Аутоиммунно-опосредованные воспалительные заболевания сосудов ГМ являются причиной неврологических и нервно-психических симптомов у детей и взрослых. Они включают первичный васкулит ЦНС, вторичный васкулит ЦНС и аутоиммунный энцефалит (рис. 1).
Рисунок 1. Алгоритм классификации васкулитов центральной нервной системы в спектре иммунноопосредованных воспалительных заболеваний головного мозга
Первичный ангиит ЦНС признан основной причиной широкого спектра неврологических и психиатрических симптомов у детей. ДК, характерные для детского васкулита ЦНС, включают (1) вновь приобретенный очаговый и/или диффузный неврологический дефицит и/или психиатрические симптомы у ребенка в возрасте <18 лет, а также (2) ангиографические и/или гистологические признаки васкулита при отсутствии (3) системного основного состояния, которое может вызывать или имитировать эти данные.
В зависимости от преобладающего калибра пораженных сосудов выделяются две широкие категории детского васкулита ЦНС: детский васкулит ЦНС крупных/средних сосудов и детский васкулит ЦНС сосудов малого калибра. Детский васкулит ЦНС крупных и средних сосудов диагностируется с помощью ангиографии, выявляющей особенности в виде воспаления и отека стенки сосудов и, как следствие, стеноза их просвета. Исходя из клинического течения и соответствующего распределения стенотических поражений сосудов ЦНС, дети с васкулитом ЦНС крупных/средних сосудов классифицируются как имеющие монофазный, непрогрессирующий подтип или прогрессирующий подтип. Последнее характеризуется хроническим прогрессирующим воспалением сосудистой стенки, поражающим как проксимальный, так и дистальный сегменты сосудов в одном или обоих полушариях.
Напротив, непрогрессирующий подтип является моно-фазным заболеванием; воспаление сосудов происходит в характерном распределении и ограничивается проксимальными сегментами передней и/или средней мозговой артерии, и/или дистальной порцией внутренней сонной артерии одного полушария. Детский васкулит ЦНС сосудов малого калибра считается прогрессирующим заболеванием; диагноз подтверждается при биопсии ГМ, поскольку ангиография является нормальной.
Вторичный детский васкулит ЦНС может поражать все сегменты сосудов ГМ и может возникать в контексте инфекций, ревматических или др. воспалительных состояний или в результате системного или местного раздражения сосудов (табл. 1). Нейропсихиатрические проявления вторичного васкулита ЦНС такие же, как и при первичном васкулите ЦНС. Вторичный васкулит ЦНС отличается от первичного васкулита ЦНС преимущественно проявлениями основного системного васкулита.
а) Эпидемиология. Частота и распространенность первичного васкулита ЦНС не определена. В прошлом большинство диагнозов устанавливалось при вскрытии. Возросшая осведомленность врачей, улучшенные диагностические маркеры, чувствительные методы лучевой диагностики ГМ и биопсии ГМ привели к резкому повышению выявления данной патологии и снижению смертности. Изучение эпидемиологии первичного васкулита ЦНС остается сложной задачей: болезнь имеет много названий, включая изолированный ангиит ЦНС, транзиторный церебральный ангиит, постварицеллярную ангиопатию и очаговую церебральную артериопатию.
Кроме того, детям часто устанавливается диагноз на основании их клинического фенотипа, такого как ОНМК, двигательное расстройство, психоз или снижение когнитивной функции. В рамках клинических фенотипов, таких как артериальное ишемическое ОНМК или эпилептический статус у детей без предшествующей эпилепсии, детский васкулит ЦНС следует рассматривать как одну из важных причин заболевания.
б) Клинические признаки. Распознавание детского васкулита ЦНС требует очень высокого уровня настороженности, потому что любая неврологическая или психиатрическая симптоматика м.б. следствием наличия васкулита ЦНС.
Клинический фенотип может дать ключ к пониманию размера первично пораженных сегментов сосудов и результирующего подтипа детского васкулита ЦНС: большинство детей с васкулитом ЦНС и поражением сосудов крупного/среднего калибра имеют признаки артериального ишемического ОНМК. Очаговые неврологические нарушения, такие как гемипарез, асимметрия лица, афазия или любые др. грубые или незначительные моторные нарушения, м.б. результатом воспаления крупных сосудов, вызывающего стеноз и мальперфузию определенных функциональных областей ГМ. Первоначально эти очаговые дефициты нарастают и ослабевают; они могут даже ненадолго регрессировать без терапевтического вмешательства и поэтому м.б. легко пропущены.
Головные боли м.б. симптомом сосудистых заболеваний и обычно регистрируются при детском васкулите ЦНС.
Впервые возникшие головные боли у детей, не имевших в семейном анамнезе мигрени, м.б. диагностическим ключом. Когнитивная дисфункция при детском васкулите ЦНС часто включает когнитивные нарушения, трудности концентрации внимания, проблемы с обучением и памятью, атипичное поведение или изменения личности, а также потерю социального и эмоционального контроля. Судороги являются отличительной чертой при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра, т.к. >80% детей с данной патологией имеют судороги. Часто наблюдается диссоциация между клинической картиной и результатами ЭЭГ ребенка. Во многих МО рефрактерный эпилептический статус все чаще признается в качестве представленного фенотипа детского васкулита ЦНС с поражением сосудов малого калибра. Неврит зрительного нерва и заболевания спинного мозга также м.б. при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра.
Конституциональные особенности лихорадки или усталости могут указывать на основное системное заболевание, вызывающее вторичный васкулит ЦНС. Все дети с подозрением или подтвержденным васкулитом ЦНС нуждаются в тщательном обследовании на наличие сопутствующих системных заболеваний.
в) Диагностика. Первым шагом является рассмотрение васкулита как возможной основной причины вновь приобретенного неврологического дефицита и/или психических симптомов (табл. 2). Вероятность развития васкулита ЦНС в целом и конкретного подтипа васкулита ЦНС в частности зависит от демографических характеристик пациента, особенностей ЦНС и соматического статуса, предшествующих симптомов и манифестных симптомов. Детский васкулит ЦНС с поражением сосудов малого калибра чаще встречается у девочек всех возрастов, в то время как поражение сосудов крупного/среднего калибра имеет явное мужское преобладание. Судороги являются отличительной чертой детского васкулита ЦНС с поражением сосудов малого калибра. Лабораторные маркеры васкулита обычно включают СРВ, СОЭ и ОАК.
Но воспалительные маркеры не обладают ЧС в отношении детского васкулита ЦНС, особенно когда симптомы поражения ЦНС не сопровождаются поражением др. органов и систем. Более 50% детей с детским васкулитом ЦНС сосудов крупного/среднего калибра имеют нормальные маркеры воспаления при постановке диагноза. Напротив, у большинства детей с детским васкулитом ЦНС с поражением сосудов малого калибра присутствует незначительное или умеренное повышение воспалительных маркеров. АГн фактора фон Виллебранда, производный от эндотелиальных клеток белок, является предполагаемым биомаркером васкулита, тесно коррелирующим с активностью заболевания при детском васкулите ЦНС. Это может иметь особое значение для ДД детского васкулита ЦНС с поражением сосудов малого калибра и демиелинизирующих заболеваний.
Результат анализа СМЖ является патологическим у 90% пациентов с детским васкулитом ЦНС с поражением сосудов малого калибра и у <1/2 пациентов с детским васкулитом ЦНС сосудов крупного/среднего калибра. В последней группе дети с прогрессирующим подтипом имеют более высокую вероятность появления патологической СМЖ, включая повышенное давление СМЖ, цитоз СМЖ, как правило, с преобладанием лимфоцитов, и повышение белка в СМЖ. Олигоклональные полосы наблюдаются у 20% детей с детским васкулитом ЦНС сосудов малого калибра. Они редко встречаются при др. подтипах. Аутоиммунный энцефалит является одной из ключевых патологий при ДД детского васкулита ЦНС сосудов малого калибра.
Лучевая диагностика ГМ является ценным диагностическим методом при детском васкулите ЦНС. Паренхиматозные поражения м.б. воспалительными или ишемическими по своей природе и лучше всего определяются на МРТ, включая последовательности восстановления инверсии T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) и диффузионно-взвешенные изображения (DWI; англ. diffusion-weighted images) (рис. 2). Поражение ЦНС при детском васкулите ЦНС сосудов крупного/среднего калибра носят преимущественно ишемический характер и ограничиваются обширными сосудистыми территориями. Напротив, MPT-патология при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра не ограничивается крупными сосудистыми территориями; изменения носят преимущественно воспалительный характер и могут усиливаться при контрастировании.
Рисунок 2. Методы лучевой диагностики, применяемые при первичном васкулите центральной нервной системы: А — церебральная ангиография демонстрирует стеноз с последующей дилатацией дистальной порции средней мозговой артерии (стрелки) и передней мозговой артерии (наконечники стрел); B — магнитно-резонансная ангиография головного мозга демонстрирует стеноз короткого сегмента передней мозговой артерии (зеленая стрелка) и стеноз дистальной трети средней мозговой артерии (белая стрелка); C — последовательности восстановления с инверсией жидкости при магнитно-резонансной томографии демонстрируют крупный патологический очаг в правом полушарии головного мозга, согласующуюся с ишемией (наконечники стрел); D — при магнитно-резонансной томографии определяется диффузное, асимметричное, бугристое и линейное лептоменингиальное усиление изображения с незначительным вовлечением твердой мозговой оболочки.
В этом подтипе обычно наблюдается очаговое или генерализованное усиление энцефалитических и менингеальных симптомов, если лучевая диагностика ГМ детям производится до начала иммуносупрессивной терапии.
Наличие стеноза сосудов подтверждает диагноз при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов крупного/среднего калибра; биопсия ГМ не требуется. Важную информацию об активности заболевания со стороны сосудистой стенки можно получить из снимков, выполненных в отсроченной фазе после введения гадолиния. Сосудистая стенка при активных подтипах васкулита ЦНС с поражением сосудов крупного/среднего калибра утолщена и ее визуализация усиливается на фоне введения контраста. Контрастное усиление сосудистой стенки также м.б. информативно для оценки текущей активности заболевания. Традиционная ангиография, по сравнению с MP-ангиографией, обладает более высокой чувствительностью при обнаружении стенотического поражения сосудов в дистальном сегменте, при оценке ситуации в области задней черепной ямки и у детей раннего возраста.
По данным лучевой диагностики сосудистая стенка при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра часто является неизмененной, что может потребовать биопсии ГМ для верификации диагноза. Исследования регионарного кровотока или терапевтические испытания противовоспалительных или иммуносупрессивных ЛС являются нехирургическими альтернативами, которые не дают конкретной диагностической информации. Биопсия должна быть нацелена на нефункциональные зоны низкого риска, выявленные при МРТ. В соответствующем клиническом контексте биопсии интактных участков ГМ имеют высокую информативность для подтверждения диагноза детского васкулита ЦНС с поражением сосудов малого калибра. Характерные находки при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра включают интрамуральную и/или периваскулярную мононуклеарную инфильтрацию, свидетельства активации эндотелия и реактивную активацию астроцитов. Глиоз и периваскулярная демиелинизация являются признаками длительно персистирующего заболевания.
Сообщалось также о геморрагических поражениях. Результаты, обычно наблюдаемые у взрослых с первичным ангиитом ЦНС, включая гранулемы или некроз сосудистой стенки, редко наблюдаются у детей при васкулите ЦНС с поражением сосудов малого калибра. У детей диагностическая эффективность биопсии ГМ достигает 70%. Диагностический результат м.б. улучшен, если биопсия включает мозговые оболочки и серое и белое в-во, а также если она проводится до начала иммуносупрессии. В недавнем исследовании взрослых пациентов диагностическая информативность биопсийных исследований при первичном ангиите ЦНС составила 11%, а выявленный альтернативный диагноз зарегистрирован в 30% случаев. В этом исследовании мини-инвазивные биопсии и закрытые процедуры с меньшей вероятностью были диагностически ценными, а осложнения, вызванные биопсией, имели место у 16% пациентов.
Следует также учитывать расстройства, которые могут наблюдаться у подростков и молодых лиц, приводящие к обратимому синдрому вазоконстрикции. К ним относятся мигрень, медикаментозный спазм сосудов и послеродовая ангиопатия. ДД васкулита имеет принципиальное значение для терапии и прогноза (табл. 3).
г) Лечение. ГКС являются основой иммуносупрессивного лечения в остром периоде детского васкулита ЦНС. Обычно вначале назначается пульс-терапия. Антитромботическая терапия не менее важна, особенно при подтипах детского васкулита ЦНС с поражением сосудов крупного/среднего калибра, поскольку дети подвергаются высокому риску повторных ишемических событий. Для разл. подтипов детского васкулита ЦНС следует рассмотреть разл. схемы лечения. Непрогрессирующий детский васкулит ЦНС — это монофазное воспалительное заболевание с самым высоким риском неблагоприятного неврологического исхода. Воспаление сосудистой стенки вызывает тяжелое стенозирование проксимальных участков сосудов и высокий риск рецидива ОНМК. Обычно назначается высокодозная пульс-терапия ГКС, за которой следует курс перорального приема ГКС в течение 6-12 нед с постепенным уменьшением дозировки.
Иммуносупрессивные ЛС второй линии применяются редко. Все дети нуждаются в антитромботической терапии, хотя единого режима не существует. Многие центры первоначально используют низкомолекулярные гепарины с последующей длительной антитромбоцитарной терапией. При повторном исследовании в 3 мес у детей должно быть стабильное или улучшенное состояние сосудов, отсутствие новых пораженных сегментов сосудов и отсутствие признаков усиления контрастирования стенки. На данном этапе иммуносупрессивная терапия обычно прекращается, и дети остаются только на антитромбоцитарных ЛП.
Прогрессирующие детские васкулиты ЦНС и детские васкулиты ЦНС с поражением сосудов малого калибра считаются подтипами хронического прогрессирующего васкулита, требующего длительного курса комбинированной иммуносупрессии. Первоначально используются высокие дозы ГКС, а затем длительный пероральный прием ГКС с медленным снижением дозировки. Многие МО используют индукционно-поддерживающий протокол, добавляя циклофосфамид к ГКС (в течение 6 мес), а затем микофенолата мофетил или др. пероральные ЛП второй линии во время поддерживающей терапии (обычно 18 мес). Кроме того, появляются новые наблюдательные исследования, предполагающие эффективность ритуксимаба в качестве начального индукционного лечения. Необходима симптоматическая терапия, в т.ч. при необходимости противосудорожные или психотропные ЛП. Поддерживающая терапия включает защиту костной ткани ЛП кальция и витамином D, ХПр пневмоцистной пневмонии и защиту слизистой оболочки желудка PRN.
д) Прогноз. Значительно уменьшился уровень смертности от детского васкулита ЦНС. Считается, что при детском васкулите ЦНС с поражением сосудов крупного/среднего калибра риск рецидива ОНМК высок у пациентов, у которых при лучевой диагностике сосудов в течение 12 мес обнаруживается прогрессирование (особенно если наблюдалось одновременное прогрессирование и улучшение по нескольким сосудистым бассейнам).
Некоторые протоколы лечения детского васкулита ЦНС с поражением сосудов малого калибра сообщают о благоприятном исходе, определяемом как отсутствие функционального неврологического дефицита, у 2/3 детей. Дети с эпилептическим статусом и детским васкулитом ЦНС с поражением сосудов малого калибра имеют худшие функциональные когнитивные исходы. Междисциплинарная МП, включающая неврологию, ревматологию, гематологию и реабилитацию, идеальна и потенциально может улучшить результаты.
