а) Рахит. Кость представляет собой белковую матрицу (остеоид) и минеральную фазу, состоящей из кальция и фосфата, преимущественно представленного гидроксиапатитом. Остеомаляция развивается у детей и взрослых при недостаточной минерализации костного остеоида.
Рахит — заболевание растущей кости, обусловленное снижением минерализации матрикса в пластинах роста у детей только до наступления слияния эпифизов. Поскольку остеоид и эпифизарная пластина роста (ростковая зона) продолжают расширяться на фоне недостаточной минерализации, формируется утолщение ростковой зоны. Окружность эпифизарной пластинки роста и метафиза возрастет, тем самым увеличивая ширину кости в зоне пластинки роста и вызывая классические клинические проявления — утолщение запястий и лодыжек.
Общее снижение плотности костей (размягчение) приводит к тому, что они легко сгибаются под влиянием переноса веса или сокращения мышц. Это приводит к возникновению различных костных деформаций.
Рахит вызван дефицитом витамина D. Это заболевание было широко распространено в Северной Европе и США в начале XX в. Несмотря на распространенную коррекцию потребности в витамине D службами общественного здравоохранения (ЗО) и обеспечение детей его достаточным количеством, рахит остается постоянной проблемой в развитых странах. Многие случаи заболевания все еще являются вторичными по отношению к предотвратимой недостаточности витамина D.
В развивающихся странах рахит по-прежнему представляет серьезную проблему и может быть вторичным по отношению к дефициту витамина D в рационе, а также к недостаточному потреблению кальция (табл. 1).
1. Этиология. Известно множество причин, вызывающих рахит: нарушение метаболизма витамина D, дефицит кальция и фосфора, ацидоз дистальных почечных канальцев (табл. 2).
2. Клинические проявления. Большинство проявлений рахита — результат скелетных изменений (табл. 3). Краниотабес — размягчение костей черепа, которое можно выявить, надавив на затылочную или теменную область. Ощущение похоже на то, когда сначала нажимают на мяч для пинг-понга, а затем отпускают его. Краниотабес также называют симптомом «клавиши» или «фетровой шляпы», названия отражают податливость костей черепа при надавливании. Краниотабес может быть вторичен по отношению к несовершенному остеогенезу, гидроцефалии и сифилису.
Это явление в норме отмечается у многих новорожденных, особенно вдоль линий швов, однако оно исчезает в течение нескольких месяцев после рождения. Уплощение затылка также относится к признакам размягчения костей черепа. Расширение реберно-хрящевых соединений приводит к возникновению так называемых рахитических «четок», которые ощущаются как бусы, когда пальцы врача, проводящего осмотр, перемещаются по реберно-хрящевым соединениям от ребра к ребру (рис. 1). Расширение эпифизарной пластинки роста также влияет на появление разрастаний в области запястий и лодыжек (рис. 2).
Рисунок 1. Рахитические «четки» у ребенка с рахитом
Рисунок 2. Кисти и предплечья ребенка раннего возраста, страдающего рахитом: отмечается выпуклость над запястьем (по типу «браслеток») вследствие разрастания ткани и недостаточной минерализации нижнего конца лучевой и локтевой костей
Расширение за счет гиперплазии костной ткани в ростовых зонах запястий называется «браслеты», в области фаланг пальцев — «нити жемчуга». В области нижних конечностей гиперплазия и раздвоение в области наружных лодыжек — проявления симптома Марфана. Горизонтальное западение вдоль передненижней части ГК, известное как Гаррисонова борозда (борозда Филатова-Гаррисона), возникает в результате деформации размягченных ребер при сокращении диафрагмы на вдохе. Размягчение костной ткани ребер также затрудняет движение воздуха и подвергает пациентов повышенному риску развития ателектазов и пневмонии.
Часто встречаются вальгусные или варусные деформации ног; деформация по типу «ураганного ветра» (Z-образная) возникает, когда одна нога находится в крайнем вальгусном положении, а другая — в крайнем варусном (рис. 3).
Рисунок 3. Деформация нижних конечностей по типу «ураганного ветра» у ребенка старшего возраста, страдающего рахитом
Клинические проявления рахита могут различаться в зависимости от его этиологии. Изменения в нижних конечностях — наиболее характерный признак Х-сцепленного гипофосфатемического рахита. Вторичные симптомы гипокальциемии возникают только при формах рахита, связанных с пониженным содержанием кальция в сыворотке.
Ведущие жалобы у детей с рахитом могут значительно варьировать. Многие обращаются за помощью в связи с наличием скелетных деформаций, а другие испытывают трудности при ходьбе из-за сочетания деформаций и слабости. Др. распространенные жалобы: отсутствие набора веса (недостаточное питание), симптоматическая гипокальциемия.
3. Рентгенологические признаки. Рахитические изменения можно выявить на рентгенограммах костей запястья в прямой проекции, но характерные признаки можно увидеть и в области др. пластинок роста (рис. 4, 5). Снижение кальцификации приводит к утолщению эпифизарной пластинки роста. Край метафиза теряет четкую границу, и ее описывают как границу с «неровной бахромой». Поверхность края метафиза меняется с выпуклой или плоской на более вогнутую. Это изменение называется экскавацией (чашеобразной, блюдцеобразной деформацией) и лучше всего заметно в дистальных концах лучевой, локтевой и малоберцовой костей.
Рисунок 4. Рентгенограммы лучезапястных суставов здорового ребенка (А) и ребенка, страдающего рахитом (В), у которого отмечаются «нечеткость», изменение по типу «неровной бахромы», краев метафизов и чашеобразная деформация дистального отдела лучевой и локтевой костей
Рисунок 5. Рентгенограммы коленных суставов девочки 7 лет с дистальным почечным канальцевым ацидозом и рахитом: А — при первичном обращении наблюдается расширение эпифизарной пластинки роста и истончение метафиза; В — значительное улучшение после 4 мес щелочной терапии
Наблюдается расширение дистальных концов метафиза, соответствующее клиническим проявлениям в виде утолщения запястий и лодыжек, рахитических «четок». Отмечается расширение зоны эпифизарного хряща, образование увеличенных в диаметре, бокаловидной формы, с бахромчатым контуром «рахитических метафизов» и отсутствием участков временного обызвествления. Особенности изменений конфигурации метафизов при рахите: ломкость (истончение) — нечеткие края метафиза; разрастание: расширение метафизарных концов; уступчатость — вогнутость метафиза. Др. рентгенологические признаки: активное формирование трабекул в диафизах и генерализованное разрежение костной ткани.
4. Диагностика. Диагностика рахита основана на наличии классических рентгенологических признаков. Подтверждение диагноза происходит по результатам физикального обследования, а также по данным анамнеза и лабораторных исследований, которые соответствуют конкретной этиологии (табл. 4).
5. Клиническая оценка. У большинства детей с рахитом наблюдается дефицит питательных веществ: первоначальная оценка должна быть сосредоточена на сборе анамнеза питания, при этом особое внимание следует уделять как потреблению витамина D, так и количеству кальция в рационе. Большинство детей в промышленно развитых странах получают витамин D из смесей, обогащенного молока или витаминных добавок. Наряду с определением количества уместно и выяснение точного состава смеси или молока, поскольку отмечались случаи возникновения рахита у детей, которые потребляли продукты, называвшиеся «молоком» (напр., соевое молоко), однако содержащие недостаточное количество витамина D и минералов.
Вскармливание неадаптированными смесями — фактор риска развития нутритивного рахита.
- Кожный синтез, опосредованный воздействием солнечного света, — важный источник витамина D. Нужно расспрашивать пациентов о количестве времени, проводимом на улице, использовании ими солнцезащитного крема, а также об одежде, особенно если покрытие большой площади кожи может быть обусловлено местными культурными особенностями. Поскольку зимний солнечный свет неэффективен для стимуляции синтеза витамина D в коже, время года относится к дополнительным факторам. Дети с повышенной пигментацией кожи подвержены более высокому риску развития дефицита витамина D из-за снижения его кожного синтеза. Заболевания кожи считаются фоновым состоянием риска развития дефицита витамина D.
К группе риска развития рахита алиментарной этиологии относят недоношенность, морфофункциональную незрелость, ЗВУР, снижение двигательной активности при тугом пеленании и длительной иммобилизации. Факторы, обусловливающие развитие рахита: высокие темпы роста в грудном и раннем возрасте, наиболее выраженные у недоношенных детей.
- Наличие материнских факторов риска развития дефицита витамина D, связанных с его недостатком в пище (в т.ч. в связи с особенностями рациона и ограничением времени пребывания на солнце), значимо, когда у новорожденного или грудного ребенка обнаруживаются симптомы рахита, особенно если он находится на грудном вскармливании (табл. 5). Определение количества потребляемых молочных продуктов — основного пищевого источника кальция — позволяет получить общее представление о количестве этого микроэлемента, поступающего в организм ребенка. Высокое содержание пищевых волокон в рационе может препятствовать усвоению кальция.
Значим и прием ребенком тех или иных ЛС, поскольку некоторые из них (фенобарбитал и фенитоин) повышают распад витамина D, а фосфатсвязывающие или алюмосодержащие антациды препятствуют всасыванию фосфата.
- На возможное нарушение всасывания витамина D указывает наличие в анамнезе заболеваний печени или кишечника. Можно предположить недиагностированное заболевание печени или кишечника, если у ребенка наблюдаются симптомы со стороны ЖКТ, но иногда подобные жалобы возникают и при рахите. Нарушение усвоения жиров часто связано с возникновением диареи или появлением жирного стула, при этом также могут отмечаться признаки или симптомы, указывающие на дефицит др. жирорастворимых витаминов (А, Е и К).
- Наличие в анамнезе заболеваний почек (протеинурия, гематурия, ИМП) — дополнительный важный фактор, если учитывать значимость ХБП в качестве возможной причины развития рахита. Полиурия может возникать у детей с ХБП или синдромом Фанкони.
У детей, страдающих рахитом, в анамнезе может наблюдаться кариес зубов, замедление роста, задержка формирования навыка ходьбы, «утиная» походка, пневмония и симптомы гипокальциемии.
- Поскольку рахит имеет большое количество генетических причин, сбор семейного анамнеза имеет решающее значение в диагностике, хотя большинство из этих состояний относится к редким болезням. Наряду с расспросом о заболеваниях костей важно уточнить наличие деформаций нижних конечностей, трудностей при ходьбе или беспричинно низкого роста, поскольку некоторые из родителей могут не знать о своем диагнозе. При Х-сцепленной гипофосфатемии часто встречается недиагностированное заболевание у матери. Необъяснимая смерть брата или сестры в младенчестве может присутствовать в семейном анамнезе ребенка с цистинозом — наиболее частой причиной развития синдрома Фанкони у детей.
Физикальный осмотр направлен на выявление характерных проявлений рахита (см. табл. 3). Важно оценить походку ребенка, провести аускультацию легких, чтобы выявить признаки ателектазов или пневмонии, а также создать график роста пациента. Алопеция свидетельствует о возможном наличии витамин D-зависимого рахита 2-го типа.
- Начальные лабораторные анализы, назначаемые ребенку с рахитом: исследование сывороточных концентраций кальция и фосфора, ЩФ, ПТГ, 25-гидроксиви-тамина D (кальцидиола), 1,25-дигидроксивитамина D (1,25-D) (кальцитриола), креатинина и электролитов (см. табл. 4). ОАМ полезен для выявления глюкозурии, характерной для синдрома Фанкони, а также низкомолекулярной протеинурии (положительный результат исследования на белок мочи с использованием тест-полосок), встречающейся при синдроме Фанкони и болезни Дента.
Оценка экскреции кальция с мочой (сбор суточной мочи на кальций или определение соотношения кальция и креатинина) рекомендуется при подозрении на наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией или болезнь Дента. Прямое измерение др. жирорастворимых витаминов (А, Е и К) или косвенная оценка наличия дефицита (ПВ для дефицита витамина К) целесообразна, если в качестве возможной причины рахита рассматривается нарушение всасывания.
б) Нарушения, связанные с витамином D:
1. Физиология витамина D. Витамин D может синтезироваться в эпителиальных клетках кожи и технически не является витамином. Кожный синтез — наиболее важный источник витамина D, он зависит от превращения 7-дегидрохолестери-на в витамин D3 (3-холекальциферол) под воздействием солнечного ультрафиолетового излучения типа В. Эффективность этого процесса снижается в присутствии меланина; поэтому для синтеза необходимого количества витамина D людям с повышенной пигментацией кожи необходимо более длительное пребывание на солнце. Меры по снижению воздействия солнечных лучей (покрытие кожи одеждой или нанесение солнцезащитного крема) также снижают эффективность синтеза витамина D. У детей, которые меньше времени проводят на улице, синтез витамина D ниже, чем у сверстников. В районах, расположенных вдали от экватора, лучи зимнего солнца малоэффективны для стимуляции синтеза витамина D.
Существует несколько естественных пищевых источников витамина D. Жир из печени рыб содержит его в большом количестве. К др. пищевым источникам витамина D относятся жирные сорта рыбы и яичные желтки. Большинство детей в промышленно развитых странах получают витамин D из обогащенных продуктов питания, чаще всего — из детских смесей и молока (содержат 400 ME витамина D в 1 л), а также из некоторых сухих завтраков и хлеба. В составе добавок витамин D может быть представлен витаминами D2 (получают из растений или дрожжей) и D3. Грудное молоко содержит витамин D в количестве 12-60 МЕ/л.
Витамин D транспортируется в печень вместе с витамин-D-связывающим белком (сывороточным α2-глобулином). В печени 25-гидроксилаза превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D (25-D) — его наиболее распространенную циркулирующую форму. Поскольку этот этап печеночного гидроксилирования практически не регулируется, измерение 25-D (кальцидиола) — стандартный метод определения содержания витамина D в организме пациента. Заключительная стадия активации происходит в почках, где фермент 1-α-гидроксилаза присоединяет к 25-D вторую гидроксильную группу, в результате чего образуется 1,25-D; 1-α-гидроксилаза активируется при повышении ПТГ и гипофосфатемии, а ингибируется при гиперфосфатемии и повышении уровня 1,25-D. В большинстве случаев 1,25-D циркулирует в крови вместе с витамин-D-связывающим белком.
Действие 1,25-дигидроксивитамина D осуществляется при его связывании с в/клеточным рецептором, после чего этот комплекс регулирует экспрессию генов путем взаимодействия с ответными элементами витамина D. Ответные элементы витамина D [vitamin D response elements (VDRE)] — гены, которые кодируют пептиды кателицидин и дефензин, отличающиеся выраженной противомикробной активностью. В результате в кишечнике заметно возрастает всасывание кальция, которое обусловлено присутствием 1,25-D. Наблюдается также увеличение всасывания фосфора, однако этот эффект менее значим, поскольку усвоение пищевого фосфора в большинстве случаев не зависит от витамина D.
1,25-D также оказывает прямое воздействие на костную ткань, опосредует процесс ее резорбции; также 1,25-D напрямую подавляет секрецию ПТГ паращитовидными железами, замыкая цикл отрицательной обратной связи. Секреция ПТГ подавляется увеличением сывороточной концентрации кальция, причем этот процесс опосредован 1,25-D; 1,25-D подавляет собственный синтез в почках и увеличивает продукцию неактивных метаболитов.
2. Дефицит витамина D в пище. Дефицит витамина D остается самой частой причиной рахита в мире и широко распространен даже в промышленно развитых странах. Поскольку витамин D можно получить из пищевых источников или путем кожного синтеза, большинство пациентов в развитых странах имеют сочетание нескольких факторов риска, приводящих к развитию дефицита витамина D.
- Этиология. Дефицит витамина D чаще возникает в младенчестве вследствие сочетания его низкого потребления и недостаточного кожного синтеза. Трансплацентарный перенос витамина D (в основном в виде 25-D) обычно обеспечивает его достаточную концентрацию на протяжении первых 2 мес жизни (исключение — серьезный дефицит витамина D у матери). Младенцы, которых кормят смесью, получают достаточное количество витамина D даже при отсутствии его кожного синтеза. Поскольку содержание витамина D в материнском молоке низкое, младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут получить достаточное количество витамина только в результате кожного синтеза или приема добавок.
Кожный синтез может быть ограничен по следующим причинам: неэффективность лучей зимнего солнца в отношении стимуляции выработки витамина D; ограничение инсоляции в связи с опасениями по поводу рака, сомнениями в безопасности района или из-за культурных традиций; высокая пигментация (темный цвет) кожи.
Наличие эффекта, обусловленного кожной пигментацией, объясняет, почему в США и Северной Европе большинство случаев нутритивного рахита возникает среди находящихся на грудном вскармливании детей африканского происхождения (или принадлежащих к др. темнокожим популяциям). Дополнительный эффект, связанный с зимним солнцем, подтверждается более частым выявлением рахита среди младенцев в конце зимы или весной. В некоторых группах населения практика полного укрытия младенцев или запрета выносить их на улицу играет важную роль в развитии рахита, и это объясняет его возникновение у младенцев, живущих в районах с большим количеством солнца (напр., на Ближнем Востоке).
Поскольку матери некоторых младенцев могут иметь те же факторы риска, снижение уровня витамина D в их организме также вносит вклад в развитие патологии, приводя к снижению содержания витамина в грудном молоке и к уменьшению его трансплацентарного переноса. Рахит, вызванный дефицитом витамина D, может быть вторичен по отношению к нетрадиционным диетическим практикам (веганство), в которых используется необогащенное соевое или рисовое молоко.
- Клинические проявления. Клинические признаки типичны для рахита (см. табл. 3); у значительного меньшинства пациентов наблюдаются симптомы гипокальциемии. Продолжительный ларингоспазм иногда заканчивается летальным исходом. У таких детей повышен риск возникновения пневмонии и мышечной слабости, приводящей к задержке развития двигательных навыков.
В РФ клинические проявления рахита систематизированы в зависимости от степени тяжести, периодов и характера течения. Согласно Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», 2018 г., на основе классификации О.С. Дулицкого (1947 г.), представлены данные по клинической интерпретации течения рахита.
По степени тяжести выделяют рахит I степени — легкий, рахит II степени — средней тяжести, рахит III степени — тяжелый. По периодам заболевания: период разгара, реконвалесценции и период остаточных явлений. По течению: острый и подострый рахит.
Рахит I степени: костные изменения, характеризующие остеомаляцию (краниотабес, реберные «четки», умеренная мышечная гипотония); вегетативные симптомы (потливость, беспокойство) в настоящее время не считаются проявлением рахита.
Рахит II степени: сочетание выраженных проявлений остеомаляции [борозда Филатова-Гаррисона, О-образная деформация нижних конечностей, выраженная гипотония мышц («лягушачий живот»)] и остеоидной гиперплазии (лобные и теменные бугры, «четки»).
Рахит III степени: деформации черепа (западение переносицы, «олимпийский» лоб), ГК («куриная» грудь, «грудь сапожника»), позвоночника (рахитический кифоз), утолщение эпифизов костей предплечья (рахитические «браслеты») и фаланг пальцев («нити жемчуга»), нижних конечностей (Х-образные или О-образные); позднее прорезывание зубов, переломы костей, резко выраженная мышечная гипотония, белково-энергетическая недостаточность, задержка моторного развития.
- Лабораторные признаки. Основные лабораторные признаки обобщены в табл. 4. Гипокальциемия — изменчивый симптом, поскольку повышение уровня ПТГ провоцирует рост концентрации кальция в сыворотке крови. Гипофосфатемия вызвана потерями фосфата в почках, опосредованными влиянием ПТГ, а также снижением его всасывания в кишечнике.
Большие различия между уровнями 1,25-D (низкий, нормальный или высокий) вторичны по отношению к степени активации почечной 1-а-гидроксилазы, что обусловлено сопутствующими гипофосфатемией и гиперпаратиреозом. По сравнению с 25-D сывороточные концентрации 1,25-D более низкие. Даже при небольшом уровне 25-D его бывает достаточно, чтобы действовать в качестве предшественника для синтеза 1,25-D в присутствии активированной 1-а-гидроксилазы. Уровень 1,25-D снижается только при тяжелом дефиците витамина D.
У некоторых пациентов наблюдается метаболический ацидоз, который развивается вторично по отношению к потере бикарбоната почками, вызванной действием ПТГ. Возможна также генерализованная аминоацидурия.
- Постановка диагноза и проведение дифференциальной диагностики. Диагноз нутритивного рахита основан на низком уровне потребления витамина D в анамнезе (в сочетании с факторами риска снижения кожного синтеза), выявлении рентгенологических изменений, соответствующих рахиту, и типичных лабораторных признаков (см. табл. 4). Для дефицита витамина D нормальный уровень ПТГ не характерен, поэтому его нормальные значения указывают на вероятность первичного нарушения фосфатного обмена.
- Лечение. Дети с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно, а также потреблять с пищей достаточное количество кальция и фосфора. Существует две стратегии введения витамина D. При «штосс-терапии» (краткосрочном введении высоких доз, метод «толчков») витамин D (300 000-600 000 ME) назначают внутрь (предпочтительно) или в/м, распределяя дозу на 2-4 приема в течение дня (витамин D3 предпочтительнее по сравнению с D2 из-за более длительного периода полувыведения D3). Поскольку введение ЛП проводится под контролем, штосс-терапия идеальна для пациентов, в отношении которых есть сомнения относительно приверженности режиму лечения. Альтернативная стратегия — ежедневный прием витамина D в минимальной дозе 2000 МЕ/сут 3 мес. После применения любой из схем следует ежедневный прием витамина D в дозе 400 МЕ/сут, если ребенок <1 года, или 600 МЕ/сут — если старше.
Важно обеспечить потребление детьми достаточного количества кальция (минимум 500 мг/сут) и фосфора с пищей. Это обеспечивается наличием в рационе молока, детских смесей и др. молочных продуктов, хотя некоторым пациентам требуется дополнительный прием добавок кальция.
Детям с симптоматической гипокальциемией может потребоваться экстренное в/в-введение кальция с последующим пероральным приемом добавок. Дозу добавок можно уменьшить в течение 2-6 нед у детей, которые получают адекватное количество кальция с пищей. Кратковременное назначение 1,25-D (кальцитриола) в/в или внутрь помогает скорректировать гипокальциемию в острой фазе. Этого удается достичь за счет введения активного витамина D во время задержки, обусловленной тем, что дополнительный витамин D из добавок должен сначала превратиться в активный витамин. Доза кальцитриола составляет 0,05 мкг/кг в сутки. В/в болюсное введение кальция назначается при развитии признаков гипокальциемии (20 мг/кг кальция хлорида или 100 мг/кг кальция глюконата).
Некоторым пациентам требуется непрерывное капельное введение кальция с титрованием дозы для поддержания требуемой сывороточной концентрации. В дальнейшем этим пациентам следует перейти на пероральный прием кальция, причем большинству младенцев требуется 1000 мг элементарного кальция в сутки.
В РФ рекомендуемая доза витамина D при 25-D 20-30 мг/мл — 2000 МЕ/сут 1 мес, при 25-D 10-20 мг/мл — 3000 МЕ/сут 1 мес и при 25-D <10 мг/мл — 4000 МЕ/сут 1 мес.
- Прогноз. Большинство детей с недостаточностью витамина D, связанной с питанием, отлично реагируют на лечение, при этом исчезновение рентгенологических признаков происходит уже через несколько месяцев. Результаты лабораторных анализов также быстро нормализуются. При нарушении формирования костей во многих случаях отмечаются значительные улучшения состояния, однако у детей с тяжелыми заболеваниями могут сохраняться необратимые деформации и низкий рост. В редких случаях у пациентов отмечается хороший эффект от ортопедического вмешательства при деформациях ног, однако операцию не делают до тех пор, пока не восстановится метаболизм костной ткани (есть очевидные доказательства, что деформация не проходит самостоятельно и вызывает функциональные проблемы).
- Профилактика. Большинство случаев рахита, связанного с питанием, можно предотвратить путем назначения младенцам <1 года универсальной дозы витамина D — 400 ME. Дети старшего возраста с наличием факторов риска недостаточного потребления витамина D должны получать ЛП в дозе 600 МЕ/сут. Витамин D можно назначать в качестве компонента поливитаминов и в виде отдельной добавки.
В РФ представлены рекомендации по профилактическим дозам витамина D3 при гиповитаминозе D в зависимости от возраста и региона. Детям 1-6 мес вводится витамин D3 в максСД 1000 ME (для всех регионов). В 6-12 мес максСД витамина D3 — 1000 ME для всех регионов (исключение — Европейский Север России, где максСД — 1500 ME). На 1-м году жизни профилактика рахита проводится вне зависимости от вида вскармливания: пересчет дозы на смешанном или искусственном вскармливании не проводится. В 1-3 года максСД витамина D3— 1500 ME для всех регионов. В 3-18 лет максСД витамина D3 — 1000 ME для всех регионов (исключение — Европейский Север России, где максСД — 1500 ME).
3. Врожденный дефицит витамина D. Врожденный рахит редко встречается в промышленно развитых странах и возникает при тяжелом дефиците витамина D у матери во время беременности. К материнским факторам риска относятся: недостаточное потребление витамина D с пищей, редкое пребывание на солнце и частые беременности. У этих новорожденных могут отмечаться симптоматическая гипокальциемия, ЗВУР и нарушение оссификации костей, а также классические рахитические изменения. Незначительный дефицит витамина D у матери может отрицательно сказаться на минеральной плотности костей и МТ младенца при рождении, вызвать нарушение развития зубной эмали и повысить риск неонатальной гипокальциемической тетании. Лечение врожденного рахита — прием добавок витамина D и адекватное потребление кальция и фосфора с пищей. Использование комплексных добавок для беременных, содержащих витамин D (в дозе 600 ME), предотвращает развитие врожденного рахита.
В РФ рекомендуется проводить антенатальную профилактику гиповитаминоза D: 2000 МЕ/сут в течение всей беременности вне зависимости от срока гестации.
4. Вторичный дефицит витамина D:
- Этиология. Наряду с недостаточным потреблением дефицит витамина D может быть следствием его плохого всасывания, уменьшения интенсивности процесса гидроксилирования в печени, а также повышенного распада. Витамин D — жирорастворимое соединение, его всасывание может быть снижено у пациентов с различными заболеваниями печени и ЖКТ. К ним относятся: холестатическое заболевание печени, нарушение обмена желчных кислот, муковисцидоз и др. состояния, вызывающие развитие недостаточности ПЖЖ, целиакия и болезнь Крона. Нарушение всасывания витамина D может возникать при кишечной лимфангиэктазии и после резекции кишечника.
Тяжелые заболевания печени, которые связаны с мальабсорбцией, приводят к снижению образования 25-D, обусловленному недостаточной ферментативной активностью. В связи с наличием у 25-гидроксилазы печени большого резерва активности для развития дефицита витамина D, вызванного заболеванием печени, необходима потеря >90% от исходной печеночной функции. Многие ЛП увеличивают интенсивность распада витамина D путем активации системы цитохрома Р450 (СУР). Рахит, вызванный дефицитом витамина D, может развиваться у детей, получающих противосудорожные ЛП (фенобарбитал или фенитоин) или противотуберкулезные ЛС (изониазид или рифампицин).
- Лечение. Для лечения дефицита витамина D, вызванного нарушением всасывания, требуется его дополнительное назначение в высоких дозах. Витамин 25-D (25-50 мкг/сут или 5-7 мкг/кг в сутки) превосходит D3, поскольку лучше усваивается организмом. Доза корректируется на основании мониторинга концентрации 25-D в сыворотке крови.
В качестве альтернативы пациентам назначается прием 1,25-D, который лучше усваивается при нарушении всасывания жиров, или парентеральное введение витамина D. Детям, страдающим рахитом вследствие повышенного разрушения витамина D системой CYP, требуется такая же начальная терапия, как и при недостаточности питания, с последующим длительным приемом высоких доз витамина D (напр., 1000 МЕ/сут) и коррекцией в зависимости от уровня 25-D в сыворотке. Некоторым пациентам требуется повышение дозы до 4000 МЕ/сут.
5. Витамин-D-зависимый рахит 1-го типа. У детей с витамин-В-зависимым рахитом типа 1А (АуР-заболевание) наблюдаются мутации в гене, кодирующем почечную 1-а-гидроксилазу. Это препятствует превращению 25-D в 1,25-D. Таким пациентам чаще требуется МП в течение первых 2 лет жизни, у них наблюдаются любые классические признаки рахита (см. табл. 3), в т.ч. симптоматическая гипокальциемия. У таких пациентов отмечается нормальный уровень 25-D, при этом низкое содержание 1,25-D (см. табл. 4). Иногда концентрация 1,25-D находится на нижней границе нормы, однако не коррелирует с высокими значениями ПТГ и низкими значениями фосфора в сыворотке крови, ведь последние увеличивают активность почечной 1-а-гидроксилазы с последующим повышением образования 1,25-D. Как и при недостаточности витамина D, дисфункция почечных канальцев может стать причиной метаболического ацидоза и генерализованной аминоацидурии.
Витамин-D-зависимый рахит типа 1В вторичен по отношению к мутации в гене, кодирующем 25-гидроксилазу. Для этих пациентов характерен низкий уровень 25-D при нормальном значении 1,25-D (см. табл. 4).
- Лечение. Витамин-D-зависимый рахит типа 1А поддается лечению при длительном приеме витамина 1,25-D (кальцитриола). Начальные дозы составляют от 0,25 до 2 мкг/сут, а после компенсации состояния по заболеванию их снижают. Важно обеспечить адекватное потребление кальция, особенно во время начальной терапии. Доза кальцитриола корректируется с целью поддержания в сыворотке крови концентрации кальция на нижней границе нормы, фосфора — на средне-нормальном уровне, а ПТГ — на верхней границе нормы. Ориентация на нижнюю границу нормы для кальция и верхнюю границу нормы для ПТГ позволяет избежать назначения кальцитриола в избыточных дозах (профилактика гиперкальциурии и нефрокальциноза). Именно поэтому наблюдение за пациентом включает периодическую оценку суточной экскреции кальция с мочой с целевым показателем 4 мг/кг в сутки.
При витамин-D-зависимом рахите типа 1В возможен терапевтический ответ на введение фармакологических доз витамина D2 (3000 ЕД/сут). Это связано с действием альтернативных ферментов, обладающих активностью 25-гидроксилазы или остаточной активностью мутантного белка.
6. Витамин-D-зависимый рахит 2-го типа. У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом типа 2А обнаруживаются мутации в гене, кодирующем рецептор витамина D. Это препятствует нормальной физиологической реакции на 1,25-D. При этом АуР-заболевании отмечается значительное повышение уровня 1,25-D (см. табл. 4). В большинстве случаев симптомы манифестируют еще в младенчестве, однако у пациентов с менее тяжелыми проявлениями рахит диагностируют уже в зрелом возрасте. Более легкое течение заболевания обусловлено частичным сохранением функции рецептора витамина D. У 50-70% детей наблюдается алопеция, ассоциированная с более тяжелой формой заболевания. Алопеция может варьироваться от очаговой до тотальной. Эпидермальные кисты — более редкий симптом.
Витамин-D-зависимый рахит типа 2В — следствие сверхэкспрессии белка, связывающего элемент гормонального ответа, что препятствует реализации функции 1,25-D. Может наблюдаться алопеция.
- Лечение. У некоторых пациентов отмечается терапевтический ответ на введение очень высоких доз витамина D2 (25-D или 1,25-D), в особенности у больных без алопеции. Этот ответ обусловлен частично функционирующим рецептором витамина D у пациентов с витамин-D-зависимым рахитом типа 2А, но также может отмечаться при витамин-D-зависимом рахите типа 2В. Всем пациентам назначаются высокие дозы витамина D и пероральный прием кальция на срок 3-6 мес. Прием 1,25-D начинают с 2 мкг/сут, но некоторым пациентам требуется значительно более высокая доза (до 50-60 мкг/сут). Доза кальция — 1000-3000 мг/сут. Пациентам, которые не реагируют на высокие дозы витамина D, можно назначить длительную парентеральную терапию препаратами кальция с возможным переходом на добавки кальция в очень высоких дозах.
7. Хроническая болезнь почек. При ХБП снижается активность почечной 1-а-гидроксилазы, что приводит к снижению выработки 1,25-D. У пациентов развивается гиперфосфатемия в результате снижения почечной экскреции (см. табл. 4).
- Лечение. Необходимо использование формы витамина D, которая может действовать без 1-гидроксилирования в почках (кальцитриол). Это обеспечивает адекватное всасывание кальция и напрямую подавляет функцию паращитовидных желез. Гиперфосфатемия — стимул для секреции ПТГ; нормализация уровня фосфора в сыворотке (за счет ограничения его потребления с пищей в комбинации с пероральным приемом фосфатсвязывающих веществ) важна, как и использование активированного витамина D.
в) Дефицит кальция:
1. Патофизиология. Рахит, развивающийся вторично по отношению к недостаточному содержанию кальция в рационе, — серьезная проблема в некоторых странах Африки, хотя случаи отмечаются и в др. регионах мира, в т.ч. в промышленно развитых странах. Поскольку грудное молоко и детские смеси — хорошие источники кальция, эта форма рахита развивается уже после того, как дети переходят на общий стол (чаще встречается среди тех, кого раньше других отлучили от груди). Рахит развивается из-за низкого содержания кальция в рационе: <200 мг/сут для детей <12 мес и <300 мг/сут для детей >1 года. Ребенок потребляет минимальное количество молочных продуктов или др. источников кальция. При активном потреблении зерновых продуктов и зеленых листовых овощей в рационе содержится много фитатов, оксалатов и фосфатов, которые снижают усвоение кальция с пищей.
В промышленно развитых странах рахит, вызванный дефицитом кальция, возникает у детей, которые придерживаются нестандартной диеты. Напр., дети с аллергией на молоко, которые потребляют недостаточное количество кальция с пищей, а также дети, которые переходят с молочной смеси или грудного молока на сок, газированные напитки или соевый напиток с низким содержанием кальция без введения в диету альтернативного пищевого источника микроэлемента.
Этот тип рахита может развиться у детей, которые получают парентеральное питание, не содержащее в составе достаточное количество кальция. Нарушение всасывания кальция может возникнуть при целиакии, кишечной абеталипопротеинемии, после резекции тонкой кишки. В этих случаях также нарушается всасывание витамина D.
2. Клинические проявления. У детей с дефицитом кальция наблюдаются классические симптомы рахита (см. табл. 3). Первые признаки чаще проявляются в младенчестве или в раннем детстве, но некоторые случаи диагностируются уже в подростковом возрасте. Поскольку дефицит кальция развивается после прекращения грудного вскармливания, он возникает позже, чем дефицит витамина D, который связан с кормлением грудью. В Нигерии дефицит витамина D, связанный с питанием, чаще встречается в возрасте 4-15 мес, а как кальциевый рахит возникает к 15-25 мес.
3. Диагностика. Лабораторные признаки: повышение уровней ЩФ, ПТГ и 1,25-D (см. табл. 4). Уровень кальция может быть нормальным или пониженным, симптоматическая гипокальциемия встречается редко. Отмечается снижение выведения кальция с мочой, а уровень фосфора в сыворотке крови снижен из-за почечных потерь фосфата вследствие вторичного гиперпаратиреоза. У некоторых детей наличие дефицита витамина D, связанного с пищей, ассоциировано с низким уровнем 25-D.
4. Лечение. Терапия направлена на обеспечение адекватного потребления кальция, обычно в виде пищевых добавок. Эффективные дозы элементарного кальция: 700 мг/сут для детей 1-3 лет, 1000 мг/сут для детей 4-8 лет и 1300 мг/сут для детей 9-18 лет. Добавки витамина D необходимы при наличии его дефицита в качестве сопутствующего состояния. Стратегии профилактики: предотвращение раннего прекращения грудного вскармливания и увеличение количества пищевых источников кальция. В таких странах, как Кения, где рацион детей содержит большое количество злаков при незначительном потреблении коровьего молока, внедрение школьных программ по обеспечению молоком привело к эффективному сокращению распространенности рахита.
г) Дефицит фосфора:
1. Неадекватное потребление. За исключением случаев голодания или тяжелой анорексии, практически невозможно развитие дефицита фосфора в рационе: этот микроэлемент содержится в большинстве продуктов питания. Снижение всасывания фосфора возникает при заболеваниях, связанных с мальабсорбцией (целиакия, муковисцидоз, холестатическая болезнь печени). При рахите основная проблема — нарушение всасывания витамина D или кальция.
Изолированная мальабсорбция фосфора возникает у пациентов, длительно принимающих алюмосодержащие антациды. Эти соединения эффективно хелатируют фосфаты в ЖКТ, что приводит к снижению их всасывания. В результате развивается гипофосфатемия с вторичной остеомаляцией у взрослых и рахит у детей. Это состояние поддается коррекции путем прекращения приема антацидов и краткосрочного назначения добавок фосфора.
2. Фактор роста фибробластов-23. Фактор роста фибробластов-23 — гуморальный медиатор, который уменьшает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах и снижает концентрацию фосфора в сыворотке крови. Фактор роста фибробластов-23, синтезируемый остеоцитами, понижает активность почечной 1-а-гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции 1,25-D. Повышение концентрации фактора роста фибробластов-23 приводит к развитию многих заболеваний почек, связанных с потерей фосфата (см. табл. 2).
3. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит. Среди генетических нарушений, вызывающих рахит вследствие развития гипофосфатемии, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит встречается чаще остальных. Его распространенность — 1:20 000 детей. Дефектный ген находится на Х-хромосоме, но болезнь развивается только среди женщин-носителей: заболевание относится к группе доминантных Х-сцепленных патологий.
- Патофизиология. Дефектный ген — РНЕХ — фосфатрегулирующий ген, гомологичный эндопептидазам на Х-хромосоме. Продукт этого гена играет косвенную роль в инактивации фактора роста фибробластов-23. Мутации в гене РНЕХ приводят к повышению уровня фактора роста фибробластов-23. Фактор роста фибробластов-23 ингибирует реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах, и его почечная экскреция увеличивается. Фактор роста фибробластов-23 также ингибирует почечную 1-α-гидроксилазу, что приводит к снижению продукции 1,25-D.
- Клинические проявления. Пациенты страдают рахитом, однако преобладающие особенности — аномалии нижних конечностей («утиная» походка) и нарушение нормального роста. Часто наблюдается задержка прорезывания зубов и абсцессы пульпы. У некоторых пациентов встречается гипофосфатемия и низкорослость при отсутствии клинических проявлений, указывающих на заболевание костной ткани.
- Лабораторные признаки. Повышенная экскреция фосфатов почками, гипофосфатемия и увеличение концентрации ЩФ. Уровни ПТГ и кальция в сыворотке крови остаются нормальными (см. табл. 4). Гипофосфатемия приводит к активации почечной 1-а-гидроксилазы и потому должна увеличивать концентрацию 1,25-D, однако у пациентов наблюдается пониженный или нормальный уровень 1,25-D.
- Лечение. Пациенты хорошо отвечают на комбинацию препарата фосфора для перорального приема и 1,25-D (кальцитриола). Суточная потребность в добавках фосфора — 1-3 г элементарного фосфора, разделенных на 4-5 приемов. Частый прием помогает предотвратить продолжительное снижение уровня фосфора в сыворотке крови, т.к. после употребления каждой дозы быстро падает его концентрация. Частое дозирование также уменьшает выраженность диареи (осложнение при приеме высоких доз фосфора внутрь). Кальцитриол вводят в дозе 30-70 нг/кг в сутки, разделенной на два приема. Буросумаб-тва — моноклональное АТл к фактору роста фибробластов-23 — одобренный альтернативный метод лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита у детей > 1 года.
Осложнения терапии возникают при отсутствии адекватного баланса между назначаемыми добавками фосфора и кальцитриолом. Избыток фосфора, возникающий за счет снижения всасывания кальция в кишечнике, приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, который увеличивает степень поражения костной ткани. Избыток кальцитриола вызывает гиперкальциурию и нефрокальциноз, приводит к гиперкальциемии. Лабораторный мониторинг во время лечения: контроль сывороточных концентраций кальция, фосфора, ЩФ и ПТГ, уровня кальция в моче, периодическое проведение УЗИ почек для исключения нефрокальциноза. Нормализация сывороточной концентрации ЩФ — более удобный метод оценки ответа на лечение, чем измерение содержания фосфора, в связи с нестабильностью его уровня в сыворотке и необходимостью профилактики передозировки.
Детям со значительной низкорослостью показано исследование уровня гормона роста. Детям с выраженными костными деформациями может потребоваться остеотомия, но эту процедуру проводят только после нормализации состояния пациента.
- Прогноз. Пациенты хорошо отвечают на терапию, но необходимость частого приема препаратов может привести к проблемам с соблюдением режима лечения. Для девочек типично менее тяжелое течение заболевания, чем для мальчиков, из-за наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Низкорослость может сохраняться, несмотря на излечение рахита. Взрослые хорошо отвечают на менее агрессивное лечение, а некоторым пациентам достаточно назначения одного кальцитриола. У взрослых пациентов боли в костях или др. симптомы компенсируются на фоне пероральной терапии добавками фосфора и кальцитриолом.
4. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит. АуД-гипофосфатемический рахит встречается реже, чем Х-сцепленный гипофосфатемический рахит. В его наследовании имеется неполная пенетрантность, а возраст манифестации варьируется. У пациентов с АуД-гипофосфатемическим рахитом выявляется мутация в гене, кодирующем фактор роста фибробластов-23 (Fibroblast growth factor-23 — FGF-23). Эта мутация препятствует разрушению фактора роста фибробластов-23 протеазами, что приводит к повышению его концентрации. Фактор роста фибробластов-23 снижает реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах почек, вызывая гипофосфатемию, а также ингибирует 1-а-гидроксилазы в почках, уменьшая синтез 1,25-D.
Лабораторные признаки: гипофосфатемия, повышенный уровень ЩФ и низкий или нормальный уровень 1,25-D (см. табл. 4). Принципы лечения аналогичны терапии Х-сцепленного гипофосфатемического рахита.
5. Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит. АуР-гипофосфатемический рахит 1-го типа — редкое заболевание, которое вызывается мутациями в гене, кодирующем матриксный белок дентина-1. АуР-гипофосфатемический рахит 2-го типа возникает у пациентов с мутациями в гене ENPP1. Мутации в гене ENPP1 также вызывают генерализованную кальцификацию артерий у младенцев. Оба типа АуР-гипофосфатемического рахита связаны с повышением уровня фактора роста фибробластов-23, что приводит к потере фосфата в почках, развитию гипофосфатемии и низкому или нормальному уровню 1,25-D. Лечение аналогично терапии при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите. У пациентов с мутациями ENPP1 целесообразен мониторинг артериальной кальцификации.
6. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией — редкое заболевание, которое распространено на Ближнем Востоке.
- Патофизиология. Развитие этого АуР-заболевания связано с мутациями в гене, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер в проксимальных канальцах почек (SLC34A3). Потеря фосфатов в почках вызывает гипофосфатемию, которая стимулирует выработку 1,25-D. Высокий уровень 1,25-D повышает всасывание кальция в кишечнике, подавляя действие ПТГ. Гиперкальциурия возникает в результате повышенного всасывания кальция и низкого уровня ПТГ, который снижает выведение кальция почками.
- Клинические проявления. Превалирующие симптомы наследственного гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией: рахитические аномалии ног (см. табл. 3), мышечная слабость и боль в костях. У пациентов отмечается низкорослость при непропорциональном укорочении нижних конечностей. Тяжесть заболевания варьирует: у некоторых членов семьи могут отсутствовать симптомы рахита, но они будут страдать от камней в почках, развивающихся на фоне гиперкальциурии.
- Лабораторные признаки. Гипофосфатемия, потеря фосфатов почками, повышение концентрации ЩФ в сыворотке, высокий уровень 1,25-D. Уровень ПТГ снижен (см. табл. 4).
- Лечение. Терапия пациентов с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией основана на восполнении запасов фосфора путем его перорального приема (1-2,5 г элементарного фосфора в сутки, разделенные на 5 доз). Коррекция гипофосфатемии снижает уровень 1,25-D в сыворотке и устраняет гиперкальциурию. Положительный ответ на терапию сопровождается исчезновением болевого синдрома, слабости и рентгенологических признаков рахита.
7. Гиперпродукция фактора роста фибробластов-23:
- Опухоль-индуцированная остеомаляция чаще встречается среди взрослых; у детей она может проявляться в виде классических симптомов рахита. Большинство опухолей имеют мезенхимальное происхождение, относятся к доброкачественным образованиям: они небольшие по размеру и локализуются в костях. Эти опухоли секретируют фактор роста фибробластов-23 и формируют биохимический фенотип, аналогичный таковому при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите, включая потерю фосфатов с мочой, гипофосфатемию, повышение концентрации ЩФ, а также низкий или нормальный уровень 1,25-D (см. табл. 4). Радикальный метод лечения — удаление опухоли. Если опухоль нельзя удалить, назначается терапия по схеме лечения Х-сцепленного гипофосфатемического рахита.
- Потеря фосфата почками, приводящая к гипофосфатемии и рахиту (или остеомаляции у взрослых), — потенциальное осложнение синдрома Мак-Кыона-Олбрайта. Он представлен триадой полиоссальной фиброзной дисплазии, пятен гиперпигментации и полиэндокринопатии. У этих пациентов значительно снижен уровень 1,25-D и повышена концентрация АЛТ в сыворотке крови. Потеря фосфата почками и ингибирование синтеза 1,25-D связаны с полиоссальной фиброзной дисплазией. У пациентов повышен уровень фактора роста фибробластов-23 в связи с дисплазией костной ткани. Гипофосфатемический рахит также может возникать у детей с изолированной полиоссальной фиброзной дисплазией. Удаление патологически сформированной кости применяется у детей, страдающих синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта. Большинство пациентов получают такую же терапию, как и дети с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом. Лечение бисфосфонатами снижает болевой синдром и уменьшает риск возникновения переломов, связанных с поражением костей.
- Рахит — необычное осложнение синдрома эпидермального невуса. Пациенты страдают гипофосфатемическим рахитом, вызванным потерями фосфата в почках, а также имеют неадекватно нормальный или низкий уровень 1,25-D в связи с чрезмерным синтезом фактора роста фибробластов-23. Сроки возникновения первых симптомов рахита варьируются от грудного до раннего подросткового возраста. Сообщалось об исчезновении гипофосфатемии и рахита после удаления эпидермальных невусов, но такой эффект наблюдался лишь у некоторых пациентов. В большинстве случаев поражения кожи слишком обширны, чтобы их можно было иссечь, поэтому пациентам требуется лечение с использованием добавок фосфора и 1,25-D. Рахит, вызванный потерей фосфата, — редкое осложнение нейрофиброматоза у детей.
- Синдром Рейна — АуР-заболевание, вызванное мутациями в гене FAM20G, представляет остеосклеротическую костную дисплазию, которая часто заканчивается летальным исходом в неонатальном периоде. У пациентов, которые доживают до детского возраста, может развиться рахит, обусловленный повышенным уровнем фактора роста фибробластов-23.
8. Синдром Фанкони. Синдром Фанкони развивается вторично по отношению к генерализованной дисфункции проксимальных канальцев почек. В почках происходит потеря фосфатов, аминокислот, бикарбонатов, глюкозы, уратов и др. молекул, которые в норме реабсорбируются в проксимальных канальцах. У некоторых пациентов наблюдается частичная дисфункция, которая проявляется менее тяжелыми потерями. Наиболее клинически значимые последствия — гипофосфатемия, вызванная нарушением реабсорбции фосфатов, ацидоз проксимальных почечных канальцев, обусловленный потерей бикарбонатов. Пациенты страдают рахитом, развивающимся в результате гипофосфатемии, а его проявления усугубляются хроническим метаболическим ацидозом, вызывающим разрушение костной ткани. Отсутствие прибавки в весе (недостаточность питания) — следствие рахита и почечного канальцевого ацидоза. Лечение определяется этиологией заболевания.
9. Болезнь Дента. Болезнь Дента — Х-сцепленное заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем хлоридный канал, экспрессируемый в почках (CLCN5). У некоторых пациентов обнаруживаются мутации в гене OCRL1, которые вызывают развитие синдрома Лоу. У больных мужчин наблюдаются различные проявления: гематурия, нефролитиаз, нефрокальциноз, рахит и ХБП. Практически у всех пациентов отмечаются низкомолекулярная (селективная) протеинурия и гиперкальциурия. Реже встречаются аминоацидурия, глюкозурия, гипофосфатемия и гипокалиемия. Рахит возникает у 25% пациентов: он поддается лечению добавками фосфора. Некоторым пациентам необходимо назначение 1,25-D, но его следует применять с осторожностью (может усугубить гиперкальциурию).
д) Рахит недоношенных детей. Рахит, развивающийся у младенцев с очень низкой МТ при рождении, превратился в серьезную проблему, поскольку выживаемость в этой группе увеличилась.
1. Патогенез. Передача кальция и фосфора от матери к плоду происходит на протяжении всей беременности, но 80% обмена приходится на III триместр. Преждевременные роды прерывают этот процесс, и у недоношенного ребенка, который не имеет достаточного количества кальция и фосфора для поддержания минерализации растущего скелета, развивается рахит.
Большинство случаев рахита недоношенных встречается среди младенцев с МТ при рождении <1000 г. Рахит чаще развивается у младенцев с более низкой МТ при рождении и меньшим гестационным возрастом. Он возникает из-за того, что грудное молоко (а также стандартная детская смесь) не обогащено таким количеством кальция и фосфора, которого достаточно для удовлетворения потребностей недоношенного ребенка.
Др. факторы риска: холестатическая желтуха, осложненное течение периода новорожденности (перенесенная гипоксия или асфиксия в родах), длительное парентеральное питание, использование соевых смесей, а также прием диуретиков и ГКС.
2. Клинические проявления. Рахит недоношенных возникает через 1-4 мес после рождения. У младенцев встречаются нетравматические переломы, при этом особенно часто ног, рук и ребер. Большинство переломов не сопровождается клиническими проявлениями. Переломы и размягчение ребер приводят к снижению эластичности ГК: у некоторых младенцев возникает РДС, вызванный ателектазами и плохой вентиляцией (так называемые рахитические ателектазы). РДС при рахите развивается через >5 нед после рождения, что отличает его от болезни органов дыхания у недоношенных с ранним началом. У этих младенцев отмечается замедление темпов линейного роста, причем отрицательное воздействие продолжается после 1-го года жизни. По данным исследований, при рахите недоношенных развивается картина сочетанного поражения ЦНС и костной систем, течение острое, с первых недель или месяцев жизни. Дополнительное долгосрочное последствие — гипоплазия эмали зубов.
Недостаточная минерализация костей способствует формированию долихоцефалической формы головы. Могут наблюдаться классические рахитические признаки — выступающие лобные бугры, рахитические «четки» (см. рис. 1), краниотабес, расширенные запястья и лодыжки (см. табл. 3). На фоне рахита недоношенных развиваются минералодефицитная анемия и белково-энергетическая недостаточность питания.
У большинства новорожденных, страдающих рахитом недоношенных, отсутствуют клинические проявления болезни; диагноз ставится на основании рентгенологических и лабораторных данных.
3. Лабораторные признаки. В связи с недостаточным потреблением фосфора его концентрация в сыворотке крови находится ниже нормы или на ее нижней границе. Фосфат реабсорбируется в почечных канальцах, т.к. почечные функции сохранны: это приводит к низкому содержанию его в моче (канальцевая реабсорбция фосфата >95%). У большинства пациентов уровень 25-D сохраняется в норме, за исключением случаев, связанных с его недостаточным потреблением или нарушением всасывания. Гипофосфатемия стимулирует работу почечной 1-а-гидроксилазы, поэтому концентрация 1,25-D растет, превышая норму или оставаясь на ее верхней границе. Такое повышение концентрации способствует деминерализации костной ткани, поскольку 1,25-D запускает процесс резорбции костей. Содержание кальция в сыворотке крови может быть низким, нормальным или высоким, при этом у пациентов часто наблюдается гиперкальциурия.
Увеличение уровня сывороточного кальция и гиперкальциурия — следствие повышенного кишечного всасывания и резорбции костной ткани. Эти процессы обусловлены повышенным уровнем 1,25-D и невозможностью отложения кальция в костях из-за недостаточного поступления фосфора. Гиперкальциурию можно считать индикатором того, что в процессе минерализации фосфор является лимитирующим питательным веществом для минерализации костей. Однако повышенное потребление фосфора не может скорректировать нарушение минерализации — для этого требуется более высокий уровень кальция. Т.о., отмечается нехватка обоих компонентов, но дефицит фосфора более значим.
Содержание ЩФ часто повышено, но у некоторых младенцев показатель остается в норме. Иногда нормальный уровень ЩФ вторичен по отношению к прекращению процесса деминерализации костной ткани в связи с установлением ее адекватного снабжения минералами. При этом рентгенологические изменения могут сохраняться, поскольку их исчезновение требует больше времени. Уровень ЩФ может оставаться в норме, несмотря на наличие активного заболевания. Ни один анализ крови не обладает 100%-й чувствительностью для диагностики рахита. Рахит следует подозревать у младенцев с уровнем ЩФ в 5-6 раз больше верхнего предела нормы для взрослых (при отсутствии сопутствующих заболеваний печени) или у младенцев с концентрацией фосфора в сыворотке крови <5,6 мг/дл.
Диагноз подтверждается наличием рентгенологических признаков рахита, которые лучше всего выявляются на рентгенограммах лучезапястных и голеностопных суставов. На рентгеновских снимках длинных костей верхних и нижних конечностей можно обнаружить переломы. На рентгенограмме органов ГК могут быть видны рахитические «четки». Рентгеновские снимки не могут выявить раннюю стадию деминерализации костной ткани, поскольку изменения не проявляются до тех пор, пока снижение минеральной плотности кости не превысит 20-30%.
4. Диагностика. Поскольку у многих недоношенных детей нет явных клинических проявлений рахита, рекомендуется проведение скрининговых тестов. Они включают еженедельные измерения сывороточных концентраций кальция, фосфора и ЩФ. Периодическое измерение концентрации бикарбоната в сыворотке крови также важно: метаболический ацидоз вызывает разрушение костей. Младенцам с высоким риском развития рахита следует провести одну скрининговую рентгенографию в 6-8 нед; младенцам из группы высокого риска показано проведение дополнительных рентгеновских исследований.
5. Профилактика. Риск развития рахита недоношенных значимо снижается при обеспечении адекватным количеством кальция, фосфора и витамина D.
Первое время детям с тяжелой недоношенностью требуется назначение парентерального питания. В прошлом адекватное парентеральное введение кальция и фосфора было затруднено в связи с нерастворимостью этих ионов при повышении их концентрации. Современные аминокислотные препараты позволяют поставлять в организм кальций и фосфат в более высоких концентрациях, уменьшая риск развития рахита. Ранний переход на энтеральное питание — целесообразная мера. Такие младенцы должны получать либо обогащенное кальцием и фосфором грудное молоко, либо смесь для недоношенных детей с более высокими концентрациями микроэлементов, чем обычное детское питание. Следует избегать употребления соевых смесей: биодоступность кальция и фосфора в них снижена. Питание с повышенным содержанием минералов дается до тех пор, пока вес ребенка не достигнет 3-3,5 кг. Такие младенцы должны получать 400 МЕ/сут витамина D в составе смеси или в форме витаминной добавки.
При недоношенности с 7-14 нед жизни проводится специфическая профилактика рахита в суточной дозе 800-1600 ME. В зависимости от состояния ребенка и степени недоношенности профилактическая доза может составлять 2000-8000 МЕ/сут.
6. Лечение. Лечение рахита недоношенных направлено на обеспечение адекватного потребления кальция, фосфора и витамина D. Если поступление минералов достаточно, но нет признаков улучшения состояния, следует провести скрининг на наличие дефицита витамина D путем измерения уровня 25-D в сыворотке крови. В некоторых случаях проводится измерение концентраций ПТГ, 1,25-D, кальция и фосфора в моче.
е) Дистальный почечный канальцевый ацидоз. Дистальный почечный канальцевый ацидоз сопровождается отсутствием прибавки МТ. Пациенты страдают метаболическим ацидозом с неспособностью дистальных канальцев соответствующим образом подкислять мочу. Характерны гиперкальциурия и нефрокальциноз. Этиология включают АуР- и АуД-формы заболевания. Рахит варьируется и поддается щелочной терапии (см. рис. 5).
ж) Гипервитаминоз D:
1. Этиология. Гипервитаминоз D вызван чрезмерным потреблением витамина D (длительный прием в высоких дозах или однократный прием чрезмерного количества витамина, см. табл. 1). Большинство случаев вызваны неправильным употреблением официнальных или безрецептурных добавок витамина D, другие возникали в связи со случайным чрезмерным обогащением молока, загрязнением столового сахара, а также с непреднамеренным использованием добавок витамина D в качестве растительного масла. Рекомендуемые верхние пределы нормального потребления для длительного приема витамина D: 1000 ME для детей <1 года и 2000 ME для детей старшего возраста и взрослых. Гипервитаминоз D также может быть следствием чрезмерного потребления его синтетических аналогов (25-D или 1,25-D). Интоксикация витамином D никогда не развивается вследствие чрезмерного воздействия солнечного света: УФИ преобразует витамин D3 и его предшественники в неактивные метаболиты.
2. Патогенез. Витамин D повышает всасывание кальция в кишечнике, но доминирующий механизм гиперкальциемии — чрезмерная резорбция костной ткани.
3. Клинические проявления. Признаки интоксикации витамином D — проявления гиперкальциемии. Симптомы со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры, боли в животе и панкреатит. Возможные проявления со стороны ССС: АГ, уменьшение интервала Q-T и аритмии. Влияние гиперкальциемии на ЦНС выражается вялостью, гипотонией, спутанностью сознания, дезориентацией, депрессией, психозом, галлюцинациями и комой. Гиперкальциемия нарушает концентрационную функцию почек, что может привести к полиурии, обезвоживанию и гипернатриемии. Гиперкальциемия может вызвать ОПН, спровоцировать нефролитиаз и нефрокальциноз, что способствует развитию ХБП. Летальный исход чаще ассоциирован с аритмией или обезвоживанием.
4. Лабораторные признаки. Классические лабораторные признаки интоксикации витамином D: гиперкальциемия, уровень 25-D >100 нг/мл, гиперкальциурия и снижение ПТГ. Часто отмечается гиперфосфатемия. Гиперкальциурия может стать причиной нефрокальциноза, который обнаруживается на УЗИ почек. Гиперкальциемия и нефрокальциноз могут привести к почечной недостаточности.
Уровень 1,25-D обычно остается в пределах референсных значений. Это может быть обусловлено нарушением образования почечной 1α-гидроксилазы на фоне сочетания низкого уровня ПТГ, гиперфосфатемии и непосредственного воздействия 1,25-D. Уровень свободного 1,25-D повышается, т.к. 25-D вытесняет витамин-D-связывающие белки. Иногда наблюдается анемия, но механизм ее развития неизвестен.
5. Постановка диагноза и проведение дифференциальной диагностики. Диагноз основан на наличии гиперкальциемии и повышении уровня 25-D в сыворотке крови. У детей с избыточным потреблением 1,25-D или др. синтетического препарата витамина D уровень 25-D остается в норме. При тщательном сборе анамнеза выявляется избыточное потребление витамина D, хотя в некоторых ситуациях (напр., при избыточной фортификации молока производителем) пациент и его семья могут об этом не знать.
Дифференциальная диагностика интоксикации витамином D направлена на исключение др. возможных причин гиперкальциемии. Гиперпаратиреоз связан с гипофосфатемией, а интоксикация витамином D вызывает повышение концентрации фосфата в крови. Синдром Вильямса можно заподозрить при наличии специфических фенотипических особенностей и сопутствующего заболевания сердца. Идиопатическая детская гиперкальциемия возникает у пациентов, получающих обычные дозы витамина D. Некроз ПЖК — частая причина гиперкальциемии у младенцев, которая сопровождается кожными проявлениями. Гиперкальциемия, являющаяся проявлением семейной доброкачественной гипокальциурической гиперкальциемии, протекает в легкой форме, бессимптомно, сопровождается гипокальциурией. Важно исключить возможность развития паранеопластической гиперкальциемии. Высокое потребление кальция с пищей также может вызвать гиперкальциемию, особенно при почечной недостаточности.
Вопрос о потреблении кальция следует задать при сборе анамнеза у пациента с гиперкальциемией. Иногда пациенты намеренно принимают высокие дозы кальция и витамина D.
6. Лечение. Терапия интоксикации витамином D направлена на борьбу с гиперкальциемией. Многие пациенты с гиперкальциемией страдают от обезвоживания, причины которого — полиурия (вызванная несахарным почечным диабетом), недостаточный пероральный прием жидкости и рвота. Регидратация снижает уровень кальция в сыворотке за счет разведения крови и корректирует преренальную азотемию. В результате вместе с увеличением диуреза повышается выведение кальция с мочой. Экскреция кальция также повышается за счет увеличения выведения натрия с мочой. Основа начальной стадии лечения — агрессивная терапия физиол. р-ром, часто в сочетании с назначением петлевых диуретиков с целью последующего увеличения экскреции кальция.
В большинстве случаев этого достаточно для коррекции гиперкальциемии легкой или умеренной степени. Более выраженная гиперкальциемия требует применения др. методов лечения. ГКС снижают всасывание кальция в кишечнике, блокируя действие 1,25-D. Отмечается также снижение уровней 25-D и 1,25-D. Стандартная доза преднизолона — 1-2 мг/кг в сутки.
Кальцитонин снижает содержание кальция путем подавления резорбции костной ткани и может использоваться в качестве дополнения к терапии (его эффект выражен незначительно). Отмечается хороший ответ на в/в или пероральное введение бисфосфонатов при интоксикации витамином D. Бисфосфонаты подавляют резорбцию костей за счет влияния на остеокласты. Гемодиализ с низким или нулевым содержанием в диализате кальция быстро снижает его сывороточный уровень у пациентов с тяжелой гиперкальциемией, которая не поддается лечению др. методами.
Наряду с контролем гиперкальциемии важно устранить источник поступления в организм избыточного количества витамина D. Дополнительные источники витамина D (поливитамины и обогащенные продукты питания) должны быть исключены или уменьшены. Целесообразно избегать воздействия солнечных лучей, в т.ч. путем использования солнцезащитного крема. Пациенту также следует ограничить потребление кальция.
7. Прогноз. Большинство детей полностью выздоравливают, однако гипервитаминоз D может привести к летальному исходу или к развитию ХБП. Поскольку витамин D запасается в жировой ткани, его уровень остается повышенным в течение нескольких месяцев. Именно поэтому требуется регулярный контроль концентраций 25-D и кальция в сыворотке крови, содержания кальция в моче.
