Витамин А — это жирорастворимый микронутриент, который не м.б. синтезирован млекопитающими de novo; он является обязательным пищевым фактором. Термином «витамин А» обычно принято обозначать группу соединений в виде всех транс-форм изомеров ретинола, обладающих биологической активностью (рис. 1). Будучи жирорастворимым микронутриентом, витамин А считается необходимым для всех позвоночных животных.
Рисунок 1. а — строение витамина А; б — обзор метаболизма витамина А. РК — полностью трансретиноевая кислота; РЭ — ретиниловый эфир; ПЭС — пигментный эпителий сетчатки
Он участвует в обеспечении нормального зрения, работы репродуктивной функции, процессов дифференциации клеток и тканей, а также поддержания иммунной системы. Витамин А играет важную роль в неонатальном развитии. Он необходим для нормального формирования эмбриона, способствуя его кроветворению, формированию иммунного ответа, метаболизму, а также росту и дифференцировке многих типов клеток.
Он может быть (м.б.) получен с пищей из предварительно сформированного витамина А (в виде ретиниловых эфиров, таких как ретинилпальмитат), который содержится главным образом в продуктах животного происхождения. Субпродукты (особенно печень, почки) очень богаты витамином А, тогда как прочие виды мяса, молоко и сыр содержат его лишь в умеренных количествах.
К др. источникам витамина А относятся несколько каротиноидов, являющихся его провитаминами, которые естественным образом содержатся во многих фруктах и овощах, особенно в желто-оранжевых (тыква, сладкий картофель) и листовых зеленых овощах (мангольд, шпинат, брокколи). Одним из самых распространенных каротиноидов является β-каротин.
Несколько культурных сортов (или биообогащенных форм) сладкого картофеля были введены в рацион населения для увеличения потребления каротина в тех регионах мира, где все еще распространен дефицит витамина А. А-каротин и оксигенированные каротиноиды (такие как β-криптоксантин), содержащиеся в апельсинах, также обладают свойствами витамина А, хотя их биологическая активность является более низкой. В организме эти предшественники используются для синтеза двух основных метаболитов витамина А.
Полностью трансретиноевая кислота необходима для дифференцировки клеток и регуляции транскрипции генов, а также является наиболее биологически активной формой витамина А. 11-цис-ретиналь — это форма, необходимая для обеспечения нормального зрения, которая используется в качестве светопоглощающего хромофора в зрительных пигментах (родопсине и йодопсине).
а) Метаболизм витамина А. Соединения витамина А, содержащиеся в пищевых продуктах, сначала должны пройти процесс высвобождения во время переваривания пищи. Сложные ретиниловые эфиры подвергаются процессу гидролиза в просвете кишечника, чтобы высвободить неэтерифицированный ретинол для его дальнейшего всасывания через слизистую оболочку. Попадая в энтероцит, большая часть ретинола повторно этерифицируется, образуя новые ретиниловые эфиры, которые включаются в хиломикроны.
Если в пище содержится не <10 г жира, организмом будет усвоено около 70-90% предварительно поступившего витамина А, в противном случае эффективность всасывания будет ниже. Хронические заболевания кишечника или нарушения всасывания липидов могут привести к дефициту витамина А. Каротиноиды, являющиеся провитаминами А, транспортируются из просвета кишечника в энтероциты с помощью специфических переносчиков. Затем они либо в неизменном виде включаются в состав хиломикронов, либо расщепляются с образованием ретинальдегида, предшественника ретинола. В ходе этого процесса β-каротин превращается в ретинол.
Эффективность всасывания каротиноидов составляет 20-50%, что ниже, чем усвоение витамина А, поступившего с жирами. Более того, эффективность всасывания снижается еще больше, если уровень витамина А в организме высокий. Поскольку содержание этого витамина может существенно отличаться у разных людей, существует значительная индивидуальная вариабельность эффективности всасывания каротиноидов. β-Каротин-монооксигеназа (фермент, необходимый для расщепления каротина) содержится в энтероцитах и в др. органах и тканях, но в более низких концентрациях.
Она выявляет определенные одиночные нуклеотидные полиморфизмы, которые in vitro снижают эффективность преобразования β-каротина в ретинол. Результаты клинических исследований предполагают наличие аналогичного эффекта in vivo.
После того как ретинол завершает процесс этерификации в энтероците, получившийся ретиниловый эфир встраивается в формирующиеся хиломикроны, которые затем секретируются в лимфатические сосуды, попадают в системный кровоток, транспортируются к различным тканям и используются ими. Когда уровень витамина А в организме находится в норме, у большинства млекопитающих, включая человека, печень становится основным местом усвоения и хранения содержащих его хиломикронов: в звездчатых клетках печени запасаются потенциально высокие концентрации ретиниловых эфиров. По мере того как уровень витамина А снижается до уровня дефицита, его запасы мобилизуются из звездчатых клеток печени.
Высвободившийся ретинол может поступать и использоваться внепеченочными тканями. Циркулирующий в крови ретинол связывается со специфическим транспортером, ретинолсвязывающим белком, который, в свою очередь, объединяется с транспортным белком тиреоидного гормона — транстиретином. Этот комплекс доставляет плазменный ретинол (а также тиреоидный гормон) к большому количеству тканей, нуждающихся в витамине А. Основным физиологическим медиатором усвоения ретинола клетками различных видов тканей является Stra6 — широко экспрессируемый белок с мультитранс-мембранным доменом, который является клеточным рецептором к ретинолу, связанному с ретинолсвязывающим белком. Экспрессия Stra6 в клетках печени незначительна, его функцию выполняет гомологичный рецептор.
В тканях-мишенях ретинол либо этерифицируется до ретиниловых эфиров с целью дальнейшего запасания, либо окисляется до ретиноевой кислоты для немедленного использования. В тканях глаза образуется 11-цис-ретиналь, связанный с белком родопсином (в палочках) или йодопсином (в колбочках) и работающий как рецептор к свету.
1. Уровень витамина А в организме новорожденного. По сравнению со взрослыми у новорожденных более низкое содержание витамина А в плазме, печени и внепеченочных тканях. Нормальная концентрация ретинола в плазме у младенца составляет 20-50 мкг/дл, затем она постепенно повышается по мере роста ребенка. Медиана содержания ретинола в сыворотке крови составляет: 1,19 мкмоль/л как среди мальчиков, так среди девочек в возрасте 4-8 лет; 1,4 и 1,33 мкмоль/л у мальчиков и девочек в возрасте 9-13 лет соответственно; 1,71 и 1,57 мкмоль/л у мальчиков и девочек в возрасте 14-18 лет (для пересчета: 1 мкмоль/л = 28,6 мкг/дл).
Значения сывороточной концентрации ретинола, равные 1,96 и 1,85 мкмоль/л, характерны для взрослых мужчин и женщин в возрасте 19-30 лет соответственно. На рис. 2 показано распределение сывороточных концентраций ретинола среди детей в США.
Рисунок 2. Распределение сывороточных концентраций ретинола среди детей и взрослых в США в зависимости от возраста и пола по данным Национального исследования состояния здоровья и питания населения (NHANES)
Уровень содержания ретинола является еще более низким среди новорожденных в развивающихся странах, где потребление витамина А м.б. недостаточным, а его дефицит является распространенной и серьезной проблемой, связанной с питанием населения. Малое количество запасов витамина А и снижение плазменной концентрация ретинола отмечаются среди детей с НМТ при рождении, а также среди недоношенных младенцев. Недостаточность питания, особенно нехватка белка, может вызвать дефицит витамина А (в связи с нарушением синтеза ретинолсвязывающего белка).
2. Воспаление как причина снижения плазменной концентрации ретинола. Воспаление является причиной снижения уровня ретинола в плазме крови в результате уменьшения синтеза ретинолсвязывающего белка и транстиретина. Это состояние может имитировать дефицит витамина А, который нельзя скорректировать путем употребления пищевых добавок. Согласно исследованию, проведенному среди взрослого населения США, люди с умеренным повышением концентрации СРБ (что свидетельствует о наличии слабо выраженного воспалительного процесса) имели более низкий средний плазменный уровень ретинола.
Степень влияния воспаления на снижение содержания ретинола у детей на сегодняшний день остается неясной.
Однако этот показатель имеет наибольшее значение при острых инфекционных заболеваниях, таких как корь, и, возможно, хронических воспалительных состояниях, таких как муковисцидоз.
б) Функции и механизм действия витамина А. Кроме обеспечения нормального зрения, плейотропные эффекты этого микронутриента опосредуются полностью транс-ретиноевой кислотой, которая является лигандом для специфических ядерных факторов транскрипции — ретиноидных рецепторов. Рецепторы ретиноевой кислоты (РРК) и ретиноевые Х-рецепторы (РХР) регулируют экспрессию нескольких сотен генов. Когда происходит активация РРК при помощи полностью трансретиноевой кислоты, то образуется комплекс РРК-РХР, который связывается и активирует специфические последовательности ДНК в генах, чувствительных к ретиноидам, а именно — ответные элементы к рецепторам ретиноевой кислоты и Х-рецепторам.
Гены м.б. либо индуцированы, либо репрессированы в зависимости от дополнительных коактиваторов или корепрессоров, задействованных в комплексе РРК-РХР. Гены, регулируемые ретиноидами, участвуют в нескольких фундаментальных биологических функциях, в т.ч. регуляции процессов деления клеток, их гибели и дифференцировки. Термин «ретиноиды» применим как к натуральным, так и к синтетическим соединениям, обладающим активностью витамина А, при этом чаще всего он используется при обозначении витамина А, действующего на уровне генов. Многочисленные формы синтетических ретиноидов получили признание в качестве препаратов для лечения кожных заболеваний и некоторых видов рака.
В период эмбрионального развития ретиноевая кислота является одной из наиболее важных сигнальных молекул, определяющих процесс формирования строения тела (морфогенез). Многие физиологические процессы в организме чувствительны к недостатку или избытку витамина А или ретиноевой кислоты, в т.ч. репродуктивная функция, рост, развитие костей, а также работа органов дыхания, ЖКТ, кроветворной и иммунной систем. Витамин А (предположительно за счет его роли в усилении иммунной функции и защиты организма) является особенно необходимым для населения развивающихся стран.
Исследования показывают, что употребление продуктов, обогащенных витамином А, или его прием в виде добавок снижают уровни заболеваемости и смертности от различных инфекционных заболеваний, в т.ч. от кори.
Витамин А играет решающую роль в обеспечении нормального зрения, обусловленную 11-цис-ретиналем. Сетчатка глаза человека содержит две различные системы фоторецепторов: палочки, содержащие родопсин, который воспринимает свет низкой интенсивности, и колбочки, в составе которых находятся йодопсины, распознающие разные цвета. При этом 11-цис-ретиналь является простетической группой каждого из этих зрительных белков. Механизм действия витамина А для палочек и колбочек является сходным: он основан на процессе фотоизомеризации (изменении формы под воздействием света) 11-цис-ретиналя в полностью транс-ретинальдегид, который уже инициирует передачу сигнала через зрительный нерв в ГМ, приводя к возникновению зрительных ощущений.
После изомеризации (также известной как фотообесцвечивание) происходит серия реакций, которая служит для регенерации 11-цис-ретиналя с целью последующего ресинтеза родопсина и йодопсина. В данном процессе рециркуляции задействованы вспомогательные клетки, в т.ч. пигментный эпителий сетчатки и клетки Мюллера.
в) Дефицит витамина А. Если растущий ребенок придерживается хорошо сбалансированного рациона и употребляет продукты, богатые витамином или провитамином А (табл. 1), риск развития дефицита этого микронутриента невелик. Тем не менее даже субклинический дефицит витамина А может иметь серьезные последствия для здоровья.
В развитых странах случаи дефицита витамина А весьма редки и чаще всего отмечаются среди некоторых бедных групп населения в результате ошибок при приготовлении пищи или из-за следования модным диетам. В то же время во многих развивающихся странах дефицит витамина А является очень распространенным состоянием, которое зачастую обусловлено глобальной недостаточностью питания. В клинической практике дефицит витаминов также может возникать в качестве осложнения у детей, страдающих различными хроническими расстройствами или заболеваниями. Информация о пищевых привычках, полученная из истории болезни, может иметь важное значение для определения риска возникновения подобных проблем, связанных с питанием. За исключением витамина А, токсические последствия избыточного приема витаминов встречаются очень редко.
В табл. 1 приведены пищевые источники, функции, а также симптомы дефицита и избытка витаминов.
1. Клинические проявления дефицита витамина А. Наиболее очевидные симптомы дефицита витамина А связаны с морфологическими и функциональными изменениями в эпителиальных клетках. В кишечнике поражаются бокаловидные клетки слизистой оболочки, в результате теряется эффективный барьер против патогенов, что может спровоцировать развитие диареи или нарушение эпителиальной барьерной функции. Секреция слизи эпителием ВДП точно так же является необходимым условием для элиминации вдыхаемых патогенов и токсинов. В результате дефицита витамина А развиваются характерные изменения эпителия: пролиферация базальных клеток, гиперкератоз и формирование многослойного плоского ороговевающего эпителия.
Плоскоклеточная метаплазия эпителия почечных лоханок, мочеточников, влагалища, протоков ПЖЖ и слюнных желез может повысить восприимчивость этих органов и тканей к различным инфекциям. Нарушение целостности эпителия мочевого пузыря может привести к развитию пиурии и гематурии. Со стороны кожных покровов дефицит витамина А проявляется в виде сухих чешуйчатых пятен гиперкератоза, обычно локализующихся на руках, ногах, плечах и ягодицах. Повышенная уязвимость эпителиальных барьеров для проникновения инфекции, недостаточный иммунный ответ и снижение реакции на воспалительный стресс, вызванные дефицитом витамина А, в совокупности могут стать причиной замедления роста и возникновения серьезных проблем со здоровьем среди детей.
Наиболее характерными и специфическими симптомами дефицита витамина А являются поражения глаз, но они могут проявляться лишь на более поздних стадиях прогрессирования дефицита, обычно развиваются незаметно и редко возникают в возрасте до 2 лет. Более ранним симптомом дефицита витамина А является замедление адаптации глаз к темноте в результате снижения ресинтеза родопсина; это состояние может прогрессировать до так называемой ночной, или «куриной», слепоты. Частым симптомом также является светобоязнь. Пигментный эпителий сетчатки, являющийся ее структурным элементом, подвергается процессу кератинизации. Когда он распадается, палочки и колбочки теряют опору и в итоге ломаются, что приводит к слепоте.
По мере прогрессирования дефицита витамина А эпителиальные ткани роговицы и конъюнктивы глаза подвергаются серьезным изменениям, поскольку запасов ретиноевой кислоты становится недостаточно для нормальной дифференцировки клеток эпителия. Роговица защищает глаз от воздействия факторов окружающей среды, а также играет важную роль в преломлении света. Стадии дефицита витамина А включают в себя кератинизацию и помутнение роговицы, повышение восприимчивости к инфекциям, а также образование сухих чешуйчатых слоев клеток (ксерофтальмия) (рис. 3, 4). Конъюнктивальная мембрана ороговевает и может образовывать пенистые бляшки (пятна Бито; рис. 5).
Рисунок 3. Запущенный случай ксерофтальмии с непрозрачной тусклой роговицей и повреждением радужной оболочки у годовалого мальчика
Рисунок 4. Восстановление после ксерофтальмии с необратимым поражением глаза
Рисунок 5. Пятна Бито с гиперпигментацией у 10-месячного индонезийского мальчика
Когда на более поздних стадиях инфекционного процесса происходит инфильтрация роговицы лимфоцитами, развивается ее необратимая дегенерация (кератомаляция и изъязвление роговицы), что приводит к необратимой слепоте. Такие поражения глаз являются наиболее распространенными заболеваниями среди молодых людей и основной причиной слепоты в развивающихся странах. Хотя показатели частоты случаев ксерофтальмии снизились, количество больных детей все еще слишком велико. Лечение витамином А является способом быстрого восстановления здоровья и сохранения зрения, причем этот метод эффективен вплоть до стадии кератомаляции.
Другие клинические признаки дефицита витамина А включают в себя недостаточный рост в целом, диарею, повышенную восприимчивость к инфекциям, анемию, апатию, нарушение интеллекта и высокое ВЧД, сопровождающееся значительным расхождением костей черепа в области швов. Из-за разрастания костной ткани, оказывающей давление на зрительный нерв, могут возникнуть проблемы со зрением.
Недостаточность питания (особенно белковая) может вызвать дефицит витамина А, обусловленный нарушением синтеза белка-переносчика ретинола. В развивающихся странах наличие субклинического или клинического дефицита цинка может увеличить риск развития дефицита витамина А. Имеются также некоторые свидетельства о том, что дети в США потребляют с пищей минимально допустимое количество цинка.
2. Диагностика. Для оценки дефицита витамина А могут быть (м.б.) использованы тесты на адаптацию к темноте. Пятна Бито развиваются относительно рано, те из них, которые связаны с активным дефицитом витамина А, обычно наблюдаются только у детей дошкольного возраста. Ксерофтальмия является очень характерным симптомом дефицита витамина А. Методы, применяющиеся для выявления менее тяжелого дефицита (пограничное содержание витамина А), включают в себя импрессионную цитологию конъюнктивы, а также определение коэффициента относительного дозозависимого эффекта, в т.ч. измененного. Необходимо анализировать рацион для подтверждения или исключения низкого уровня потребления витамина А как возможной причины наблюдаемых симптомов.
Пограничное содержание витамина А является относительно распространенным состоянием среди беременных и кормящих женщин в регионах с ограниченными ресурсами (и, соответственно, низким уровнем потребления витаминов с пищей). Хотя плазменный уровень ретинола не является абсолютно точным показателем содержания витамина А, на его основе были предложены различные руководства по классификации количества запасов этого витамина в организме. У детей плазменная концентрация ретинола <0,35 мкмоль/л соответствует выраженному дефициту, 0,35-0,7 мкмоль/л — дефициту, 0,7-1,05 мкмоль/л — маргинальному содержанию, а >1,05 мкмоль/л — адекватному уровню витамина А. Долгое время считалось, что для поддержания нормальной скорости секреции ретинол-ретинолсвязывающего белка в плазму и, соответственно, нормальной доставки ретинола к периферическим тканям концентрация витамина А в печени должна быть >20 мкг/г.
3. Вопросы эпидемиологии и общественного здравоохранения. Дефицит витамина А и ксерофтальмия по-прежнему встречаются во многих развивающихся странах с низким уровнем доходов; эти состояния связаны с недоеданием и часто осложняются различными заболеваниями. Были учреждены разнообразные программы общественного здравоохранения (ЗО), призванные периодически снабжать население большими дозами витамина А. Обеспечение людей необходимыми добавками витамина А считается частью стратегии Целей тысячелетия в области развития, которая была выдвинута ВОЗ для снижения уровня смертности среди детей в возрасте до 5 лет. Применение добавок витамина А для новорожденных м.б. наиболее эффективным в группах населения, характеризующихся высокой частотой его дефицита среди матерей. Другие тестируемые в настоящее время стратегии включают повышение содержания (3-каротина в базовых продуктах питания путем селекции растений (биофортификации).
4. Нормы рациона для здоровых людей. В табл. 2 приведены рекомендуемые нормы рациона питания для младенцев и детей старшего возраста. Нормы рациона включают в себя: ожидаемую среднюю потребность, которая представляет собой среднюю биологическую потребность в данном питательном веществе для интересующей возрастной/половой группы; рекомендуемую норму потребления, которая установлена для удовлетворения физиологических потребностей более 97% населения (т.о., при потреблении рекомендуемой нормы будут удовлетворены потребности большинства людей); а также максимальное переносимое потребление, т.е. уровень потребления, превышение которого может увеличивать риск развития нежелательных эффектов.
Максимальное переносимое потребление применимо только к продолжительному потреблению предварительно сформированного витамина А. Рекомендуемая норма потребления выражается в эквивалентах активности ретинола (ЭАР; 1 ЭАР = 1 мкг полностью транс-ретиналя; эквиваленты для провитамина А в пищевых продуктах =12 мкг (3-каротина, 24 мкг а-каротина или 24 мкг (3-криптоксантина). С младенчества и до 18 лет рекомендуемая норма потребления постепенно растет вместе с увеличением размеров тела ребенка и в подростковом возрасте становится несколько выше для мальчиков, чем для девочек.
Во время беременности рекомендуемая норма потребления составляет 750-770 мкг/сут, а при кормлении она ↑ до 1200-1300 мкг, чтобы обеспечить достаточное содержание витамина А в грудном молоке.
Важно отметить, что максимальное переносимое потребление всего в 2 раза превышает рекомендуемую норму потребления, особенно для детей младшего возраста. Это означает, что в случае хорошего питания детей следует проявлять осторожность и не злоупотреблять использованием пищевых добавок (витаминно-минеральных комплексов), в которых содержится предварительно сформированный витамин А, и/или избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых витамином А (напр., печени).
5. Использование витамина А с целью коррекции его дефицита. Для лечения латентного дефицита витамина А достаточно принимать его дополнительно в дозе 1500 мкг каждый день. После этого следует стремиться к потреблению витамина А на уровне рекомендуемой нормы потребления. В результате еженедельного потребления витамина А в количестве, соответствующем рекомендуемой норме потребления, было отмечено снижение показателей заболеваемости и смертности от вирусных инфекций, таких как корь, среди детей, не имеющих явных признаков дефицита, однако у которых подозревалось низкое содержание витамина А в организме. Однако чаще используется др. подход: более высокие дозы ретинола — 30-60 мг (100 000-200 000 ME на ребенка) — назначаются однократно или двукратно в течение года под тщательным наблюдением, которое необходимо во избежание развития токсических эффектов, связанных с избытком витамина А.
Ксерофтальмия лечится пероральным назначением витамина А в дозе 1500 мкг/кг МТ в течение 5 дней с последующим в/м введением 7500 мкг витамина А в форме масляного раствора (до выздоровления). Дополнительное введение витамина А новорожденным крысам лишь временно повышало уровни содержания ретинола в большинстве тканей, в то время как увеличение его запасов в печени оказалось более стойким.
Витамин А также используется у недоношенных детей для улучшения дыхательной функции и предотвращения развития хронических заболеваний легких. Анализ девяти рандомизированных контролируемых испытаний показал, что прием витамина А оправдан в целях снижения уровня смертности или потребности в кислороде, однако он не может повлиять на неврологические последствия.
г) Гипервитаминоз А. Хронический гипервитаминоз А возникает в результате чрезмерного употребления предварительно сформированного витамина А (ретинола или ретинилового эфира) на протяжении, как правило, нескольких недель или месяцев. Чаще всего это состояние бывает обусловлено приемом пищевых добавок, содержащих витамин А, или следованием модным диетам и в т.ч. таким трендам, которые связаны с чрезмерным потреблением субпродуктов. Длительный ежедневный прием витамина А в дозах, составляющих 15 000 мкг для взрослых и 6000 мкг для детей, может оказывать токсическое воздействие на организм человека. Поскольку витамин А не имеет антидота и при этом легко накапливается в печени и др. тканях, предотвращение токсических эффектов его избыточного потребления является особенно важной задачей. Симптомы гипервитаминоза могут исчезнуть вскоре после прекращения приема добавок, однако скорость улучшения состояния зависит от количества витамина А, хранящегося в тканях.
Крайний гипервитаминоз А может провести к смертельному исходу. К симптомам подострой или хронической токсичности относятся головная боль, рвота (ранние признаки), анорексия, сухость, зуд и шелушение кожи, а также образование очагов себорейного поражения. При хроническом гипервитаминозе А могут отмечаться трещины в уголках рта, алопеция и утолщение волос, костные аномалии и отеки, увеличение размеров печени и селезенки, диплопия, повышение ВЧД, раздражительность, ступор, ограничение объема движений, сухость слизистых, шелушение кожи ладоней и подошв. На рентгенограммах м.б. обнаружены признаки гиперостоза, затрагивающего несколько длинных трубчатых костей, при этом особенно характерным является поражение срединной части диафизов (рис. 6).
Рисунок 6. Гиперостоз локтевой и большеберцовой костей у ребенка в возрасте 21 мес в результате отложения витамина А: А — длинный волнистый кортикальный гиперостоз локтевой кости (обозначен стрелкой); В — длинный волнистый кортикальный гиперостоз правой большеберцовой кости (обозначен стрелкой) с явным отсутствием изменений метафиза
Отмечается также повышение содержания витамина А в сыворотке — в основном в виде ретиниловых эфиров, которые переносятся липопротеинами; это может привести к повреждению тканей и выбросу печеночных ферментов в плазму крови. Может наблюдаться гиперкальциемия и/или цирроз печени. Гипервитаминоз А следует отличать от кортикального гиперостоза.
У маленьких детей признаки токсического действия витамина А включают рвоту и выбухание родничков, однако оба этих симптома не являются специфическими. ДД должен включать избыток витамина А в тех случаях, если у ребенка также отмечаются анорексия, зуд или недостаточный набор веса. К менее распространенным симптомам относятся диплопия, отек диска зрительного нерва, паралич черепных нервов и др. признаки, характерные для доброкачественной в/черепной гипертензии.
Прием высоких доз витамина А или синтетических ретиноидов на ранних сроках беременности может привести к формированию серьезных врожденных пороков развития плода. Тератогенность была связана с пероральным приемом терапевтических доз (0,5-1,5 мг/кг) 13-цис-ретиноевой кислоты (напр., препарата аккутан), обычно назначаемой для лечения акне или рака, в течение I триместра беременности. Из-за высокой частоты (>20%) самопроизвольных абортов и врожденных пороков, в т.ч. характерных черепно-лицевых аномалий, в FDA ввели более строгие правила назначения таких ЛП женщинам детородного возраста, чтобы попытаться уменьшить число подобных случаев.
Каротиноиды, даже при потреблении в высоких дозах, не связаны с токсическими эффектами, однако могут вызывать желтое окрашивание кожи (каротинодермия), в т.ч. ладоней, а также повышение их сывороточных концентраций (каротинемия) — относительно доброкачественное состояние, которое постепенно исчезает при снижении потребления каротина. Наиболее восприимчивыми к его развитию являются дети, страдающие заболеваниями печени, СД и гипотиреозом. Причиной каротинодермии может также стать следование особым диетам, характеризующимся чрезмерным потреблением в пищу продуктов и соков, богатых каротином.
