Вирусный менингоэнцефалит — острый воспалительный процесс с вовлечением мозговых оболочек и/или паренхиматозной ткани ГМ. Инфекция вызывается рядом возбудителей, и довольно часто ни один из них не м.б. идентифицирован в образцах ликвора и мозговой ткани. СМЖ характеризуется плеоцитозом и отсутствием микроорганизмов при окрашивании по Граму и в рутинной бактериальной культуре.
Исходы весьма разнообразны, поскольку часть случаев менингоэнцефалита, вызванного некоторыми возбудителями, купируются самостоятельно, в то время как другие вызывают значительные долгосрочные неврологические осложнения.
а) Этиология. Среди наиболее распространенных причин вирусного менингоэнцефалита выделяют вирусы семейства Picornaviridae, в т.ч. энтеровирусы (полиовирус, вирус Коксаки, энтеровирус и эховирус) и пареховирусы. Менингоэнцефалит, вызываемый этими вирусами, часто купируется самостоятельно, но может протекать в тяжелой форме у новорожденных/хронизироваться у ИКП (особенно при Х-сцепленной агаммаглобулинемии).
Вирус Коксаки человека А7 и энтеровирусы D68 и 71 вызывают развитие неврологических симптомов, включая острый вялый паралич. Пареховирусы являются важной причиной менингоэнцефалита у младенцев и редко вызывают заболевание у детей старшего возраста. Клинические проявления сходны с таковыми у энтеровирусов, но у младенцев с пареховирусной инфекцией может возникать абдоминальная симптоматика/сепсисоподобный синдром.
Кроме того, пареховирусная инфекция сопровождается более тяжелым поражением коры ГМ по результатам МРТ, при этом плеоцитоз в ликворе м.б. минимальным/отсутствовать.
Термин «арбовирус» относится к широкому спектру вирусов из нескольких семейств, передаются членистоногими переносчиками, обычно комарами/клещами. Большинство этих вирусных инфекций считается зоонозными, т.к. их основной резервуар — птицы/мелкие животные. Люди часто являются тупиковыми хозяевами вследствие недостаточной виремии для обеспечения передачи вируса обратно членистоногим-переносчикам.
Однако человек является основным резервуаром для таких вирусов, как вирус Зика, чикунгунья и денге. Наиболее распространенные арбовирусы, вызывающие менингоэнцефалит, включают вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита и вирус Ла-Кросс, др. арбовирусы описаны в табл. 3. Вирус Западного Нила появился в Западном полушарии в 1999 г. и в настоящее время является наиболее распространенным арбовирусом, вызывающим менингоэнцефалит.
Инфицирование может произойти при переливании крови, трансплантации органов и трансплацентарно. У большинства детей носительство данного вируса либо бессимптомно, либо сопровождается развитием неспецифического вирусоподобного заболевания. У ~1% инфицированных людей вовлекается ЦНС; у взрослых заболевание протекает тяжелее, чем у детей.
Некоторые представители вирусного семейства Herpesviridae могут вызывать менингоэнцефалит. ВПГ 1-го типа одна из серьезных причин тяжелого спорадического энцефалита у детей и взрослых с прогрессированием до комы и смертью в 70% случаев при отсутствии противовирусной терапии. У новорожденных тяжелый энцефалит с диффузным поражением ГМ м.б. вызван ВПГ 2-го типа, передающимся вертикально при родах.
Легкая транзиторная (а иногда и рецидивирующая) форма менингоэнцефалита при заражении ВПГ 2-го типа может сопровождать генитальную герпетическую инфекцию у сексуально активных подростков и взрослых. Вирус ветряной оспы может вызывать инфекцию ЦНС в тесной временной связи с клиническими проявлениями первичного заболевания. Наиболее распространенным признаком поражения ЦНС является мозжечковая атаксия, а наиболее тяжелым — острый энцефалит.
После первичной инфекции вирус ветряной оспы становится латентным, локализуясь в спинномозговых и черепно-мозговых нервных корешках и ганглиях, а реактивация происходит в виде опоясывающего герпеса, который может сопровождаться легкой формой менингоэнцефалита. ВЭБ способен вызывать разл. синдромы со стороны ЦНС ЦМВ инфекция ЦНС м.б. врожденной/следствием диссеминированного заболевания у ИКП, но является исключительно редкой причиной менингоэнцефалита у иммунокомпетентных младенцев и детей. ВГЧ 6-го типа способен вызвать энцефалит, но его обнаружение может свидетельствовать о латентной инфекции с локализацией в лимфоцитах и реактивацией вследствие воспаления.
Эпидемический паротит может вызывать менингоэнцефалит с высокой заболеваемостью в регионах, где не распространяется вакцинация против данного возбудителя. Менингоэнцефалит при паротите обычно протекает в легкой форме, но может возникнуть глухота вследствие повреждения VIII ЧМН. Развитие менингоэнцефалита возможно при острых инфекциях, таких как корь, краснуха, респираторные вирусы (аденовирус, коронавирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, PC вирус), ротавирус, лимфоцитарный вирус хориоменингита, бешенство. ВИЧ может сопровождаться острым менингоэнцефалитом с развитием хронической энцефалопатии, приводящей к снижению нейрокогнитивных функций.
В исключительно редких случаях менингоэнцефалит может развиться после вакцинации живым вирусом полиомиелита, кори, эпидемического паротита и краснухи.
б) Эпидемиология. Большинство случаев менингоэнцефалита приходится на лето и позднюю осень, поскольку эти периоды характеризуются более высокой заболеваемостью циркулирующими энтеровирусами и арбовирусами. В 2016 г. наиболее распространенным арбовирусом, ответственным за менингоэнцефалит в США, был вирус Западного Нила, в общей сложности 2039 случаев; <100 случаев были вызваны вирусами Ла-Кросс, Джеймстаунского каньона, Сент-Луиса, Повассана и восточного конского энцефалита, вместе взятых. В Азии наиболее распространенной причиной является вирус японского энцефалита.
Эпидемиологический аспект асептического менингита, вызванного агентами, отличными от энтеровирусов, включают сезон года, местоположение и туризм, климатические условия, взаимодействие с животными, укусы комаров/клещей и характеристики конкретного возбудителя.
Несколько исследований пытались описать возбудителей менингоэнцефалита, в т.ч. калифорнийский проект по энцефалиту. Однако, несмотря на обширные исследования, ни один возбудитель не был идентифицирован в 63% случаев менингоэнцефалита. Новые методы анализа, такие как секвенирование следующего поколения, потенциально способны идентифицировать новых/ранее неизвестных возбудителей менингоэнцефалита. С помощью этого метода выявлены случаи раннего менингоэнцефалита, вызванного Leptospira, астровирусами и Propionibacterium acnes. Распространенной причиной энцефалитоподобного заболевания, помимо инфекционных агентов, является аутоиммунный энцефалит.
в) Патогенез и патология. Неврологические повреждения вызываются прямой инвазией и разрушением нервных тканей при активном размножении вирусов/реакции хозяина на вирусные АГн. Тканевые срезы ГМ обычно характеризуются менингеальной гиперемией и мононуклеарной инфильтрацией, периваскулярными манжетами лимфоцитов и плазматических клеток, некоторым периваскулярным некрозом тканей с распадом миелина и разрушением нейронов на разл. стадиях, вызывая в конечном счете нейронофагию и эндотелиальную пролиферацию/некроз.
Выраженная степень демиелинизации с сохранением нейронов и их аксонов относится преимущественно к «постинфекционному»/аутоиммунному энцефалиту. При ВПГ-энцефалите часто отмечается тяжелое поражение коры ГМ (классически височные доли при энцефалите, вызванном ВПГ 1-го типа). Арбовирусы, как правило, поражают весь ГМ, в то время как бешенство имеет склонность к базальным структурам. Поражение спинного мозга, нервных корешков и периферических нервов изменчиво.
г) Клиническая картина. Прогрессирование и тяжесть заболевания обусловлены относительной степенью поражения менингеальных оболочек и паренхимы, что, в частности, определяется специфичностью возбудителя. Клиническое течение инфекции варьирует от случая к случаю, даже при одном и том же этиологическом агенте. Некоторые дети могут иметь слабо выраженные симптомы в начале заболевания с последующим развитием комы и смерти. В др. случаях болезнь может сопровождаться высокой ТТ, тяжелыми судорогами, перемежающимися причудливыми движениями, галлюцинациями, за которыми следует полное выздоровление.
Начало менингоэнцефалита, как правило, острое, хотя признаки и симптомы со стороны ЦНС часто предшествуют неспецифическому лихорадочному заболеванию продолжительностью в несколько дней. У детей старшего возраста появляются головная боль и гиперестезия, а у младенцев — возбуждение и вялость. Головная боль чаще всего лобная/генерализованная; подростки часто жалуются на ретробульбарную боль. Лихорадка, тошнота и рвота, светобоязнь, боль в шее, спине и ногах — обычные симптомы. При высокой ТТ у пациентов может развиться измененное психическое состояние, которое прогрессирует до энцефалопатии в сочетании с неконтролируемыми движениями тела и судорогами.
Очаговые неврологические признаки м.б. стойкими, меняющимися и мигрирующими. Вирус Западного Нила и энтеровирусы могут вызывать повреждение клеток переднего рога и острый вялый паралич. Энцефалит встречается чаще, чем асептический менингит при инфекции, вызванной вирусом Западного Нила, в то время как острый вялый паралич может отмечаться у ~5% пациентов. Могут развиться недержание мочи и кала, неспровоцированные эмоциональные вспышки. Тем не менее у многих пациентов данная инфекция протекает как неспецифическое лихорадочное заболевание, и они могут не обращаться за МП.
Экзантемы могут предшествовать/сопровождать симптомы со стороны ЦНС, особенно при энтеровирусах, ветряной оспе, кори, краснухе и вирусе Западного Нила. При осмотре часто выявляется ригидность затылочных мышц без существенных локализующих неврологических изменений в начале. Специфические состояния, обусловленные вирусной инфекцией ЦНС, включают синдром Гийена-Барре, поперечный миелит, гемиплегию и мозжечковую атаксию.
Энцефалопатия легкой степени с обратимым поражением валика мозолистого тела вызвана разл. патогенами, включая ротавирус, вирус сальмонеллы, ЦМВ, аденовирус и вирус гриппа.
д) Диагностика. Диагностика менингоэнцефалита основывается на результатах анализа ликвора методом ПЦР, серологии и в редких случаях биопсии ГМ. Диагноз подтверждается при наличии характерных симптомов и исследовании ликвора, демонстрирующем умеренное преобладание мононуклеаров (см. табл. 1). Др. тесты, имеющие потенциальное значение при обследовании пациентов с подозрением на вирусный менингоэнцефалит, включают ЭЭГ и МРТ. На ЭЭГ обычно отмечается диффузная медленноволновая активность, хотя при ВПГ-менингоэнцефалите могут наблюдаться очаговые изменения в височных областях.
МРТ ГМ может выявлять очаговые поражения, коррелирующие с клинической картиной, включая вовлечение височной доли при подозрении на ВПГ 1-го типа. На Т2 и FLAIR изображениях м.б. выявлены сверхплотные очаги.
е) Дифференциальная диагностика. Менингоэнцефалит вызывается не только вирусами, но и др. патогенными микроорганизмами (см. табл. 3). Наиболее важным в ДД является бактериальный менингит, учитывая последствия при отсутствии лечения. Большинство детей с острым бактериальным менингитом находятся в более тяжелом состоянии, чем дети с вирусной инфекцией ЦНС. Параменингеальные бактериальные инфекции, такие как абсцесс ГМ/субдуральная и эпидуральная эмпиемы, могут иметь черты, сходные с вирусными инфекциями ЦНС.
Патология, вызванная М. tuberculosis, Т. pallidum (сифилис) и В. burgdorferi (болезнь Лайма), могут иметь более вялое клиническое течение. Заражение Bartonella henselae происходит при контакте с кошкой, сопровождается формированием папулы в области раны, регионарной лимфаденопатией и вновь возникающими приступами судорог. Mycoplasma pneumoniae может выступать в качестве возбудителя менингоэнцефалита/постинфекционного поражения ЦНС.
Серологическое тестирование на микоплазму неспецифично, и титры IgM м.б. повышены в течение нескольких месяцев после заражения; ПЦР же специфична, но не чувствительна.
Инфекции, вызванные грибами, риккетсиями, простейшими и др. паразитами, должны быть включены в ДД. Рассмотрение этих агентов обычно обусловлено соответствующими сопутствующими симптомами, географической местностью и иммунными факторами пациента.
Разл. неинфекционные расстройства могут вызывать воспаление ЦНС и сопровождаться симптомами, характерными для вирусного менингоэнцефалита. Эти расстройства включают ЗНО, аутоиммунные заболевания, в/черепные кровоизлияния и воздействие определенных ЛП/токсинов. Анамнез и наличие патологии др. органов обычно позволяет исключить вышеуказанные заболевания. Аутоиммунный энцефалит, обусловленный АТл к анти-N-метил-D-аспартатным (анти-NMDA) рецепторам, один из важнейших видов неинфекционного энцефалита у детей. У подростков и молодых взрослых анти-NMDA-рецепторный энцефалит может встречаться чаще, чем энтеровирусный/ВПГ-менингоэнцефалит.
Обнаружение этих АТл в сыворотке крови и ликворе подтверждает диагноз. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит обычно связан с предшествующим ВПГ-энцефалитом, причина этой взаимосвязи неизвестна. Острый диссеминированный энцефаломиелит можно первоначально спутать с энцефалитом.
1. Лабораторные данные. В результатах анализа СМЖ при менингоэнцефалите отмечается лейкоцитарный плеоцитоз обычно <1000/мм3. В самом начале заболевания клетки часто полиморфноядерные с последующим преобладанием мононуклеаров в оставшийся период заболевания. Это изменение типа клеток часто происходит за 8-12 ч. Концентрация белка в ликворе имеет тенденцию к повышению и м.б. очень высокой при обширной повреждении ГМ, напр. при ВПГ-энцефалите. Уровень глюкозы, как правило, нормальный, хотя при некоторых вирусах может наблюдаться гипогликорахия.
Напр., при паротитном энцефалите отмечается значительное снижение концентрации глюкозы в ликворе. При пареховирусах содержание глюкозы, белка и клеток в ликворе м.б. нормальным.
Основным способом выявления небактериальных причин, вызывающих менингоэнцефалит, является амплификация нуклеиновых кислот. Получение образца ликвора на ранних стадиях заболевания важно для идентификации вируса. К тому времени, когда пациенты с менингоэнцефалитом, вызванным вирусом Западного Нила, обращаются за МП, вирусная нуклеиновая кислота уже может отсутствовать в ликворе. Поэтому методом выбора в данном случае и в случае др. арбовирусов является серологическое исследование (кровь/ликвор).
По вирусам, обнаруженным в образцах крови, носоглотки, кала и мочи, можно предположить потенциальную этиологическую причину. Однако следует соблюдать осторожность при обнаружении вирусов за пределами СМЖ, поскольку их наличие не объясняет симптоматику со стороны ЦНС. К культивированию вируса, ранее рутинное исследование, в настоящее время прибегают редко вследствие его низкой чувствительности, потребности в квалифицированных лаборантах и относительной задержки получения результатов (от нескольких дней до недель).
Для серологического обследования забор образца сыворотки проводят в начале заболевания. Если первичные ПЦР СМЖ и серология неинформативны, серологическое тестирование повторяют через 2-3 нед. Четырехкратное увеличение титров АТл против специфического вируса позволяет предположить причину заболевания.
ж) Лечение. Для большинства возбудителей вирусного менингоэнцефалита не существует эффективных противовирусных ЛС, поэтому лечение, прежде всего, заключается в поддерживающей терапии. В/в р-ры обычно показаны при невозможности приема внутрь. НПВС часто используются для симптоматического облегчения головной боли. Важно внимательно наблюдать за пациентами с тяжелым энцефалитом на предмет развития судорог, ОГМ, нарушения водно-электролитного баланса, аспирации, ДН и остановки сердца.
На членов семейства ВГЧ можно воздействовать противовирусными ЛП, при этом ацикловир, ганцикловир, цидофовир и фоскарнет натрия обладают разл. активностью относительно каждого вируса. Установлено, что парентеральный ацикловир резко снижает заболеваемость и смертность при ВПГ-ассоциированном менингоэнцефалите. В настоящее время разрабатываются др. противовирусные ЛП, но их клиническая эффективность в большинстве своем неизвестна. Часто при отсутствии возбудителей и подозрении на постинфекционную/аутоиммунную этиологию пациентам назначают комбинацию ГКС, в/в Ig и плазмафереза.
з) Прогноз. Поддерживающие и реабилитационные мероприятия очень важны после завершения острой фазы заболевания. Осложнениями вирусного менингоэнцефалита м.б. нарушение координации движений, судороги, полная/частичная глухота, нарушение поведения. Нарушение зрения возможно вследствие развития хориоретинопатии и амблиопии. Некоторые последствия инфекции м.б. едва заметными. Поэтому неврологическое и аудиологическое обследование, оценка развития должны стать частью рутинного наблюдения за детьми, перенесшими вирусный менингоэнцефалит.
Выздоровление от вирусных инфекций ЦНС зависит от тяжести заболевания, возбудителя и возраста ребенка. Если инфекция протекает в тяжелой форме и поражение паренхимы оказывается значительным, очевиден плохой прогноз с потенциальным дефицитом интеллектуального, моторного, психического, зрительного и слухового характера, а также эпилепсией. Тяжелые последствия возможны у лиц с ВПГ-инфекцией ЦНС при отсутствии своевременной диагностики и раннего начала лечения.
В целом несколько исследований показали, что у большинства детей сохраняются стойкие симптомы через несколько лет после перенесенного менингоэнцефалита. Эти негативные последствия, вероятно, являются результатом плохой идентификации возбудителя, вызвавшего менингоэнцефалит, в сочетании с отсутствием специфической терапии большинства вирусных патогенов.
и) Профилактика. Для некоторых вирусов, вызывающих менингоэнцефалит, существуют профилактические вакцины. В США широкое применение эффективных вирусных вакцин против полиомиелита, кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы практически устранило осложнения со стороны ЦНС при развитии этих заболеваний. Вакцинация против вируса японского энцефалита доступна, но из-за высокой стоимости она не получила широкого применения в Азии.
Наличие программ вакцинации домашних животных против бешенства снизило частоту развития энцефалита этой этиологии. Борьба с арбовирусами была менее успешной, поскольку конкретные вакцины находятся в стадии разработки и проходят клинические испытания. Основным методом борьбы с арбовирусными инфекциями является уничтожение переносчиков инфекции посредством инсектицидов и уничтожения мест размножения насекомых.
Кроме того, сведение к минимуму укусов комаров и клещей путем нанесения на открытую кожу N,N-диэтил-3-метилбензамид-содержащих репеллентов и ношения рубашек с длинными рукавами, длинных брюк и носков на открытом воздухе, особенно на рассвете и в сумерках, снижает риск заражения арбовирусной инфекцией.
