Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Дефицит витамина К может привести к клинически значимым кровотечениям. Это состояние развивается в грудном возрасте при транзиторном дефиците за счет недостаточного потребления витамина К или в любом возрасте на фоне снижения абсорбции.
Умеренный дефицит витамина К может быть ассоциирован с негативными последствиями для здоровья костей и сосудов в долгосрочной перспективе.
а) Патогенез. Витамин К — группа соединений с общей структурой в виде нафтохинонового кольца (см. табл. 1). Филлохинон, который называется витамином К1, присутствует в различных продуктах питания, в т.ч. в зеленых листовых овощах, печени, некоторых бобовых, растительных маслах (наиболее высокое содержание).
Витамин К1 — форма, которая используется в США для обогащения пищевых продуктов и в качестве ЛС. Витамин К2 — группа соединений, называемых менахинонами, которые вырабатываются кишечными бактериями. В настоящее время не определена значимость витамина К , образующегося в кишечнике. Менахиноны также содержатся в мясе (особенно в печени) и сырах. В некоторых странах менахинон используется в фармакотерапии.
Витамин К — кофактор гамма-глутамилкарбоксилазы — фермента, который выполняет посттрансляционное карбоксилирование, превращая остатки глутамата в белках в гамма-карбоксиглутамат (Gla). Остатки Gla необходимы для функционирования белка, поскольку способствуют связыванию кальция.
Классические Gla-содержащие белки участвуют в свертывании крови, и их количество снижается при дефиците витамина К. В эту группу входят факторы II (протромбин), VII, IX и X. Дефицит витамина К вызывает падение концентраций белков С и S, которые ингибируют свертывание крови, и белка Z, который также играет роль в процессах коагуляции. Эти белки вырабатываются только в печени, исключение — белок S, который производится различными тканями.
Gla-содержащие белки также участвуют в функционировании костей (остеокальцин и белок S) и сосудов (матричный белок Gla и белок S). Поскольку Gla имеет более низкое содержание, эти белки считаются более чувствительными к незначительному дефициту витамина К, чем белки свертывания крови. Умеренный дефицит витамина К негативно влияет на прочность костей и здоровье сосудов в долгосрочной перспективе.
Витамин К — жирорастворимое соединение: для его усвоения необходимо присутствие солей желчных кислот. В отличие от др. жирорастворимых витаминов, запасы витамина К в организме ограничены. Витамин К обладает высокой скоростью метаболизма, поэтому у витамин К-зависимых факторов свертывания крови короткий период полураспада. Симптоматический дефицит витамина К может развиться в течение нескольких недель при его недостаточном поступлении в организм, обусловленном низким потреблением или нарушением всасывания.
Существуют три формы кровотечений, связанных с дефицитом витамина К (витамин-К-связанные кровотечения) у новорожденных детей. Исторически ранние витамин-К-связанные кровотечения назывались классической геморрагической болезнью новорожденных; они возникают в первые 1-14 сут жизни. Ранние витамин-К-связанные кровотечения вторичны по отношению к низким запасам витамина К при рождении, обусловлены недостаточным переносом витамина К через плаценту и низким его потреблением в течение первых нескольких дней жизни.
Кишечник новорожденного стерилен: в нем не происходит синтеза витамина К . Ранние кровотечения, связанные с дефицитом витамина К, развиваются у детей первого года жизни на грудном вскармливании вследствие низкого содержания витамина К в грудном молоке (детские смеси им обогащены). Отсроченное вскармливание — дополнительный фактор риска.
Поздние витамин-К-связанные кровотечения чаще происходят в возрасте 2-12 нед, хотя известны случаи, когда они возникали в период до 6 мес после рождения. Почти все случаи кровотечений приходятся на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, что связано с низким содержанием витамина К в грудном молоке. Дополнительный фактор риска — скрытая мальабсорбция витамина К, которая наблюдается у детей с недиагностированным муковисцидозом или холестатическим заболеванием печени (напр., атрезией ЖВП или дефицитом α-1-антитрипсина). Без проведения профилактики витамином К заболеваемость составляет 4-10:100 000 новорожденных.
Третья форма витамин-К-связанных кровотечений у новорожденных возникает во время родов или вскоре после них. Она развивается вследствие приема матерью ЛП (варфарина, фенобарбитала, фенитоина), которые проникают через плаценту и оказывают негативное влияние на функцию витамина К.
Витамин-К-связанные кровотечения, ассоциированные с нарушением всасывания жиров, могут возникнуть у детей любого возраста. К возможным причинам относятся холестатические заболевания печени, болезни ПЖЖ, кишечника (глютеновая энтеропатия, ВЗК, синдром короткой кишки). Продолжительная диарея может вызвать развитие дефицита витамина К (особенно у детей первого года жизни на грудном вскармливании). Дети с муковисцидозом чаще страдают дефицитом витамина К, если у них наблюдаются недостаточность ПЖЖ и заболевания печени.
После окончания грудного возраста низкое потребление витамина К с пищей само по себе никогда не вызывает развитие дефицита, но к дефициту витамина К приводит сочетание его недостаточного потребления с использованием АБ широкого спектра действия, которые подавляют бактерии, синтезирующие витамин К2 в кишечнике. Такой сценарий часто встречается в ОРИТ. Дефицит витамина К также развивается у пациентов, которые получают полное парентеральное питание без использования добавок витамина К.
б) Клинические проявления. Источники кровопотери при ранних витамин-К-связанных кровотечениях: ЖКТ, слизистые, кожные покровы, культя пуповины и место иссечения крайней плоти; в/черепные кровотечения встречаются реже. ЖКК носят серьезный характер: может потребоваться гемотрансфузия. При поздних витамин-К-связанных кровотечениях чаще встречаются в/черепные кровоизлияния, хотя кожные и ЖКК могут появляться на ранних стадиях процесса.
В/черепное кровотечение может вызвать судороги, необратимые неврологические изменения или летальный исход. У некоторых пациентов с поздними витамин-К-связанными кровотечениями можно заподозрить основное заболевание в связи с желтухой или задержкой развития (при недостаточности питания). У детей старшего возраста, страдающих дефицитом витамина К, может наблюдаться появление гематом, кожно-слизистых кровоизлияний или развитие более серьезных кровотечений.
- Лабораторные признаки. У пациентов с кровотечениями, обусловленными дефицитом витамина К, отмечается увеличение протромбинового времени (ПТВ). Показатель ПТВ следует интерпретировать в соответствии с возрастом пациента, поскольку у новорожденных он обычно повышен. ЧТВ обычно увеличивается, но может оставаться в пределах референсных значений на ранней стадии дефицита. Фактор VII имеет самый короткий период полужизни среди всех факторов свертывания крови и в первую очередь подвержен влиянию дефицита витамина К, но изолированная недостаточность фактора VII не влияет на ЧТВ. Уровень тромбоцитов и концентрация фибриногена остаются в норме.
При умеренном дефиците витамина К величина ПТВ не изменяется. Однако отмечается рост концентраций недокарбоксилированных форм белков, которые обычно карбоксилируются в присутствии витамина К. Эти недокарбоксилированные формы белков называются протеинами, формирующимися в результате отсутствия витамина К (PIVKA). Измерение концентрации недокарбоксилированного фактора II (PIVKA-П) может применяться для выявления умеренного дефицита витамина К. Определение уровня витамина К в крови менее показательно в связи с его значительными колебаниями в зависимости от состава недавно употребленной пищи. Сывороточные уровни не всегда отражают тканевые запасы витамина.
в) Постановка диагноза и проведение дифференциальной диагностики. Обоснование диагноза — наличие повышенного ПТВ, которое быстро уменьшается после введения витамина К, останавливая тем самым активное кровотечение. Др. возможные причины кровотечений и увеличенного ПТВ: ДВС-синдром, печеночная недостаточность и редкие наследственные дефициты факторов свертывания крови. ДВС-синдром, который развивается вторично по отношению к сепсису, связан с тромбоцитопенией, низкой концентрацией фибриногена и повышенным уровнем D-димера.
Тяжелые заболевания печени приводят к снижению синтеза факторов свертывания крови; в этом случае ПТВ не может быть полностью скорректировано введением витамина К. Для детей с наследственными заболеваниями характерно наличие дефицита определенных факторов свертывания крови (I, II, V, VII или X).
Производные кумарина подавляют действие витамина К, препятствуя его обратному превращению в активную форму после того, как он выступил в роли кофактора для гамма-глутамилкарбоксилазы. Кровотечение может возникнуть при передозировке антикоагулянта варфарина или при приеме яда для грызунов, который содержит производное кумарина. Высокие дозы салицилатов также ингибируют регенерацию витамина К, что потенциально приводит к повышению ПТВ и развитию клинически значимых кровотечений.
г) Лечение. Младенцу с витамин-К-связанным кровотечением следует назначить 1 мг витамина К в/в. После ПТВ снижается в течение 6 ч, а нормализуется в течение 24 ч. Для быстрой коррекции состояния у подростков парентеральная доза витамина К составляет 2,5-10 мг. Помимо витамина К, пациентам с кровотечениями тяжелой степени, представляющими угрозу для жизни, проводится вливание свежезамороженной плазмы, которая быстро устраняет коагулопатию. Детям с дефицитом витамина К, вызванным нарушением всасывания, требуется постоянный пероральный прием высоких доз витамина К (от 2,5 мг 2 р/нед до 5 мг/сут).
Если пероральный прием витамина К неэффективен, проводится парентеральная терапия.
д) Профилактика. Пероральное или в/в-введение витамина К вскоре после рождения предотвращает развитие ранних витамин-К-связанных кровотечений у новорожденных. В то же время однократный пероральный прием витамина К не позволяет предотвратить случаи поздних витамин-К-связанных кровотечений. Однократное в/м введение витамина К (в дозе 1 мг), применяемое в США, почти всегда эффективно (исключение — случаи тяжелой мальабсорбции у детей). Повышенная эффективность в/м-формы препарата — следствие депонирующего эффекта. Опасения по поводу связи между в/в-введением витамина К при рождении и развитием ЗНО в более позднем периоде не обоснованы.
Прекращение приема ЛС перед родами может предотвратить развитие витамин-К-связанных кровотечений в результате медикаментозной терапии у беременных. Если отменить прием препарата невозможно, определенный эффект может иметь введение матери витамина К. Новорожденному также назначают в/в-введение витамина К сразу после рождения. Если в/в-терапия витамином К не позволяет быстро устранить коагулопатию, ребенку назначается инфузия свежезамороженной плазмы крови. Детям с высоким риском нарушения всасывания витамина К следует назначать его в виде добавок, а также периодически контролировать ПТВ.
