Как группа, агрессивные формы пародонтита характеризуются серьезными разрушениями аппарата прикрепления зуба в раннем возрасте. Это раннее проявление клинически обнаруживаемых поражений интерпретируется, как правило, как выражение высокой вирулентности возбудителей или высокой восприимчивости отдельного пациента либо сочетание этих двух показателей.

Доказательства причастности бактерий к этиологии пародонтита были представлены в отдельной статье на сайте. Наиболее многочисленные свидетельства бактериальной этиологии AgP получены при исследовании LAP. Данные, относящиеся к другим формам AgP (GAP), будут обсуждаться только при специфическом отличии от LAP.

Принятие гипотезы бактериальной этиологии агрессивных форм пародонтита было особенно трудным, так как клинические проявления случаев часто коррелируют с небольшим видимым зубным налетом, и проксимальный кариес, и другие болезни зубов бактериального происхождения, затрагивающие более молодых людей, по-видимому, гораздо менее распространены у пациентов с LAP, чем в контрольной группе, сопоставимой по возрасту, полу и скорости развития (Fine et al., 1984; Sioson et al., 2000). Большое значение в этом отношении имели микроскопические исследования, демонстрирующие наличие слоя бактериальных отложений на поверхности корней выраженных AgP поражений (Listgarten, 1976; Westergaard et al., 1978).

В ранних исследованиях предпринимались попытки выявить бактерии культуральными методами (Newman et al., 1976; Slots, 1976; Newman & Socransky, 1977). В этих исследованиях грамотрицательные микроорганизмы составляли 2/3 изолятов из глубоких карманов пародонта. В противоположность этому, эти организмы составляют в среднем лишь около 1/3 изолятов в контрольных участках нормальной десны. Значительная часть изолятов в то время не идентифицировалась из-за методологических ограничений и неоднозначных схем классификации. К доминирующим микроорганизмам при LAP отнесены A. actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, сахаролитические Bacteroides-подобные организмы, теперь классифицируемые как Prevotella spp., а также подвижные анаэробные палочки, относимые в настоящее время к Campylobacter rectus.

Грамположительные изоляты составляли, главным образом, стрептококки, актиномицеты и пептострептококки. A. actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp. и Prevotella spp. были также выявлены как наиболее значимые члены поддесневой микрофлоры при пародонтите во временном прикусе. Состав микробиоты, наблюдаемой при поражениях пародонта временных зубов, оказался, однако, более сложным, чем у больных LAP.

Один из этих организмов, A. actinomycetemcomitans — короткая анаэробная неподвижная грамотрицательная палочка, привлек особое внимание и все чаще рассматривается в качестве ключевого микроорганизма в LAP. Эта точка зрения была основана, главным образом, на четырех линиях доказательств (Socransky & Haffajee, 1992).

1. Изучение связи микроорганизма с болезнью: A. actinomycetemcomitans был выделен в поражениях пародонта более чем у 90% пациентов с LAP и гораздо реже у пародонтально здоровых лиц (табл. 1) (см. также Ashley et al., 1988; Van der Velden et al., 1989; Albandar et al., 1990; Gunsolley et al., 1990; Slots et al., 1990; Asikainen et al., 1991; Aass et al., 1992; Ebersole et al., 1994; Listgarten et al., 1995). В некоторых исследованиях удалось продемонстрировать повышенные уровни A. actinomycetemcomitans в местах с признаками недавней или продолжающейся деструкции тканей пародонта (Haffajee et al., 1984; Mandell, 1984; Mandell et al., 1987).

2. Демонстрация факторов вирулентности: A. actinomycetemcomitans, как было показано, продуцирует несколько потенциально патогенных веществ, в том числе лейкотоксин, который способен проникать через эпителиальные мембраны и может вызвать заболевание у экспериментальных животных и на участках вне полости рта (см. обзор Zambon et al., 1988; Slots & Schonfeld, 1991).

3. Показатели иммунных реакций по отношению к этой бактерии: исследователи неоднократно сообщали о значительно повышенных уровнях сывороточных антител к A. actinomycetemcomitans у больных LAP (Listgarten et al., 1981; Tsai et al., 1981; Altman et al., 1982; Ebersole et al.. 1982, 1983; Genco et al., 1985; Vincent et al., 1985; Mandell et al., 1987; Sandholm et al., 1987). Показано, кроме того, что такие пациенты вырабатывают антитела к этому микроорганизму локально на пораженных участках (Schonfeld & Kagan, 1982; Ebersole et al., 1985b; Tew et al., 1985).

4. Клинические исследования, показывающие корреляцию между результатами лечения и количеством A. actinomycetemcomitans после терапии: неудачные результаты лечения были связаны с недостаточностью в снижении поддесневой контаминации A. actinomycetemcomitans (Slots & Rosling, 1983; Haffajee et al., 1984; Christersson et al., 1985; Kornman & Robertson, 1985; Mandell et al., 1986, 1987; Preus, 198).

С учетом этих выводов A. actinomycetemcomitans стал одним из немногих оральных микроорганизмов, признанных истинным инфекционным агентом, вызывающим LAP. Принятие такой концепции имеет далеко идущие последствия в отношении стратегий профилактики и лечения. К примеру, если A. actinomycetemcomitans действительно представляет экзогенный патоген, вызывающий LAP или AgP в целом, актуальным вопросом становится предотвращение его воздействия на организм (само присутствие A. actinomycetemcomitans служит показанием для вмешательства), и целью лечения может быть устранение A. actinomycetemcomitans. Следовательно, высокочувствительный тест для выявления бактерии будет полезным средством диагностики.

Несколько исследований, на самом деле представили доказательства передачи A. actinomycetemcomitans между людьми, к примеру, от родителя к ребенку или между супругами (DiRienzo et al., 1990; Preus et al., 1992; Petit et al., 1993a, b; DiRienzo et al., 1994b; Poulsen et al., 1994; Von Troil-Linden et al., 1995). Другие исследования показали, что A. actinomycetemcomitans может быть устранен при соответствующей механической обработке и адъювантной терапии антибиотиками (Rams et al., 1992; Pavicic et al., 1994).

Тем не менее взгляд на LAP как инфицирование A. actinomycetemcomitans не бесспорен. Противоположное мнение базируется на межгрупповых исследованиях, свидетельствующих о высокой распространенности A. actinomycetemcomitans у определенных групп населения, особенно из развивающихся стран (Eisenmann et al., 1983; Dahlen et al., 1989; McNabb et al., 1992; Al-Yahfoufi et al., 1994; Gmur & Guggenheim, 1994). Было также отмечено, что A. actinomycetemcomitans могут быть обнаружены в поддесневых образцах десневого налета на пораженных и непораженных участках, и что были пациенты с LAP, у которых, по-видимому, в микрофлоре полости рта ни выявлялся A. actinomycetemcomitans и не отмечался повышенный титр антител к микроорганизмам (Loescheet al., 1985; Moore, 1987).

Систематические исследования с целью определения, до какой степени дополнительные микробиологические исследования могли различать хронический пародонтит и AgP, позволили сделать вывод, что наличие или отсутствие A. actinomycetemcomitans (а также четырех других подозреваемых патогенов пародонта) не может использоваться для отличия AgP от хронического пародонтита (Mombelli et al., 2002). Хотя диагноз «AgP» был более вероятен у пациента с наличием A. actinomycetemcomitans, чем при отсутствии этого организма, пациенты с пародонтитом и наличием A. actinomycetemcomitans в 3 раза чаще страдают от хронического пародонтита, чем от AgP.

Предполагаемый возбудитель часто обнаруживают у пациентов без данного клинического диагноза, и это указывает на то, что не все люди одинаково чувствительны и/или что существуют различия в вирулентности и патогенности микроорганизма. В последние годы были получены серьезные доказательства того, что вирулентность A. actinomycetemcomitans действительно варьирует, что доказывает существование, по крайней мере, одной особенно вирулентной субпопуляции A. actinomycetemcomitans.

Используя технологию моноклональных антител, можно выделить пять серотипов (a, b, с, d, е) A. actinomycetemcomitans. Каждый из этих серотипов представляет собой отдельную эволюционную линию. Серотипозависимые ассоциации с LAP были найдены в США, где штаммы серотипа b чаще выделяли у пациентов с локализованным ювенильным пародонтитом, чем у других пациентов (Zambon et al., 1983b, 1996). О более высокой частоте штаммов серотипа b также сообщалось в исследовании популяции финских пациентов с пародонтитом (Asikainen et al., 1991, 1995). Иные результаты были, однако, представлены в популяциях из других стран мира, что предполагает возможность существования специфических закономерностей распределения в различных этнических популяциях (Chung et al., 1989; Gmur & Baehni, 1997; Holtta et al., 1994).

Используя анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, DiRienzo et al. (1994а, б) смог различить 12 генотипов A. actinomycetemcomitans. Один из них (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов типа II) был однозначно связан с болезнью пародонта. Другие, однако, были связаны со здоровыми тканями пародонта.

Некоторые свойства A. actinomycetemcomitans рассматривают в качестве важных факторов, определяющих вирулентность и патогенный потенциал (табл. 2). Все грамотрицательные бактерии окружены двумя оболочками, из которых внешняя богата эндотоксинами. Наличие в оболочке молекул, состоящих из липидной и полисахаридной частей, что отражено в названии ЛПС, — определяющая черта грамотрицательных бактерий. ЛПС высвобождаются, когда бактериальная клетка умирает или размножается. A. actinomycetemcomitans могут также секретировать мембранные везикулы, которые служат транспортными средствами для распространения эндотоксина, а также других патогенных веществ, продуцируемых бактерией. ЛПС A. actinomycetemcomitans могут активировать клетки хозяина и макрофаги, в частности, которые секретируют медиаторы воспаления, такие как простагландины, IL-1 и TNFa. Кроме того, они высоко иммуногенны, и у инфицированных лиц часто обнаруживают высокие титры антител против антигенной детерминанты.

Для некоторых штаммов A. actinomycetemcomitans были определены дополнительные факторы вирулентности, мешающие пролиферации фибробластов. Были продемонстрированы иммунодепрессивные свойства А. actinomycetemcomitans, а также коллагенолитическая активность и ингибирование хемотаксиса нейтрофилов (см. обзор Fives-Taylor et al., 1996). Ключевым элементом вирулентности и патогенности A. actinomycetemcomitans, однако, считается продукция лейкотоксина, который играет важную роль в противодействии локальной защите хозяина. Лейкотоксин, продуцируемый A. actinomycetemcomitans, проявляет цитотоксическую специфичность и разрушает ПЯН и макрофаги, но не эпителиальные и эндотелиальные клетки и не фибробласты. Он принадлежит к семейству RTX-токсинов (Repeats in ToXin — повторы в токсинах), — пороформирующих литических токсинов с большим количеством повторов в молекулах (см. подробнее Lally et al., 1996).

Производство лейкотоксина значительно варьирует у разных штаммов A. actinomycetemcomitans (Zambon et al., 1983a; Kolodrubetz et al., 1989; Spitznagel et al., 1991; Brogan et al., 1994). Штаммоспецифическое различие в производстве лейкотоксина регулируется на уровне транскрипции (Spitznagel et al., 1991). Brogan et al. (1994) обнаружили делеции 530 пар нуклеотидных оснований в промоторной области оперона лейкотоксина и обнаружили, что штаммы с такой мутацией производят в 10-20 раз больше лейкотоксина. Последующий анализ показал, что наличие этих высокотоксичных штаммов совпадало с высокой частотой серотипа b у больных локализованным ювенильным пародонтитом, и что эти штаммы на самом деле представляют собой конкретный клон серотипа b, теперь упоминаемый как клон JP2 (начальный изолят этого клона — штамм JP2, выделенный у афроамериканского ребенка с предпубертатным пародонтитом) (Tsai et al., 1984).

Дальнейшие обширные исследования (Poulsen et al., 1994; Haubek et al., 1995, 1996, 1997; Tinoco et al., 1997; Bueno et al., 1998; He et al., 1999; Macheleidt et al., 1999; Mombelli et al., 1999; Contreras et al., 2000; Haraszthy et al., 2000; Haubek et al., 2001; Tan et al., 2001; Cortelli et al., 2005) четко выявили клон JP2 как общий изо-лят у больных родом из Северной и Западной Африки, которые страдали AgP, даже если они жили в другом географическом регионе (к примеру, в Северной и Южной Америке или Европе). Ассоциация заболевания с полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов типа II отражает тот факт, что клон JP2 представляет собой субпопуляцию штаммов с полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов типа II.

Наши современные знания в отношении генетического и фенотипического разнообразия A. actinomycetemcomitans и его распространения в различных популяциях и когортах с клиническим диагнозом «LAP» или без него позволяют предположить, что в целом A. actinomycetemcomitans — условно-патогенный вид, или даже бактерия-комменсал. Тем не менее по крайней мере одна субпопуляция, клон JP2, имеет свойства истинного возбудителя, по меньшей мере для одной группы людей происхождением из Северной и Западной Африки (Kilian et al., 2006; Haubek et al., 2008). Профилактика вертикальной передачи таких вирулентных клонов может быть эффективна для предотвращения AgP (Van Winkelhoff & Boutaga, 2005).

GAP, ранее называвшийся генерализованным, или распространенным, пародонтитом с ранним началом (G-EOP), и быстропрогрессирующий пародонтит часто были связаны с обнаружением Р. gingivalis, Tannerella forsythia и A. actinomycetemcomitans. В отличие от факультативного анаэроба A. actinomycetemcomitans, Р. gingivalis и Т. Forsythia — строгие анаэробы. Р. gingivalis продуцирует несколько сильнодействующих ферментов, в частности коллагеназы и протеазы, эндотоксин, жирные кислоты и, возможно, другие токсические агенты (Shah, 1993). В отношении Р. gingivalis была зарегистрирована взаимосвязь между клиническими результатами терапии и количеством бактерий; во многих случаях не отвечающие на лечение поражения содержат этот организм в повышенных пропорциях. У пациентов с GAP были отмечены высокие местные и системные иммунные реакции против этой бактерии (Tolo & Schenck, 1985; Vincent et al., 1985; Ebersole et al., 1986; Murray et al., 1989).

а) Бактериальное поражение пародонта. Болезнетворные бактерии, как полагают, разрушают маргинальный пародонт посредством двух взаимосвязанных механизмов:
1) прямого действия микроорганизмов или их продуктов на ткани хозяина, и/или
2) в результате вызванных ими разрушающих ткань воспалительных реакций (Tonetti, 1993).

Относительная важность вклада этих двух механизмов в развитие AgP все еще обсуждается. Исследования на людях показали, что A. actinomycetemcomitans способны проходить через соединительный эпителий и вторгаться в основную соединительную ткань (Saglie et al., 1988). Эти данные подтверждают гипотезу о том, что прямая бактериальная инвазия может отвечать за некоторые из наблюдаемых разрушений ткани. Данные по хроническому пародонтиту, однако, указывают, что 2/3 случаев утраты прикрепления и резорбции альвеолярной кости можно предотвратить с помощью нестероидных противовоспалительных средств, так что разрушение ткани, по-видимому, происходит вследствие воспалительного процесса (Williams et al., 1985, 1989).

Апикальное распространение бактерий, неплотно прикрепленных к твердой, несамоочищаемой поверхности зуба, как полагают, контролируется с помощью первой линии защиты, включающей такие механизмы, как высокая обновляемость кератиноцитов соединительного эпителия, циркуляции жидкости из десневой борозды, направленная миграция ПЯН через соединительный эпителий. Эффективность этих врожденных иммунных механизмов заметно усиливается в присутствии специфических антител и фрагментов комплемента в жидкости десневой борозды (Page, 1990) (табл. 3).

б) Ответ хозяина на бактериальные патогены. Были описаны как местные, так и системные реакции организма хозяина на микрофлору, ассоциированную с AgP. Местные воспалительные реакции характеризовались интенсивным рекрутингом ПЯН как в тканях, так и в зубодесневом кармане. Такое преобладание ПЯН подчеркивает важность этих клеток в локальной защите от бактериальной агрессии и их потенциальной роли в опосредованном хозяином разрушении ткани. В-клетки и продуцирующие антитела плазматические клетки представляют собой значительную составляющую поражений соединительной ткани с доминирующими мононуклеарными клетками (Liljenberg & Lindhe, 1980). Плазматические клетки, как было показано, преимущественно состоят из IgG-продуцирующих клеток, тогда как доля IgA-продуцирующих клеток значительно ниже (Mackler et al., 1977, 1978; Waldrop et al., 1981; Ogawa et al., 1989).

В частности, повышена доля локальных IgG4-продуцирующих клеток. Другой важный компонент местного воспалительного инфильтрата — Т-клетки. Подмножественный анализ локальных Т-клеток показал сниженное соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам по сравнению с тканью здоровой десны и периферической кровью. Эти данные интерпретированы как подтверждение возможности изменения местной иммунной регуляции (Taubman et al., 1988, 1991). Мононуклеарные клетки периферической крови у пациентов с AgP демонстрируют снижение реакции аутологичных смешанных лимфоцитов, так же как и более высокую, чем в норме, реакцию на В-клеточные митогены (см. обзор Engel, 1996). Местные воспалительные реакции характеризуются высокими уровнями PGE₂, IL-1α и IL-1β как в жидкости десневой борозды, так и в ткани (Masada et al., 1990; Offenbacher et al., 1993). Было показано, что продукция PGE₂, в частности, значительно выше у пациентов с AgP по сравнению с людьми со здоровыми пародонтом и пациентами с хроническим пародонтитом.

В жидкости десневой борозды в AgP-поражениях также были обнаружены специфические антитела к микроорганизмам, ассоциированным с заболеванием (Lally et al., 1980; Steubing et al., 1982; Ebersole et al., 1984, 1985a, b), и расщепленные фрагменты комплемента (Schenkein & Genco, 1977; Patters et al., 1989). Интерес представляют данные, указывающие, что в жидкости десневой борозды титры антител к AgP-ассоциированным микроорганизмам часто выше, чем в сыворотке крови у того же пациента (Ebersole et al., 1984, 1985а, b). Это наблюдение, вместе с данными, полученными in vitro и в естественных условиях, наводит на мысль, что значительная доля этих антител локально производится в воспалительном инфильтрате (Steubing et al., 1982; Hall et al., 1990, 1991, 1994). В сыворотке крови пациентов с AgP также были обнаружены существенные титры антител к A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis. Кроме того, у некоторых пациентов титры антител к A. actinomycetemcomitans были столь же высоки, как и к Treponema pallidum при третичном сифилисе (0,1-1 г/мл).

Это ясно указывает на степень реакции организма хозяина, которая может быть установлена в отношении этих пародонтопатогенов (см. обзор Ebersole, 1990, 1996).

Исследования выявили иммунодоминантный антиген A. actinomycetemcomitans — серотип-специфический углевод. Кроме того, было показано, что подавляющее большинство антител к этому углеводу у пациентов с AgP состоят из IgG₂ (Califano et al., 1992). Высокие титры и высокая авидность специфических антител к A. actinomycetemcomitans IgG₂ были отмечены у пациентов с LAP, где высокие титры антител, как полагают, связаны со способностью хозяина локализовать утрату прикрепления в нескольких зубах. И наоборот, у пациентов с GAP часто наблюдаются серонегативность к A. actinomycetemcomitans или низкие титры и авидность антител. Именно поэтому считается, что индуцирование к полисахариду серотипа A. actinomycetemcomitans защищает от широко распространенного AgP (Tew et al., 1996).

Большое значение имеют полученные данные, характеризующие ответ антител к Р. gingivalis при GAP-формах. У пациентов с такими формами часто наблюдаются низкие уровни сывороточных антител против Р. gingivalis и низкая авидность антител, что указывает на специфическую неспособность некоторых пациентов GAP эффективно справляться с этими бактериями. Важно отметить, однако, что и титр, и авидность антител, реагирующих с Р. gingivalis, могут быть улучшены в результате терапии.

Другой важный аспект реакции организма хозяина на микроорганизмы, ассоциированные с AgP, заключается в уменьшении миграции и антибактериальных функций ПЯН у некоторых пациентов с LAP и GAP (Genco et al., 1980, 1986; Van Dyke et al., 1982, 1986, 1988.). Эти аномалии - часто незначительные в том смысле, что они, как правило, не связаны с другими, кроме пародонтита, инфекциями. Самое важное, что нарушения ПЯН у больных LAP, по-видимому, группируются в семьях, в основном так же, как AgP (рис. 8) (Van Dyke et al., 1985). Эти данные можно интерпретировать как доказательство, что связанный с LAP дефект ПЯН может быть наследственным. Другие отчеты показали, что нарушения ПЯН, связанные с LAP, могут быть, по крайней мере частично, результатом гипервоспалительного состояния, вызванного присутствием провоспалительных цитокинов в сыворотке некоторых пациентов с AgP (Shapira et al., 1994b; Agarwal et al., 1996).

- Также рекомендуем "Генетическая восприимчивость как причина агрессивного пародонтита (AgP)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.12.2022