Генетическая восприимчивость как причина агрессивного пародонтита (AgP)
Несколько семейных исследований показали, что распространенность AgP непропорционально высока среди некоторых семей, где доля заболевших братьев и сестер может достигать 40-50% (Saxen & Nevanlinna, 1984; Beaty et al., 1987; Long et al., 1987; Boughman et al., 1992; Marazita et al., 1994; Llorente & Griffiths, 2006). Такая резкая семейная агрегация случаев указывает на то, что генетические факторы могут играть важную роль в восприимчивости к AgP.
Генетические исследования в этих семьях дают основание полагать, что модель передачи болезни в поколениях согласуется с менделевским наследованием гена, отвечающего за признак (Saxen & Nevanlinna, 1984; Beaty et al., 1987; Boughman et al., 1992; Hart et al., 1992; Marazita et al., 1994). Это означает, что наблюдаемая семейная картина может отчасти объясняться одним или несколькими генами, предрасполагающими к развитию AgP.
Сегрегационный анализ показал, что вероятный способ наследования — аутосомно-доминантный (рис. 9, а) (Saxen & Nevanlinna, 1984; Beaty et al,. 1987; Hart et al., 1992; Marazita et al., 1994). Большая часть исследований была проведена в афроамериканской популяции, поэтому возможно, что в других популяциях могут быть иные виды наследования. Сегрегационный анализ может дать информацию о наследовании генетического признака, но не о конкретном участвующем гене(ах).
Рисунок 9. а — Генетическая предрасположенность к агрессивному пародонтиту (AgP) определяется одним основным геном и наследуется как аутосомно-доминантный признак.
б — Модифицированные гены могут контролировать иммунные реакции, которые определяют клиническую степень и тяжесть разрушения пародонта при агрессивном пародонтите. Здесь аллель, контролирующий уровень иммуноглобулина G2 (lgG2), наследуется как кодоминантный признак.
в — Независимое наследование основных и модифицирующих локусов иллюстрирует, как локализованный агрессивный пародонтит (LAP) и генерализованный агрессивный пародонтит (GAP) могут проявляться в одной семье. Склонность к развитию агрессивного пародонтита зависит от наследования основного гена восприимчивости. Клинический фенотип зависит от способности хозяина производить lgG2 в ответ на патогенные бактерии пародонта. Высокие титры lgG2 ограничивают распространение заболевания, средние и низкие титры lgG2 менее эффективны.
В какой хромосоме расположен ген восприимчивости к AgP, может быть определено с помощью анализа сцепления. В исследовании с использованием этой методики сообщалось о сцеплении LAP с витамин D-связанным локусом в хромосоме 4q в большой семье популяции Брендивайна (Boughman et al., 1986). Эти результаты, однако, не были подтверждены в последующих исследованиях на другой популяции (Hart et al., 1993). Другое исследование связывало локализацию AgP с хромосомой 1q25, близкой к гену циклооксигеназы 2 (СОХ-2) (Li et al., 2004), а еще одно установило доказательства связи с хромосомой 2q13—14, которая содержит комплекс генов IL-1 (Scapoli et al., 2005).
В настоящее время считается, что эти данные свидетельствует в пользу генетической гетерогенности при LAP-формах и различных формах AgP. Таким образом, в настоящее время утверждается, что, хотя формальные генетические исследования AgP подтверждают существование гена, ответственного за повышенную восприимчивость, маловероятно, что все формы AgP обусловлены тем же генетическим вариантом (Hart, 1996; Loos et al., 2005). Это согласуется с тем фактом, что многие болезни и синдромы с аналогичной клинической картиной бывают результатом различных генетических полиморфизмов.
Дополнительные доказательства генетического компонента восприимчивости к AgP были предоставлены исследованиями, демонстрирующими значительную степень наследуемости количественных параметров тяжести заболевания пародонта при AgP (Diehl et al., 2005).
Основываясь на современных знаниях о том, что у пациентов с AgP высоко распространены функциональные дефекты ПЯН, что они продуцируют значительное количество воспалительных медиаторов в ответ на стимуляцию ЛПС, и что при пародонтите важен гомеостаз в соединительной ткани, в качестве генов, отвечающих за повышенную восприимчивость к AgP, было предложено несколько локусов. Hart (1996) составил список генов-кандидатов (табл. 4), связанных с повышенной чувствительностью к AgP.
В ряде исследований был оценен специфический полиморфизм генов-кандидатов, связанных с AgP (см. обзоры Shapira et al., 2005 и Loos et al., 2005).
Важные ассоциации наблюдались для генов, кодирующих белки, связанные с функцией нейтрофилов (Fu et al., 2002; Loos et al., 2003; Kaneko et al., 2004; Jordan et al., 2005; Nibali et al., 2006; de Souza & Colombo, 2006), с воспалением, а также co способностью хозяина эффективно бороться с воздействием таких бактериальных компонентов, как эндотоксин (Suzuki et al., 2004; Scapoli et al., 2005; Brett et al., 2005; Noack et al., 2006), а также с гомеостазом в соединительной ткани (Suzuki et al., 2004; Park et al., 2006; Soedarsono et al., 2006).
Следует, однако, подчеркнуть, что обоснованность выводов большинства этих исследований подвергается сомнению из-за небольших размеров выборок, изучения одного или нескольких определенных полиморфизмов в гене, а также неспособности учитывать этнические вариации или факторы окружающей среды (к примеру, курение) (Tonetti & Claffey, 2005). Эти три фактора могут быть ответственны за ложноположительные ассоциации, поэтому необходимы более крупные исследования для установления последовательных ассоциаций.
Помимо основных генов, которые могут определять восприимчивость к AgP, в качестве модифицирующих могут действовать другие гены, влияющие на клинические проявления болезни. В связи с этим особый интерес сосредоточен на генетическом контроле ответа антител на конкретные бактерии, ассоциированные с AgP, на A. actinomycetemcomitans в частности. Эти исследования показали, что способность продуцировать высокие титры специфических антител зависит от расы и имеет, возможно, защитный характер (Gunsolley et al., 1987, 1988).
Это было показано в рамках генетического контроля в качестве кодоминантного признака, независимо от риска AgP. У лиц, предрасположенных к AgP, следовательно, способность продуцировать высокие титры антител (IgG2, в частности) может быть защитной, предотвращая переход болезни в генерализованную форму (Schenkein, 1994; Diehl et al., 2003) (рис. 9, б, в). Аллельные вариации рецептора Fc для IgG, предположительно также играют роль в неоптимальном ответе на инфекцию A. actinomycetemcomitans. ПЯН, экспрессирующие R131-аллотип FcγRIIa (т.е. аминокислота 131 рецептора Fc — аргинин, а не гистидин), демонстрируют снижение фагоцитоза A. actinomycetemcomitans (Wilson & Kalmar, 1996).
а) Экологические аспекты восприимчивости хозяина. Последние данные показали, что, помимо генетической предрасположенности, на клинические проявления AgP также могут влиять факторы окружающей среды. В большом исследовании было показано, что курение служит фактором риска для пациентов с генерализованными формами AgP (Schenkein et al., 1995). У курильщиков с GAP было больше пораженных зубов и больше средняя утрата прикрепления, чем у некурящих пациентов с GAP (табл. 5).
К воздействию курения следует, по-видимому, добавить значительный риск развития более тяжелой и распространенной формы болезни пародонта у очень восприимчивых субъектов. Механизм(ы) этого явления не полностью изучен, но уровень IgG, в сыворотке крови, а также уровень антител против A. actinomycetemcomitans значительно снижается у курящих пациентов с GAP. Поскольку синтез этих антител представляет защитную реакцию против A. actinomycetemcomitans, вполне возможно, что снижение IgG2 у курильщиков может быть связано с наблюдаемым увеличением степени и тяжести заболевания у этих больных.
б) Современные концепции. Агрессивные формы пародонтита в настоящее время считаются многофакторными заболеваниями, развивающимися в результате сложных взаимодействий между специфическими генами хозяев и окружающей средой. Наследования восприимчивости к AgP, вероятно, недостаточно для развития заболевания: кроме этого, необходимо также экологическое воздействие потенциальных патогенов, наделенных специфическими факторами вирулентности.
Рисунок 10. Схематическое представление текущего понимания экогенетических взаимодействий, приводящих к развитию локализованного агрессивного пародонтита (LAP) и генерализованного агрессивного пародонтита (GAP) в афроамериканских популяциях (объяснения в тексте)
Неспособность хозяина эффективно бороться с бактериальной агрессией и избегать воспалительного поражения ткани приводит к развитию заболевания. Взаимодействие между патологическим процессом и окружающей средой (к примеру, курение) и генетически контролируемые (к примеру, реакция IgG2 на A. actinomycetemcomitans) модифицирующие факторы, как полагают, вносят свой вклад, определяя специфические клинические проявления заболевания (см. рис. 9, а-в, 10).