Клинический эффект обусловлен дополнительным преимуществом метода лечения в оптимальных условиях эксперимента (подобно тем, которые строго контролируют в исследованиях окружающей среды). С другой стороны, эффективность связана с тем преимуществом, которое может быть достигнуто в регулярных клинических условиях, где процедура, вероятно, будет соотноситься с заболеваемостью и неблагоприятными факторами.
Помимо факторов эффективности, должны быть доступны доказательства клинического эффекта, а также эффективности для обеспечения поддержки нового подхода в клинической практике.
Клинический эффект пародонтальных регенеративных процедур был широко оценен в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, которые сравнивали регенеративную процедуру со стандартным подходом. Для ограничения размера выборки и продолжительности исследований использовали такие показатели, как изменение CAL, снижение PPD, закрытие фуркаций или рентгенографические измерения, а не изменения выживаемости зубов.
Эти данные, однако, считают адекватными истинным результатам выживания зубов: персистирующие глубокие карманы или вовлечение фуркаций связаны с более высоким риском разрушения пародонта и удаления зубов.
Большинство небольших одноцентровых исследований было обобщено в метаанализах, проведенных по данным, полученным путем систематических обзоров опубликованной литературы. В 2002, 2003 и 2008 гг. Европейская рабочая группа по пародонтологии и Рабочая группа по новым технологиям в пародонтологии привели большую часть систематической оценки доказательств существующих технологий. К ним относят использование барьерных мембран, заменителей костного трансплантата (ЗКТ) и биологически активных регенерирующих материалов, а также применение комбинированной терапии.
Клинические данные следует интерпретировать в контексте биологических механизмов и доказательств регенерации.
Данные клинического эффекта барьерных мембран были оценены в систематических обзорах и метаанализах, проведенных Needleman и соавт. (2002, 2006), Jepsen и соавт. (2002), Murphy и Gunsolley (2003), Kinaia (2011).
Для оценки внутрикостных дефектов были проанализированы 26 контролируемых исследований с 867 внутрикостными дефектами (Murphy, Gunsolley, 2003). Применение барьерных мембран приводило к дополнительному росту CAL более 1 мм по сравнению с контрольным доступом при отслаивании лоскута (рис. 6).
Рисунок 6. Метаанализ исследований внутрикостных дефектов по сравнению с открытой лоскутной обработкой и направленной регенерацией тканей с помощью барьерной мембраны при использовании клинического уровня прикрепления в качестве переменной результата [Bov coll — бычий коллаген; в-ПТФЭ — вспененный политетрафторэтилен; Hum coll — человеческий коллаген; PLA — полимолочная кислота; PLA/PGA — полимолочная/полигликолевая кислота; TR — усиленная титаном; OFD — открытая лоскутная обработка]
Более поздний метаанализ (Needleman et al., 2006) был проведен на основании 17 рандомизированных контролируемых исследований (в 16 исследованиях оценивали только НРТ, в двух — НРТ и заменители кости). Для изменения CAL средняя разница между НРТ и лоскутной операцией составляла 1,22 мм (95% ДИ случайных эффектов — 0,80-1,64), а для НРТ и костных заменителей — 1,25 мм (95% ДИ — 0,89-1,61). Авторы подчеркнули, что НРТ показала значительное преимущество при сравнении количества участков, которые не смогли достичь 2 мм прикрепления, с коэффициентом риска 0,54 (95% ДИ случайных эффектов — 0,31-0,96).
Число пролеченных участков путем НРТ для получения одного дополнительного участка с 2 мм прикрепления или более, чем при лоскутной операции, составляло восемь (95% ДИ — 5,0-33,0) по сравнению с частотой 28% участков в контрольной группе, теряющих прирост прикрепления 2 мм и более. Для базовых случаев в диапазоне контрольных групп 3 и 55% число пролеченных участков составило 71 и 4 соответственно. Авторы пришли к выводу, что НРТ оказывает большее влияние на показатели PPD, чем OPD (в том числе улучшение прикрепления, снижение PPD, замедление рецессии десны и увеличение прикрепления твердых тканей при повторной операции).
Однако была отмечена заметная вариабельность между исследованиями, и клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Для дефектов фуркации класса II были проведены 15 контролируемых исследований с включением 376 вовлеченных зубов (Murphy, Gunsolley, 2003). Применение мембран приводило к дополнительному вертикальному и горизонтальному (глубина вовлечения фуркации) приросту CAL (рис. 7).
Рисунок 7. Форест-диаграмма исследований дефектов фуркации, сравнивающая лоскутную операцию (OFD) и направленную регенерацию тканей с помощью барьера с использованием уровня горизонтального открытого прикрепления в качестве переменной результата [в-ПТФЭ — вспененный политетрафторэтилен; Mand — нижняя челюсть; Мах — верхняя челюсть; Mixed — смешанная локализация]
В 13 контролируемых клинических исследованиях был проведен повторный метаанализ лечения фуркаций класса II (Kinaia et al., 2011). Отмечено значительное улучшение в отношении резорбируемых и нерезорбируемых мембран, в основном касающееся вертикального заполнения кости (0,77-0,33 мм; 95% ДИ — 0,13,1,41).
Небиорезорбируемые мембраны продемонстрировали значительное улучшение в восстановлении вертикального зондирования (0,75-0,31 мм; 95% ДИ — 0,14, 1,35), усилении прикрепления (1,41-0,46 мм; 95% ДИ - 0,50, 2,31), горизонтального заполнения кости (1,16-0,29 мм; 95% ДИ — 0,59, 1,73) и вертикального заполнения кости (0,58-0,11 мм; 95% ДИ -0,35, 0,80) по сравнению с лоскутной операцией. Биорезорбируемые мембраны показали значительное снижение глубины вертикального зондирования (0,73-0,16 мм; 95% ДИ — 0,42, 1,05), усиление прикрепления (0,88-0,16 мм; 95% ДИ — 0,55, 1,20), горизонтальное заполнение кости (0,98-0,12 мм; 95% ДИ — 0,74, 1,21) и вертикальное заполнение кости (0,78-0,19 мм; 95% ДИ — 0,42, 1,15) по сравнению с лоскутной операцией.
Однако эти данные не дали убедительных доказательств клинического эффекта, поскольку нельзя исключить возможность систематической ошибки, возникающей из-за возможности сообщений только о положительных результатах исследования. Для окончательной оценки клинического эффекта были разработаны многоцентровые исследования. Они представлены в частной практике для оценки обобщенной пользы от этого конкретного метода (эффективности). Результаты крупных многоцентровых исследований в частной практике (Tonetti et al., 1998, 2004b; Cortellini et al., 2001) окончательно поддерживают мнение о дополнительном преимуществе мембран в улучшении CAL во внутрикостных дефектах и, следовательно, их клиническом эффекте и эффективности. Доступны также более ограниченные данные для комбинированной терапии (ЗКТ и барьерные мембраны) при дефектах фуркации (Bowers et al., 2003).
Эффективность материалов ЗКТ оценивали в двух систематических обзорах (Trombelli et al., 2002; Reynolds et al., 2003). Поскольку в этих обзорах использовали совершенно разные критерии включения в исследования, их результаты совпадают не полностью. Trombelli и соавт. (2002), включившие только контролируемые исследования, в которых сообщали об изменениях в CAL в качестве первичного результата, пришли к выводу, что доказательств поддержки клинического использования материалов ЗКТ для внутрикостных дефектов недостаточно из-за:
1) значительной гетерогенности среди включенных исследований;
2) небольшого размера вспомогательного эффекта;
3) различий, которые не позволили объединить результаты, полученные с использованием различных материалов.
В другой метаанализ случаев внутрикостных дефектов были включены 27 контролируемых исследований с 797 внутрикостными дефектами (Reynolds et al., 2003). Применение ЗКТ приводило к дополнительному усилению CAL на 0,5 мм по сравнению с лоскутным доступом (рис. 8).
Рисунок 8. Окончательный метаанализ клинического уровня прикрепления в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих заменитель костного трансплантата с лоскутной операцией при устранении внутрикостных дефектов (ALL — аллотрансплантат; AUT — аутотрансплантат; CER — фосфат кальция (гидроксиапатит); COR — кораллиновый карбонат кальция; GLA — биоактивное стекло)
Эффективность от применения ЗКТ наблюдали во всех случаях, если в качестве результатов использовали измерения твердой ткани (заполнение кости или устранение дефекта).
При дефектах фуркации отсутствие последовательных сравнений не позволяло оценить потенциальные преимущества использования только лишь ЗКТ (Reynolds et al., 2003). Крупные многоцентровые исследования, полностью подтверждающие клинический эффект и/или эффективность использования ЗКТ, отсутствуют.
Доказательства клинического эффекта биологически активных регенерирующих материалов обобщены в метаанализе для производных эмалевых матриц (EMD) (Trombelli et al., 2002; Giannobile, Somerman, 2003; Esposito et al., 2009; Koop et al., 2012), факторов роста (Darby, Morris, 2013), а также для плазмы, обогащенной тромбоцитами, только при внутрикостных дефектах.
Результаты восьми исследований, включавших 444 дефекта, показали, что применение EMD дает дополнительные преимущества в увеличении CAL на 0,75 мм (Giannobile, Somerman, 2003). Эти данные соответствуют результатам большого многоцентрового исследования, которое продемонстрировало эффективность EMD при внутрикостных дефектах (Tonetti et al., 2002).
Метаанализ Esposito и соавт. (2009) включил 13 исследований. Метаанализ девяти исследований показал, что участки, пролеченные с помощью EMD, демонстрировали статистически значимые улучшения CAL (средняя разница — 1,1 мм; 95% ДИ — 0,61— 1,55) и снижение PPD (0,9 мм; 95% ДИ — 0,14—1,31) по сравнению с плацебо или контрольными участками, хотя и была обнаружена высокая степень гетерогенности. Девяти пациентам проведено лечение для достижения зондируемого уровня прикрепления (PAL) 2 мм или более. По отзывам пациентов, различий в потере зубов или эстетичном виде не было.
При оценке только лечения с низким риском ошибки чувствительности (четыре исследования) эффект для PAL составлял 0,62 мм (95% ДИ — 0,28-0,96), то есть менее 1,1 мм для общего результата.
Более поздний метаанализ (Koop et al., 2012) в 20 рандомизированных контролируемых исследованиях показал значительный дополнительный прирост в CAL пролеченных участков до 1,3 мм с помощью EMD по сравнению с лоскутной операцией, ЭДТА или плацебо (рис. 9).
Рисунок 9. Метаанализ исследований внутрикостных дефектов. Сравнение производных эмалевой матрицы с контрольной группой: изменение клинического уровня прикрепления через 1 год. (Total — общее количество пациентов; IV — обратная дисперсия; ДИ — доверительный интервал)
В систематическом обзоре Darby и Morris (2013) был представлен метаанализ двух исследований с использованием фактора роста, полученного из крови человека (rhPDGF-BB). Участки, обработанные с помощью rhPDGF-BB, имели больший прирост CAL — около 1 мм, большую долю заполнения кости — около 40% и увеличение скорости роста кости — около 2 мм по сравнению с участками, пролеченными с остеокондуктивным контролем, β-трикальцийфосфатом (β-ТСР).
Del Fabbro и соавт. (2011) в метаанализе 10 исследований сообщили о значительно большем увеличении CAL при использовании плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), по сравнению с контрольными участками (средняя скорректированная разница — 5,5%; 95% ДИ — 1,32-9,67%; р=0,01). Средневзвешенная разность коэффициентов CAL составляла 0,5 мм (95% ДИ — 0,12-0,88 мм).
Комбинированная терапия была изучена в двух метаанализах. Trombelli и соавт. (2008) оценили клинические эффекты биоактивных агентов при использовании в дополнение к лоскутной операции самостоятельно или в сочетании с трансплантатами и/или барьерными мембранами. Авторы пришли к выводу, что имеются данные, подтверждающие использование EMD отдельно или в сочетании с трансплантатами для эффективного лечения внутрикостных дефектов, а дополнительное использование трансплантата, по-видимому, повышает клинический результат EMD. Комбинированное использование PDGF-BB и Р-15 с трансплантационным биоматериалом показало положительные эффекты при внутрикостных дефектах. Были представлены сравнительные результаты для комбинаций PRP и трансплантации.
Tu и соавт. (2010) изучили дополнительный лечебный эффект барьерных мембран или костных трансплантатов для EMD в 28 исследованиях. EMD + костные трансплантаты и EMD + мембраны достигали на 0,24 и 0,07 мм соответственно большего уменьшения PPD, чем только EMD. EMD + костные трансплантаты и EMD + мембраны давали 0,46 и 0,15 мм прироста CAL соответственно. Если различные типы костных трансплантатов и барьерных мембран использовали отдельно, EMD с костным бычьим трансплантатом показали больший эффект лечения. Авторы пришли к выводу, что доказательств в поддержку дополнительных преимуществ EMD в сочетании с другими регенерирующими материалами недостаточно.
Сравнительные исследования между различными регенеративными подходами были проанализированы в систематическом обзоре Esposito и соавт. (2009), который включал шесть исследований. Авторы не обнаружили разницы между EMD и барьерами с точки зрения увеличения CAL и сокращения PPD. Эти данные подтверждены двумя крупными многоцентровыми исследованиями (Silvestri et al., 2003; Sanz et al., 2004).
Sanz и соавт. (2004), однако, сообщили о значительно более высокой распространенности осложнений в группе, где использовали барьерные мембраны, по сравнению с лечением EMD. Tu и соавт. (2012) сравнили HPT, EMD и их использование в сочетании с другими регенерирующими материалами с байесовским сетевым метаанализом из 53 рандомизированных контролируемых исследований. Авторы обнаружили небольшие различия между регенеративной терапией, которые были статистически и клинически значимыми. Комбинированная терапия, связанная с HPT и HPT, привела к большему сокращению PPD, чем комбинированная терапия EMD и только EMD. Комбинированная терапия позволила достичь немного большего прироста CAL, чем использование EMD или НРТ. Авторы пришли к выводу, что комбинированную терапию проводить лучше, чем одиночную, однако дополнительные преимущества были небольшими. Те же выводы были сделаны Коор и соавт. (2012).
