Алкогольная болезнь печени (АБП) - кратко с точки зрения внутренних болезней
Во всем мире одной из распространенных причин хронических заболеваний печени является алкоголь, причем во многих странах его употребление продолжает расти. У пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП) могут присутствовать факторы риска других заболеваний печени (например, сопутствующих неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) или хронических вирусных гепатитов), которые усугубляют течение болезни.
В Великобритании стандартная алкогольная единица содержит 8 г этанола (табл. 44). Обычно безопасным считается употребление менее 14 единиц в неделю для женщин и 21 единицы в неделю для мужчин. Однако в последнее время Национальная служба здравоохранения (NHS) Англии приняла более консервативный порог — 14 единиц в неделю для мужчин и женщин.
Порог риска для развития АБП является вариабельным. Он начинается с 30 г этанола в сутки, но четкая линейная зависимость между дозой этанола и повреждением печени отсутствует. В большинстве случаев значительный риск развития прогрессирующего поражения печени наблюдается при употреблении более 80 г этанола в сутки на протяжении более 5 лет. У мужчин с циррозом употребление алкоголя составляет в среднем 160 г этанола в сутки на протяжении более 8 лет. Факторы риска АБП следующие.
• Стиль употребления алкоголя. АБП и алкогольная зависимость не являются синонимами; многие из тех, у кого развивается АБП, не имеют алкогольной зависимости, а большинство пьющих имеют нормальную функцию печени. Повреждение печени чаще происходит у лиц, употребляющих алкоголь постоянно, а не при периодическом или неумеренном употреблении, поскольку в последнем случае у печени есть возможность восстановиться.
Именно поэтому рекомендуется как минимум два дня в неделю воздерживаться от употребления алкоголя. Тип напитка на риск не влияет.
• Пол. Заболеваемость АБП выше среди женщин, поскольку после употребления одинакового количества алкоголя у женщин уровень этанола в крови выше, чем у мужчин. Это может быть связано с меньшим объемом распределения этанола.
• Генетика. Конкордантность алкоголизма выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов. Хотя полиморфизм генов, участвующих в метаболизме алкоголя (например, ацетальдегиддегидрогеназы), может изменить характер употребления алкоголя и его последствий, эти гены не связаны с АБП. В патогенез АБП и НАЖБП вовлечен ген пататинподобного фосфолипазного домена 3 (PNPLA3), также известный как адипонутрин.
• Питание. Ожирение увеличивает смертность от заболеваний печени более чем в 5 раз. Этанол может способствовать увеличению массы тела, являясь источником 7 ккал/г (29,3 кДж/г); многие алкогольные напитки содержат сахар, который дополнительно увеличивает калорийность. Чрезмерное употребление алкоголя часто связано с дефицитом питательных веществ, который способствует развитию поражения печени.
а) Патофизиология. Концентрация алкоголя в крови достигает пика примерно через 20 мин после его приема, но данный показатель зависит от содержимого желудка. Почти весь этанол метаболизируется в печени одним из двух путей (рис. 1).
Рисунок 1. Факторы, участвующие в патогенезе алкогольной болезни печени
Алкогольдегидрогеназа в митохондриях превращает примерно 80% этанола в ацетальдегид, который затем ацетальдегиддегидрогеназой расщепляется до ацетил-КоА и ацетата. При этом происходит восстановление никотинамидадениндинуклеотида в НАДН, что изменяет окислительно-восстановительный потенциал клетки. Соединения ацетальдегида с белками гепатоцитов активируют иммунную систему, что приводит к повреждению клеток печени.
Оставшиеся 20% алкоголя метаболизируются микросомальной этанолокислительной системой. Цитохром CYP2E1, индуктором которого является этанол, окисляет этанол до ацетата. В ходе биотрансформации этанола высвобождаются свободные радикалы кислорода, которые индуцируют перекисное окисление липидов и повреждение митохондрий. Под действием фермента CYP2E1 происходит метаболизм ацетаминофена, поэтому гепатотоксичные дозы парацетамола для лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем, ниже.
Считается, что в повреждении печени при алкогольном гепатите играют роль провоспалительные цитокины: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-8. Они высвобождаются иммунными клетками под действием эндотоксинов, попадающих в кровь из-за повышенной проницаемости кишечника. Все эти цитокины вовлечены в патогенез фиброза печени (см. рис. ниже).
Патогенетические механизмы фиброза печени. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых клетками печени, включая гепатоциты, клетки Купфера (тканевые макрофаги), тромбоциты и лимфоциты, происходит активация звездчатых клеток. В дальнейшем их активация поддерживается аутокринно за счет синтеза трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-β1) и тромбоцитарного фактора роста (ТцФР). Активированные звездчатые клетки продуцируют ТФР-β1, стимулируя выработку коллагенового матрикса, а также ингибиторы распада коллагена. Ингибиторы распада коллагена, матриксные металлопротеиназы 2 и 9 (ММП2 и ММП9), в свою очередь, инактивируются тканевыми ингибиторами ТИМП1 и ТИМП2, активность которых возрастает при фиброзе. Воспаление способствует фиброзу, так как Тh2-лимфоциты продуцируют интерлейкины-6 и -13 (ИЛ-6 и ИЛ-13). Кроме того, активированные звездчатые клетки продуцируют эндотелии 1 (ЭТ1), который способствует развитию портальной гипертензии. ЭФР — эпидермальный фактор роста; ИФР — инсулиноподобный фактор роста 1; АФК — активные формы кислорода
Гистологические признаки АБП показаны в табл. 45. Примерно у 80% пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом на момент выявления заболевания уже имеется цирроз печени. Отложение железа встречается часто и необязательно указывает на гемохроматоз. На рис. 2, А (внизу) показаны гистологические признаки АБП, сходные с НАЖБП.
Рисунок 2. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). А — формы НАЖБП. Скорость прогрессирования определяется средовыми (диетическими) и генетическими факторами. В — взаимоотношения НАЖБП и метаболических расстройств. ЖК — жирные кислоты; ТФР-β — трансформирующий фактор роста-β; ФНО-α — фактор некроза опухоли-α; ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности
б) Клиническая картина. Спектр клинических проявлений АБП очень широк и простирается от бессимптомных отклонений биохимических показателей функции печени до цирроза печени. При АБП печень часто увеличена, даже на стадии цирроза печени. Печеночные знаки (например, пальмарная эритема) чаще встречаются при алкогольном циррозе, чем при циррозе другой этиологии. При обследовании пациента следует обращать внимание на повреждение других органов, вызванное злоупотреблением алкоголя.
Выделяют три формы АБП (табл. 46), но они в значительной степени пересекаются, как и патологические изменения, наблюдаемые в печени.
1. Алкогольная жировая болезнь печени. Алкогольная жировая болезнь печени обычно сопровождается повышением активности трансаминаз при отсутствии гепатомегалии. У нее хороший прогноз, и стеатоз обычно регрессирует через 3 мес после прекращения приема алкоголя.
2. Алкогольный гепатит. Проявляется желтухой и гепатомегалией, возможно развитие портальной гипертензии. Прогноз значительно хуже, чем при алкогольной жировой болезни печени. Около 1/3 пациентов умирают в остром периоде, особенно в случае развития печеночной энцефалопатии или увеличения ПВ. Часто алкогольный гепатит развивается на фоне цирроза, а в случае его отсутствия продолжение употребления алкоголя повышает вероятность его развития.
Состояние пациентов с острым алкогольным гепатитом часто ухудшается в первые 1 —3 нед пребывания в стационаре. Даже после прекращения употребления алкоголя желтуха может сохраняться до 6 мес. Пятилетняя выживаемость у пациентов с желтухой составляет 70% в случае прекращения употребления алкоголя, если этого не происходит, трех- и пятилетняя выживаемость составляют 60 и 34% соответственно.
3. Алкогольный цирроз. Алкогольный цирроз часто сопровождается серьезными осложнениями, такими как кровотечение из варикозно расширенных вен или асцит, а пятилетняя выживаемость после развития цирроза не превышает 50%. Тем не менее большинство пациентов, переживших острый период заболевания, в случае отказа от употребления алкоголя может прожить более 5 лет.
в) Диагностика. Исследования направлены на выявление злоупотребления алкоголем, исключение альтернативных или дополнительных сопутствующих причин заболевания печени и оценку тяжести повреждения печени. Сбор анамнеза у пациента, его родственников и друзей важен для установления продолжительности и тяжести злоупотребления алкоголем. Биологические маркеры, особенно макроцитоз при отсутствии анемии, могут свидетельствовать о злоупотреблении алкоголем и подтверждать анамнестические сведения.
Повышенная активность ГГТ не является специфичной для злоупотребления алкоголем и может наблюдаться при других состояниях, включая НАЖБП. Именно поэтому при наличии хронического заболевания печени активность ГГТ может не вернуться к нормальной после прекращения употребления алкоголя. Кроме того, не следует полагаться на ГГТ как на маркер продолжающегося употребления алкоголя. Наличие желтухи может указывать на алкогольный гепатит. Для определения степени тяжести повреждения печени часто требуется биопсия.
Для оценки прогноза при алкогольном гепатите используется дискриминантная функция (ДФ), также известная как индекс Маддрея. Для расчета используется протромбиновое время (ПВ) и уровень билирубина (для перевода значений из мкмоль/л в мг/дл их следует разделить на 17):
Дф = [4,6 х увеличение ПВ (с)] + билирубин (мг/дл)
(увеличение ПВ — это разница между результатом пациента и контрольным значением, указываемым лабораторией)
Значение выше 32 указывает на тяжелый алкогольный гепатит с плохим прогнозом и используется для принятия решения о лечении (см. ниже). В другой прогностической системе — индексе Глазго, максимальное значение которого составляет 9, в дополнение к ПВ и концентрации билирубина используются возраст, уровень лейкоцитов и креатинина (табл. 47).
г) Лечение. Самым важным лечебным фактором, влияющим на прогноз, является прекращение употребления алкоголя. Лучшая рекомендация — это пожизненный отказ от алкоголя. Полный отказ от употребления алкоголя улучшает общее состояние здоровья и продлевает жизнь независимо от стадии заболевания печени, даже при наличии цирроза эффективно предотвращает прогрессирование поражения печени, декомпенсацию ее функции и смерть.
При острых формах АБП важно предвидеть и распознавать алкогольный абстинентный синдром и энцефалопатию Вернике, которые требуют лечения параллельно с заболеванием печени и любыми осложнениями цирроза.
1. Питание. Нутриционная поддержка имеет важное значение, и у пациентов в тяжелом состоянии может потребоваться установка тонкого назогастрального зонда для энтерального питания.
2. Медикаментозное лечение. Оптимальное лечение тяжелого алкогольного гепатита (индекс Маддрея более 32) продолжает обсуждается. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании STOPAH, включавшем 1103 пациента, оценивались преимущества глюкокортикоидов и слабого антагониста ФНО пентоксифиллина, применяемых по отдельности или в комбинации. Существенной пользы от применения пентоксифиллина выявлено не было, но в группе преднизолона (40 мг ежедневно в течение 28 дней) летальность составила 14% по сравнению с 17% в группе плацебо.
Эти результаты согласуются с данными более ранних исследований, в которых у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (более 9 баллов по шкале Глазго) при назначении глюкокортикоидов 28-дневная выживаемость увеличивалась с 52 до 78%. Однако ни глюкокортикоиды, ни пентоксифиллин не улучшали выживаемость как через 90 дней, так и через 1 год. Основным побочным эффектом глюкокортикоидов был сепсис, который наряду с кровотечением из варикозно расширенных вен является основным противопоказанием к их назначению. Если через 7 дней после начала применения глюкокортикоидов уровень билирубина не снижается, то маловероятно, что их прием повлияет на смертность, поэтому их следует отменить.
3. Трансплантация печени. Роль трансплантации печени в лечении АБП остается спорной. Во многих центрах АБП является обычным показанием к трансплантации печени. Проблема заключается в выявлении пациентов с высоким риском возобновления злоупотребления алкоголем. Обычно перед постановкой пациента в лист ожидания требуется воздержание от употребления алкоголя не менее 6 мес.
За это время функция печени может улучшиться настолько, что трансплантация больше не потребуется, но риск рецидивов злоупотребления алкоголем после трансплантации все равно сохраняется, в связи с чем трансплантация при алкогольном гепатите имеет менее благоприятный прогноз и проводится редко. Результат трансплантации при АБП хороший, если пациент продолжает воздерживаться от употребления алкоголя, и риск рецидива заболевания отсутствует. Исследования в этом направлении продолжаются.
Видео УЗИ диффузных изменений печени - причины, классификация, оценка
