Фолат существует в нескольких разных химических формах. Фолиевая кислота (птероилглутаминовая) — это синтетическая форма, которая используется в обогащенных пищевых продуктах и добавках. Природные варианты фолатов, содержащиеся в пищевых продуктах, сохраняют основную химическую структуру птероилглутаминовой кислоты, однако различаются по степени восстановления, одноуглеродному фрагменту, который они несут, или по длине глутаматной цепи.
Эти полиглутаматы расщепляются и восстанавливаются в тонком кишечнике до дигидро-и тетрагидрофолатов, которые, в свою очередь, участвуют в качестве коферментов в метаболизме аминокислот и нуклеотидов, будучи акцепторами и донорами одноуглеродных единиц. Фолиевая кислота является необходимой для развития ЦНС во время эмбриогенеза.
Рис и злаковые культуры — богатые пищевые источники фолиевой кислотой, особенно если они специальным образом обогащены. Фасоль, листовые овощи и такие фрукты, как апельсины и папайя, тоже содержат большое количество этого витамина. Фолиевая кислота хорошо всасывается в тонком кишечнике и расщепляется на моноглутаматные производные при помощи полиглутамат-гидролаз слизистой оболочки.
Высокоаффинный протон-сопряженный транспортер фолатов, по-видимому, является необходимым для всасывания фолиевой кислоты в кишечнике и в различных типах клеток при низком pH среды. Этот витамин также синтезируется бактериями толстой кишки, причем его период полувыведения ↑ за счет энтерогепатической рециркуляции.
а) Дефицит фолиевой кислоты. Поскольку фолиевая кислота участвует в синтезе белков, ДНК и РНК, риск дефицита ↑ в периоды быстрого роста или повышенного клеточного метаболизма. Дефицит фолиевой кислоты м.б. результатом ее низкого содержания в рационе, нарушения всасывания (при целиакии и ВЗК), повышенной потребности организма (при СКА, псориазе, ЗНО, в периоды быстрого роста — в младенчестве и подростковом возрасте) или неадекватного расходования этого витамина (при длительном приеме в высоких дозах НПВС, противосудорожных ЛП, таких как фенитоин и фенобарбитал, а также метотрексата).
Редкими причинами дефицита являются наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты, врожденные нарушения ее метаболизма (дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы, метионинсинтазы и глутаматформиминотрансферазы), а также церебральная недостаточность фолиевой кислоты. Мутация с утратой функции в гене, кодирующем протон-сопряженный транспортер фолатов, является молекулярной причиной развития наследственной мальабсорбции фолиевой кислоты.
Вероятной причиной детской церебральной недостаточности фолиевой кислоты является высокоаффинное блокирующее ауто-АТл к мембранному рецептору фолиевой кислоты, расположенному в сосудистом сплетении, препятствующее ее проникновению через ГЭБ.
1. Клинические проявления. Дефицит фолиевой кислоты приводит к развитию мегалобластной анемии и гиперсегментации нейтрофилов. Негематологические проявления включают в себя глоссит, вялость и задержку роста, не связанную с анемией. Существует взаимосвязь между низким уровнем фолиевой кислоты у матери и развитием дефектов нервной трубки (в первую очередь — spina bifida и анэнцефалии) у плода. Роль фолиевой кислоты в прегравидарной профилактике этих состояний хорошо известна.
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты впервые проявляется в возрасте 1-3 мес рецидивирующей или хронической диареей, отсутствием прибавки в весе (в связи с недостаточностью питания), изъязвлениями слизистой полости рта, неврологическим ухудшением, мегалобластной анемией и оппортунистическими инфекциями. Церебральная недостаточность фолиевой кислоты возникает в возрасте 4-6 мес и проявляется раздражительностью, микроцефалией, задержкой развития, мозжечковой атаксией, пирамидными симптомами, хореоатетозом, баллизмом, судорогами и слепотой в результате атрофии зрительного нерва.
При этом концентрация 5-метилтетрагидрофолата в сыворотке и эритроцитах остается нормальной, а в СМЖ отмечается его значительное снижение.
2. Диагностика. Диагноз анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, м.б. установлен при наличии макроцитоза в сочетании с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке или эритроцитах. Нормальная концентрация фолиевой кислоты в сыворотке составляет 5-20 нг/мл; при дефиците она падает ниже 3 нг/мл. Уровень содержания фолиевой кислоты в эритроцитах является лучшим индикатором ее хронического дефицита. Нормальная концентрация фолиевой кислоты в красных кровяных клетках составляет 150-600 нг/мл эритромассы.
Костный мозг становится гиперклеточным из-за эритроидной гиперплазии, также отмечаются мегалобластные изменения. Присутствуют крупные аномальные формы нейтрофилов (гигантские метамиелоциты) с цитоплазматической вакуолизацией.
Церебральная недостаточность фолиевой кислоты связана с низким уровнем 5-метилтетрагидрофолата в СМЖ при нормальном содержании фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах. Мутации в гене PCFT являются причиной развития наследственной мальабсорбции фолиевой кислоты.
3. Профилактика. Дети первого года жизни, находящиеся на грудном вскармливании, лучше обеспечены фолиевой кислотой, чем те, кто питается детскими смесями. Наличие в рационе продуктов, богатых фолиевой кислотой, и программы по обогащению пищевых продуктов важны для обеспечения адекватного потребления фолиевой кислоты среди детей, а также женщин детородного возраста. Норма рациона для фолиевой кислоты составляет 65 мкг пищевого фолатного эквивалента (ПФЭ) для младенцев в возрасте 0-6 мес и 80 мкг ПФЭ для детей в возрасте 6-12 мес (1 ПФЭ = 1 мкг фолиевой кислоты из продуктов питания = 0,6 мкг фолиевой кислоты из обогащенной пищи или в виде добавки, потребляемой с пищей = 0,5 мкг добавки, принимаемой натощак).
Для детей старшего возраста норма рациона составляет 150 мкг ПФЭ — 1-3 лет; 200 мкг ПФЭ — 4-8 лет; 300 мкг ПФЭ — 9-13 лет; 400 мкг ПФЭ -14-18 лет. Все женщины, желающие забеременеть, должны употреблять 400-800 мкг/сут фолиевой кислоты; для тех, у кого ранее уже родился ребенок с дефектом нервной трубки, доза составляет 4 мг/сут. Для обеспечения эффективности прием добавок следует начинать по крайней мере за 1 мес до планируемого зачатия и продолжать в течение первых 2-3 мес беременности. Остается неясной роль приема фолиевой кислоты в перигравидарный период в профилактике ВПС, ротолицевых расщелин и РАС.
Прегравидарный прием фолиевой кислоты, продолжающийся на протяжении всей беременности, может незначительно снизить риск рождения ребенка с низкой МТ для своего гестационного возраста. Выдача таблетированных ЛП железа и фолиевой кислоты для профилактики анемии у детей и беременных женщин является общепринятой стратегией в группах риска. Обязательное обогащение зерновой муки фолиевой кислотой в сочетании с наличием во многих странах программ санитарного просвещения привело к значительному сокращению случаев формирования дефектов нервной трубки.
4. Лечение. После установления диагноза дефицита фолиевой кислоты ее ЛП можно вводить как перорально, так и парентерально в дозе 0,5-1,0 мг/сут. Терапию фолиевой кислотой следует продолжать в течение 3-4 нед или до получения определенного гематологического ответа. Адекватная суточная доза фолиевой кислоты для поддерживающей терапии составляет 0,2 мг. При церебральной недостаточности фолиевой кислоты требуется длительный пероральный прием витамина, причем ответ на лечение может оказаться неполным. В терапии рефрактерных случаев может помочь в/в-введение фолиевой кислоты в высоких дозах.
Лечение наследственной мальабсорбции фолиевой кислоты возможно путем ее в/м-введения; некоторые пациенты также могут реагировать на пероральную терапию высокими дозами фолиевой кислоты.
б) Токсические эффекты фолиевой кислоты. О каких-либо нежелательных эффектах, связанных с потреблением фолиевой кислоты из продуктов питания, не сообщалось. Чрезмерное потребление добавок фолиевой кислоты может скрыть и потенциально отсрочить выявление дефицита витамина В12. Высокие дозы фолиевой кислоты, вводимые инъекционно, могут вызвать развитие нейротоксичности.
