Сидячий образ жизни и изменение рациона питания приводят к распространению ожирения и инсулинорезистентности во всем мире, в этих условиях при исследованиях брюшной полости или биопсии в печени часто обнаруживается накопление жира. Такое состояние при отсутствии чрезмерного употребления алкоголя (общепринятый порог — менее 20 г/сут для женщин и 30 г/сут для мужчин) называется НАЖБП.

НАЖБП включает спектр патологических изменений в печени от стеатоза до НАСГ и может прогрессировать до развития цирроза и первичного рака печени (рис. 1, В). Многие считают НАЖБП печеночным проявлением метаболического синдрома, поскольку она тесна связана с ожирением, дислипидемией, сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией. Данные варьируют, однако одно большое европейское исследование показало, что НАЖБП выявляется у 94% пациентов с ожирением [индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²], 67% пациентов с избыточной массой тела (ИМТ более 25 кг/м²) и 25% пациентов с нормальной массой тела. НАЖБП встречается у 40—70% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Гистологически НАСГ был обнаружен у 3—16% практически здоровых потенциальных доноров печени в Европе и 6—15% в США. По разным оценкам, у 20—30% населения западных стран и у 5—18% жителей Азии имеется НАЖБП, причем примерно в каждом 10-м случае НАЖБП речь идет о НАСГ. Распространенность стеатоза имеет этнические (45% среди латиноамериканцев, 33% среди европеоидов и 24% среди негроидов) и половые (42% среди мужчин и 24% женщин европеоидной расы) различия.

Хотя прогрессирование до цирроза происходит в небольшом числе случаев, рост распространенности ожирения и НАЖБП порождает большое количество пациентов с терминальной стадией заболевания печени, что существенно увеличивает бремя на систему здравоохранения. В когортном исследовании с медианой наблюдения 12 лет среди 619 пациентов с НАЖБП общий риск смерти и трансплантации печени составил 33,2%, при этом патология печени была третьей по частоте причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных опухолей печени.

В Европе и Северной Америке НАЖБП является основной причиной нарушения функции печени у людей, не злоупотребляющих алкоголем и не инфицированных гепатотропными вирусами, а по прогнозам, в течение следующих 5 лет станет основной причиной нарушения функции печени после ее трансплантации.

а) Патофизиология. В основе патогенеза НАЖБП лежат ожирение и инсулинорезистентность, которые приводят к увеличению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Дисбаланс между скоростью поступления/синтеза и скоростью выведения/катаболизма жирных кислот приводит к развитию стеатоза. Это отчасти приспособительное явление, так как потенциально токсичные липиды накапливаются в гепатоцитах в относительно инертной форме триглицеридов. Для описания патогенеза НАЖБП предложена гипотеза «двух событий»: «первое событие» вызывает стеатоз, который затем прогрессирует в НАСГ, если происходит «второе событие».

В действительности прогрессирование, вероятно, провоцируется гепатоцеллюлярным повреждением, вызванным сочетанием нескольких различных событий, например:
• образованием свободных радикалов в процессе окисления жирных кислот и оксидативный стресс;
• прямой гепатотоксичностью жирных кислот и их метаболитов;
• стрессом эндоплазматического ретикулума;
• поступлением эндотоксинов из кишечника;
• высвобождением цитокинов (ФНО-α и т.д.);
• повреждением клеток печени иммунными механизмами.

Повреждение и гибель гепатоцитов вызывает воспаление, активируются звездчатые клетки, что ведет к развитию фиброза и цирроза печени (см. рис. 1, А). Как и при многих других заболеваниях печени, прогрессирование зависит от взаимодействия генетических особенностей организма и факторов окружающей среды. Наиболее изученным из идентифицированных генетических модификаторов тяжести заболевания является ген PNPLA3 и его продукт — адипонутрин.

НАЖБП не следует путать с острой жировой дистрофией печени, при которой нарушение β-окисления липидов в митохондриях приводит к накоплению жировых капель в гепатоцитах и микровезикулярному стеатозу, например, при острой жировой дистрофии печени беременных, синдроме Рея, лекарственном повреждении печени [вальпроевая кислота (Вальпроат натрия), тетрациклины] или воздействии бактериальных токсинов (например, Bacillus cereus).

б) Клиническая картина. НАЖБП часто протекает бессимптомно, возможны повышенная утомляемость и легкий дискомфорт в правом подреберье. Обычно НАЖБП выявляется случайно в ходе рутинного обследования по результатам биохимического анализа крови или УЗИ/KT органов брюшной полости. На поздних стадиях заболевания у пациентов с прогрессирующим НАСГ развиваются осложнения цирроза и портальной гипертензии, например, кровотечение из варикозно расширенных вен или ГЦК.

Средний возраст пациентов с НАСГ составляет 40—50 лет (50—60 лет при НАСГ с исходом в цирроз); однако наблюдающаяся эпидемия детского ожирения приводит к тому, что НАСГ развивается у все большего числа молодых пациентов. Независимыми факторами высокого риска прогрессирования заболевания являются возраст старше 45 лет, наличие сахарного диабета (инсулинорезистентности), ожирение (ИМТ более 30 кг/м²) и артериальная гипертензия. НАЖБП также ассоциирована с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), обструктивным ночным апноэ и синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

в) Диагностика. В первую очередь при подозрении на НАЖБП должны быть исключены другие причины поражения печени (чрезмерное употребление алкоголя, вирусные, аутоиммунные и прочие метаболические заболевания печени). Дальнейшее обследование направлено на подтверждение наличия НАЖБП, разграничение простого стеатоза от НАСГ и определение степени тяжести фиброза печени.

1. Биохимические исследования. Единого диагностического анализа крови на НАЖБП не существует. Уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови обычно превышает верхнюю границу нормы менее чем в 2 раза. По мере нарастания тяжести фиброза печени активность аланинаминотрансферазы подавлена, и соотношение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы снижается менее 1, и это означает, что нормальный уровень аланинаминотрансферазы не исключает наличия продвинутой стадии заболевания. Возможно неспецифическое повышение активности ГГТ, ферритина, у 20—30% пациентов обнаруживают антинуклеарные антитела (ANA) в низком титре.

В отличие от обычных анализов крови, расчетные показатели, основанные на их результатах и антропометрических данных, например индексы NFS4 и FIB-4, имеют высокое отрицательное прогностическое значение в отношении прогрессирующего фиброза/цирроза (табл. 48) и, следовательно, могут использоваться для исключения этих состояний у многих пациентов с НАЖБП. Это позволяет сосредоточиться на пациентах с прогрессирующими формами болезни.

2. Методы визуализации. Для качественной оценки содержания жира в печени чаще всего используется УЗИ: при стеатозе вследствие повышенной эхогенности печень выглядит яркой, однако чувствительность метода снижается, когда стеатозом поражено менее 33% гепатоцитов. КТ, МРТ или магнитно-резонансная спектроскопия обладают большей чувствительностью при выявлении менее выраженного стеатоза, но себестоимость этих методов больше и применяются они реже. Стандартные методы визуализации не позволяют отличить стеатоз от стеатогепатита или точно разграничить фиброз и цирроз печени.

3. Биопсия печени. Биопсия печени остается «золотым стандартом» для диагностики и оценки выраженности воспаления и фиброза печени. Гистологическая диагностика НАСГ основана на выявлении трех признаков (стеатоза, некроза и воспаления) (см. рис. 1, А) с преимущественно центролобулярным распределением в третьей зоне ацинуса. Специфические особенности включают баллонную дегенерацию гепатоцитов с ацидофильными тельцами или без них, мозаичный некроз и слабовыраженный смешанный воспалительный инфильтрат. Могут присутствовать тельца Мэллори—Денка (гиалин Мэллори). Характерной особенностью НАСГ является пери-синусоидальный фиброз. Для полуколичественной оценки тяжести заболевания широко используются гистологические системы оценки.

Важно отметить, что по мере развития цирроза содержание жира в печени снижается, поэтому при прогрессировании заболевания печени НАСГ может не выявляться, он считается основной причиной 30—75% случаев цирроза с неустановленной причиной (так называемого криптогенного цирроза).

г) Лечение. Скрининг и коррекция факторов сердечно-сосудистого риска должны проводиться у всех пациентов с НАЖБП, поскольку она является маркером метаболического синдрома. Целенаправленное лечение печени сосредотачивается на пациентах с прогрессирующими формами болезни, для чего требуется их активное выявление. Хотя биопсия печени лучше всего справляется с этой задачей, она инвазивна и вне специализированных медицинских учреждений широко не используется. Пример алгоритма оценки и стратификации риска у пациентов с НАЖБП представлен на рис. 2.

1. Немедикаментозное лечение. Включает меры по модификации образа жизни (диета и физическая активность), направленные на снижение массы тела и повышение чувствительности к инсулину. Устойчивое снижение массы тела на 7—10% приводит к значительному уменьшению гистологической и биохимической тяжести НАСГ.

2. Медикаментозное лечение. Препараты, зарегистрированные непосредственно для лечения НАСГ, в настоящее время отсутствуют. Следует проводить лечение сопутствующих метаболических нарушений, таких как дислипидемия и артериальная гипертензия. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), по-видимому, не приводит к возрастанию риска гепатотоксичности или других нежелательных явлений, поэтому их можно использовать для лечения дислипидемии; их прием не уменьшает выраженность НАЖБП. Препараты, увеличивающие чувствительность тканей к инсулину (например, тиазолидиндионы), могут дать эффект у ряда пациентов. Недавно были получены обнадеживающие результаты при применении гиполипидемического препарата из класса фибратов — безафибрата.

Хороший эффект наблюдался при применении высоких доз витамина Е (800 ЕД/сут), однако их использование ограничено, так как есть доказательства, что такая терапия увеличивает риск рака предстательной железы и общую смертность. Вероятно, в ближайшие годы станет доступным патогенетическое лечение препаратами, которые в настоящее время находятся на поздних стадиях клинических исследований.

- Также рекомендуем "Аутоиммунный гепатит - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.9.2023