль и снижать объем облучения здоровой ткани на 40% по сравнению с неконформными методами.
Биологические различия между нормальной и опухолевой тканями используют для достижения терапевтического эффекта. Основой для этого является фракционирование дозы, которое подразумевает ежедневное облучение небольшими дозами. Это позволяет здоровым клеткам восстанавливаться после радиационного повреждения, тогда как в злокачественных клетках восстановление происходит медленнее. Режимы фракционирования различаются, но радикальные методы лечения обычно состоят из 20—30 ежедневных фракций по 5 дней в неделю с курсом 4—6 нед. Лучевая терапия может чрезвычайно эффективно уменьшать симптомы, и для паллиативного лечения обычно достаточно меньшего количества фракций (1—5).
Здоровые и опухолевые ткани существенно различаются по своей чувствительности к лучевой терапии. Эмбрионально-клеточные (герминогенные) опухоли и лимфомы чрезвычайно чувствительны к облучению, и для излечения достаточно относительно низких доз радиации, но для большинства злокачественных новообразований требуются дозы, которые способны повреждать прилежащие нормальные ткани. Здоровые ткани также различаются по своей чувствительности к облучению: наиболее чувствительной является центральная нервная система, тонкая кишка и легкие. Побочные эффекты лучевой терапии (см. рис. 1) зависят от того, какие ткани подвергались облучению, от их чувствительности к радиотерапии и от радиационной дозы.
1. Побочные эффекты. Локальная островоспалительная реакция обычно развивается ближе к завершению большинства радикальных схем лечения и связана с зоной облучения. Например, кожные реакции часто возникают при облучении молочной железы или грудной клетки, а проктит и цистит — при лечении рака мочевого пузыря или предстательной железы. Эти острые реакции проходят в течение нескольких недель после лечения, если экспозиционная доза не превысила порог переносимости со стороны окружающих тканей. Отсроченные эффекты лучевой терапии развиваются через 6 нед и более после лечения у 5—10% пациентов.
Так, повреждение плечевого нерва и подкожный фиброз развиваются после лечения рака молочной железы, а уменьшение размеров и фиброз мочевого пузыря развиваются после лечения рака мочевого пузыря. После проведения лучевой терапии существует также риск возникновения злокачественных новообразований, который зависит от локализации опухоли, подвергшейся радиотерапии, и от того, получал ли пациент другое лечение (например, химиотерапию).
г) Гормональная терапия. Гормональную терапию чаще всего используют при лечении рака молочной железы и рака предстательной железы. Опухоли молочной железы с положительной экспрессией ER хорошо отвечают на антиэстрогеновую терапию, и оценка экспрессии ER теперь входит в стандарт диагностики рака молочной железы. В настоящее время выпускаются несколько препаратов, которые снижают уровень эстрогенов или блокируют воздействие эстрогенов на ER. В плане эффективности по снижению риска рецидива и смертности таргетная адъювантная гормональная терапия снижает риск рецидива и смерти, сопоставима с химиотерапией, а на поздних стадиях может стабилизировать течение заболевания и приводить к ремиссии, длящейся от нескольких месяцев до нескольких лет, при умеренном уровне токсичности лечения.
Гормональная терапия может быть эффективна и при других формах рака. Так, назначение при раке предстательной железы аналогов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (гозерелин) и/или антиандрогенов (бикалутамид) направлено на снижение уровня андрогенов; терапия может обеспечивать хороший контроль поздних стадий заболевания, но нет убедительных доказательств в пользу того, что она эффективна после радикального оперативного вмешательства. Прогестагены активно применяют в лечении рака эндометрия и молочной железы. При метастазах рака эндометрия использование прогестагена (например, мегестрола) может быть эффективно в 20—40% в случаев.
При раке молочной железы прогестагены назначают пациентам с прогрессированием заболевания на фоне проводимой антиэстрогеновой терапии. Точный механизм этого явления до конца не изучен.
д) Иммунотерапия. Значительное воздействие на иммунную систему пациента иногда может изменить естественное течение злокачественного новообразования, и открытие ИФН стало важным катализатором для многих клинических исследований. Хотя эффективность ИФН при лечении солидных опухолей низкая, препараты активно применяют в лечении меланомы и лимфом. В частности, имеются данные о том, что назначение ИФН в качестве адъювантной терапии (после оперативного вмешательства или химиотерапии) может отсрочить наступление рецидива. Способность стимулированной ИФН иммунной системы уничтожать микроскопические опухоли пока не доказана.
Более выраженная стимуляция иммунного ответа может быть достигнута с помощью таких высокоактивных средств, как ИЛ-2, но системное токсическое влияние ИФН на организм является непреодолимой проблемой, у которой пока нет решения. Наиболее ярким примером успешной иммунотерапии стало применение ритуксимаба — моноклонального антитела против антигена CD20 В-клеток. Его применение в комбинации с химиотерапией приводит к увеличению частоты полных ответов на лечение и улучшает выживаемость пациентов с диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфомой. Ритуксимаб также эффективен в качестве паллиативной терапии на поздних стадиях фолликулярной неходжкинской лимфомы.
е) Биологические препараты. Более глубокое понимание молекулярных основ канцерогенеза привело к разработке нового поколения препаратов, блокирующих основные пути передачи сигналов, отвечающих за рост определенных видов опухолей. Это дало возможность таргетно воздействовать на злокачественные клетки и снизить токсичность для здоровых тканей. Некоторые примеры таких препаратов описаны ниже. В ближайшие годы в клиническую практику войдет еще больше ЛС, что может совершить революцию в лечении некоторых видов рака.
1. Гефитиниб/эрлотиниб. Эти препараты ингибируют тирозинкиназную активность рецептора к эпидермальному фактору роста, который избыточно экспрессируется во многих солидных опухолях. Однако активность препаратов зависит не от степени оверэкспрессии рецептора, а от таких факторов, как количество копий гена и мутационный статус.
2. Иматиниб. Иматиниб был разработан как эффективный ингибитор тирозинкиназы — фермента, продуцируемого при хроническом миелолейкозе геном BCR-ABL. Он также применяется при злокачественной гастроинтестинальной стромальной опухоли — типе саркомы, характеризующейся избыточной экспрессией другой рецепторной тирозинкиназы на поверхности клеток (c-kit). Препарат обладает хорошей переносимостью и назначается пациентам с гастроинтестинальной стромальной опухолью при неэффективности стандартной химиотерапии.
3. Бевацизумаб. Это гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста сосудов А — ключевой стимулятор ангиогенеза в опухолях. Бевацизумаб эффективен при колоректальном раке, а также раке легкого, молочной железы, почек и яичника, но показание для лечения рака молочной железы в настоящее время отозвано: хотя бевацизумаб замедляет скорость прогрессирования метастазов при раке молочной железы, он почти не влияет на выживаемость и качество жизни больных.
4. Трастузумаб. Трастузумаб (Герцептин) — это моноклональное антитело, избирательно взаимодействующее с рецептором HER2 — онкогеном, который примерно в одной трети случаев избыточно экспрессируется в злокачественных клетках при раке молочной железы и некоторых других солидных опухолях (например, при раке желудка). Он эффективен в качестве монотерапии, но также улучшает выживаемость пациентов с поздними стадиями рака молочной железы в комбинации с химиотерапией. К сожалению, трастузумаб может приводить к развитию сердечной недостаточности вследствие неизвестного науке механизма, особенно при назначении в комбинации с доксорубицином.
ж) Оценка эффективности лечения. Эффективность лечения оценивают по влиянию на общую выживаемость, по ответу на лечение, частоте ремиссии, показателям безрецидивной выживаемости и продолжительности ответа, по качеству жизни и выраженности токсических эффектов. Для оценки эффективности были разработаны единые критерии, включая критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, табл. 16) и общие критерии токсичности. Это позволяет клиницистам точно информировать пациентов о прогнозе заболевания, эффективности и токсичности химиотерапии, а также дает возможность пациентам активно участвовать в принятии решений по проводимой терапии.
з) Отсроченная токсичность терапии. Вопросы отсроченной токсичности при лечении раковых заболеваний особенно важны для пациентов, получающих комплексную терапию в целях радикального уничтожения опухоли, для молодых пациентов, а также в связи с увеличением общей выживаемости онкологических больных. Терапия может вызывать серьезные последствия: например, лучевая терапия способна замедлить рост костей и восстановление хрящевой ткани, привести к снижению интеллекта и нарушению когнитивных функций, вызвать дисфункцию гипоталамуса, гипофиза и щитовидной железы. Отдаленные последствия химиотерапии включают развитие сердечной недостаточности из-за кардиотоксичности, фиброза легких, нефро- и нейротоксичности.
Химиотерапия и лучевая терапия могут привести к преждевременной гонадной недостаточности и вызвать бесплодие. Пациентов необходимо информировать о возможности таких осложнений до начала лечения для того, чтобы пациенты могли заранее пройти процедуру криоконсервации репродуктивного материала (консервация спермы — для мужчин, яйцеклеток или эмбрионов после экстракорпорального оплодотворения — для женщин). Бесплодие развивается при более высоких дозах лучевой терапии, но у пациентов, получающих высокие дозы лучевой терапии на область таза, например при раке предстательной железы, может возникать эректильная дисфункция.
В таких случаях может потребоваться дополнительная социальная или психологическая поддержка. Бесплодие и задержка полового созревания представляют собой возможные отсроченные эффекты терапии у детей, особенно у мальчиков.
Вторые (вторичные) злокачественные опухоли могут развиваться после лечения первичных опухолей и чаще всего возникают после проведения химиолучевой терапии. Вторичный острый лейкоз (в основном острый миелобластный лейкоз) может возникать через 1—2 года после лечения ингибиторами топоизомеразы II или через 2—5 лет после лечения алкилирующими средствами. Наиболее распространенным вторичным злокачественным новообразованием в месте проведения лучевой терапии является остеосаркома, но также описано развитие саркомы мягких тканей и лейкозов.
Диагноз и лечение злокачественных новообразований более подробно обсуждаются в отдельных статьях на сайте (табл. 17) - просим вас пользоваться формой поиска выше. Далее мы рассматриваем патогенез, клинические признаки, диагностику и лечение часто встречающихся злокачественных новообразований, которые требуют дополнительного краткого описания в рамках внутренних болезней.
и) Междисциплинарная команда врачей. Междисциплинарная команда врачей хорошо зарекомендовала себя в онкологии (в России аналогом междисциплинарной команды врачей можно считать консилиумы с привлечением разных специалистов). Междисциплинарная команда врачей призвана регулярно обсуждать динамику в состоянии пациентов, а также обеспечивать пациентоориентированный мультидисциплинарный подход для координации ведения пациента и совместного принятия клинических решений.
Это форма взаимодействия, в рамках которой врачи могут обсуждать сложные клинические случаи и ситуации для использования коллективного опыта членов команды для выбора оптимального подхода для ведения каждого пациента. Это может быть особенно важно при обсуждении пациентов с редкими заболеваниями или пациента, оказавшегося в крайне сложной клинической ситуации.
Задачи междисциплинарной команды врачей включают:
• планирование диагностических процедур;
• выбор подходящего первичного метода лечения (чаще всего речь идет о хирургическом вмешательстве, но возрастает роль неоадъювантной химиотерапии перед промежуточной операцией);
• оценку состояния пациента командой онкологов до начала проведения системной или лучевой терапии;
• обсуждение дополнительных возможностей ведения пациента, таких как лечебная физкультура, психологическая поддержка, контроль симптомов заболевания; диета и реабилитация в послеоперационном периоде;
• обеспечение пациенту доступа к достоверной информации о лечении, прогнозе, побочных эффектах и других связанных с этим вопросов (например, правила ухода за стомой);
• планирование организации наблюдения за пациентом;
• обеспечение плавного перехода от радикального к паллиативному лечению;
• включение пациентов в клинические исследования;
• согласование принципов работы для оказания медицинской помощи высокого качества;
• планирование и проведение аудита для контроля оказания качественной медицинской помощи со стороны междисциплинарной команды врачей.
