Бактериальный менингит является одной из самых серьезных детских инфекций, т.к. связан с высоким уровнем острых осложнений и риском долгосрочной заболеваемости и высокой смертности. Однако применение АБ и вакцин против наиболее распространенных возбудителей менингита значительно изменило спектр заболеваний, наблюдаемых сегодня клиницистами. В 1980-х гг. в США наиболее распространенными причинами бактериального менингита у детей >1 мес были Haemophilus influenzae типа В, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis.
Заболеваемость менингитом, вызванным всеми тремя микроорганизмами, значительно снизилась в странах, которые ввели всеобщую иммунизацию против этих патогенов, в настоящее время в США наиболее распространенной причиной бактериального менингита является S. pneumoniae. Демонстрируя влияние вакцинации в США, распространенность инвазивной болезни Н. influenzae в 1980-х гг. составляла 67-129:100 000 детей <5 лет. К 2014 г. она становится исключительно редкой; всего было зарегистрировано 40 случаев инвазии (0,19:100 000 детей <5 лет).
а) Эпидемиология. Основным фактором риска бактериального менингита является отсутствие ранее существовавшего иммунитета к специфическим патогенам и серотипам, что отражается в более высокой частоте менингита у детей раннего возраста. Дополнительные факторы риска включают недавнюю колонизацию патогенными бактериями, тесный контакт (домашнее хозяйство, детские сады, общежития колледжей, военные казармы) с лицами, страдающими инвазивным заболеванием, вызванным N. meningitidis/Н. influenzae типа В; скученность проживания; бедность, негроидная/индийская раса и мужской пол.
Способ передачи этих возбудителей — воздушно-капельный. Риск развития менингита повышен у младенцев и детей раннего возраста со скрытой бактериемией; в большей степени для менингококка (в 85 раз) и Н. influenzae типа В (в 12 раз) по сравнению с таковым для пневмококка.
В популяции коренных американцев и эскимосов выявлена более высокая заболеваемость бактериальным менингитом, поскольку у их представителей изменена выработка Ig в ответ на воздействие инкапсулированных патогенов. Дефекты системы комплемента (С5-С8) способствуют рецидивированию менингококковой инфекцией, а дефекты системы пропердина связаны со значительным риском летального исхода при той же инфекции. Дисфункция селезенки (напр., при СКА)/аспления (вызванная травмой/врожденным дефектом) повышают риск развития пневмококковой инфекции, гриппа типа В, менингококкового сепсиса и менингита.
Дефекты Т-лимфоцитов (врожденные/приобретенные в результате XT, СПИДа и ЗНО) повышают риском инфицирования ЦНС Listeria monocytogenes.
Риск пневмококкового менингита повышен у детей с врожденной/приобретенной ликвореей через слизисто-кожный барьер, напр. при поясничном дуральном синусе, черепных/срединных дефектах лица (крибриформная пластина), свищах среднего уха (стапедиальная пластина)/внутреннего уха (овальное окно, внутренний слуховой канал, кохлеарный акведук) и утечке ликвора в результате базилярного/др. перелома черепа. Риск развития пневмококкового бактериального менингита исторически повышался в >30 раз у детей с кохлеарными имплантатами, но прогресс в разработке последних снизил этот риск.
Пояснично-крестцовый кожный синус и миеломенингоцеле имеют риск развития стафилококкового, анаэробного и гр/о кишечно-бактериального менингита. Инфекции шунта СМЖ повышают риск развития менингита, вызванного Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp. (золотистый стафилококк и коагулазонегативные виды), Propionibacterium spp. и др. бактериями с низкой вирулентностью, обычно колонизирующими кожу.
1. Пневмококк. Хотя заболеваемость пневмококковым менингитом снизилась, S. pneumoniae остается наиболее часто идентифицируемым возбудителем бактериального менингита в США и др. странах, принявших аналогичные стратегии вакцинации. Семивалентная пневмококковая конъюгированная вакцина была включена в рутинный график вакцинации в США в 2000 г. и содержала серотипы 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, ответственные за 85% инвазивных пневмококковых инфекций в стране. За этим последовало резкое снижение заболеваемости пневмококковым менингитом с 8,2:100 000 в 1998-1999 гг. до 0,59:100 000 в 2004-2005 гг.
Аналогичные данные были предоставлены др. странами, использующими вакцину. Однако наблюдалась повышенная частота инвазивных заболеваний, вызванных серотипами, не содержащимися в оригинальной вакцине, — явление, известное как замена серотипа. В результате в 2010 г. в США была лицензирована 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина, содержащая серотипы семивалентной и серотипы 1, 3, 5, 6А, 7F и 19А. Данные постмаркетингового наблюдения свидетельствуют о дальнейшем снижении частоты инвазивных пневмококковых инфекций, хотя имеются противоречивые данные о снижении частоты пневмококкового менингита.
По данным системы активного бактериального надзора CDC, заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями снизилась со 142,9:100 000 детей <1 года в 1977 г. до 15,9:100 000 детей <1 года в 2014 г. У детей с анатомической/функцио-нальной аспленией при СКА и у ВИЧ-инфицированных детей частота инфицирования в 20-100 раз выше, чем у здоровых детей в первые 5 лет жизни. Дополнительные факторы риска заражения пневмококковым менингитом включают средний отит, мастоидит, синусит, пневмонию, ликворную оторинорею/ринорею, наличие кохлеарного имплантата и иммуносупрессию.
2. Менингококк. Шесть серогрупп менингококка, А, В, С, X, Y и W-135, ответственны за инвазивные заболевания у человека. Менингококковый менингит м.б. спорадическим/возникать в крупных эпидемиях, особенно в африканском регионе, где серогруппа А составляет 80-85% вспышек. В США серогруппа В является наиболее распространенной причиной менингита у младенцев и вспышек в университетских кампусах.
Менингококковые заболевания чаще встречаются зимой и весной, вероятно, из-за ассоциаций с вирусными инфекциями, включая грипп. Носоглоточное носительство N. meningitidis встречается у 1-15% взрослых. Большинство инфекций у детей приобретаются при контактах в детском саду, с инфицированным взрослым членом семьи и больным менингококковой инфекцией. Процесс инфицирования может длиться от недель до месяцев; недавнее инфицирование подвергает невакцинированных детей младшего возраста наибольшему риску развития менингита.
Частота заболеваний, возникающих в связи с индексным случаем в семье, составляет 1%, что в 1000 раз превышает риск в общей популяции. Риск вторичных случаев при контактах в детских садах, составляет 1:1000.
Дети <5 лет имеют самые высокие показатели заболеваемости менингококковой инфекцией, второй пик заболеваемости приходится на лиц 15-24 лет. Первокурсники колледжа, живущие в общежитиях, имеют повышенную заболеваемость инфекцией по сравнению с контрольными группами, не посещающими колледж и не соответствующими этому возрасту.
3. Гемофильная палочка типа В. В США до всеобщей вакцинации Н. influenzae типа В 70% случаев бактериального менингита, возникающего в первые 5 лет жизни, были вызваны этим возбудителем. Инвазивные инфекции встречались в основном у младенцев от 2 мес до 2 лет, пик заболеваемости приходился на 6-9 мес, а 50% случаев приходились на первый год жизни. Риск для детей был заметно выше при семейных/детских контактах пациентов с инфицированными Н. influenzae типа В. В настоящее время многим амер. мед. работникам, скорее всего, никогда не придется лечить ребенка с инвазивным Н. influenzae типа В вследствие эффективности вакцинации.
Аналогичным образом глобальная вакцинация привела к заметному снижению заболеваемости. Не полностью вакцинированные лица, не вакцинированные лица в слаборазвитых странах и лица со сниженными иммунологическими реакциями на вакцину (напр., дети с ВИЧ-инфекцией) остаются в группе риска развития менингита, вызванного Н. influenzae типа В.
б) Патология и патофизиология. При менингите можно выявить несколько грубых патологических изменений. Гнойный экссудат разл. толщины может распространяться вокруг мозговых вен, венозных синусов, полушарий ГМ и мозжечка, а также в бороздах, сильвиевых щелях, базальных цистернах и спинном мозге. В дополнение к субдуральным выпотам и эмпиеме (чаще у новорожденных) может развиться вентрикулит с бактериальным и воспалительно-клеточным содержимым в ликворе желудочков. Могут присутствовать периваскулярные воспалительные инфильтраты, а эпендимальная мембрана м.б. повреждена.
При аутопсии описаны сосудистые и паренхиматозные изменения ГМ, включая полиморфноядерные инфильтраты, распространяющиеся на субинтимальную область мелких артерий и вен, васкулит, тромбоз мелких кортикальных вен, окклюзию крупных венозных синусов, некротизирующий артериит, приводящий к субарахноидальному кровоизлиянию, и некроз коры ГМ при отсутствии идентифицируемого тромбоза. Инфаркт ГМ — частое последствие закупорки сосудов воспалением, спазмом и тромбозом. Степень инфаркта может варьировать от микроскопического изменения до поражения целого полушария.
Воспаление спинномозговых нервов и корешков вызывает менингеальные симптомы, а воспаление ЧМН — черепные невропатии зрительного, глазодвигательного, лицевого и слухового нервов. Повышенное ВЧД вызывает паралич глазодвигательного нерва из-за наличия сдавления височной части нерва при тенториальной грыже. Паралич отводящего нерва м.б. признаком повышения ВЧД.
Повышенное ВЧД является результатом гибели клеток (цитотоксический ОГМ), индуцированного цитокинами повышения проницаемости капилляров (вазогенный ОГМ) и повышения гидростатического давления (интерстициальный ОГМ) при нарушении реабсорбции ликвора в паутинной оболочке/затруднении оттока ликвора из желудочков. ВЧД м.б. >30 см вод.ст., церебральная перфузия страдает в большей степени при системной гипотензии, когда церебральное перфузионное давление (среднее артериальное давление минус среднее ВЧД) составляет <50 мм рт.ст. Синдром неадекватной секреции АДГ может вызвать чрезмерную задержку воды и потенциально увеличить риск повышения ВЧД.
Гипотония внеклеточных пространств ГМ вызывает цитотоксический ОГМ с набуханием и лизисом клеток. Тенториальная, фальксовая и мозжечковая грыжи обычно не возникают, т.к. повышение ВЧД отмечается во всем субарахноидальном пространстве и наблюдается небольшое структурное смещение. Кроме того, в случае открытых родничков повышенное ВЧД проявляется не всегда.
Гидроцефалия может возникать как острое осложнение бактериального менингита, поскольку она часто вызывается адгезивным утолщением паутинных ворсинок вокруг цистерн в основании ГМ. Т.о., это утолщение приводит к нарушению нормальной резорбции ликвора и развитию гидроцефалии. Реже обструктивная гидроцефалия развивается после фиброза и глиоза церебрального акведука/отверстий Мажанди (Magendie) и Люшка (Luschka).
Повышенный уровень белка СМЖ частично является результатом повышенной проницаемости сосудов ГЭБ и потери богатой альбумином жидкости из капилляров и вен, пересекающих субдуральное пространство. Продолжительная транссудация может привести к субдуральному выпоту, обычно обнаруживаемому в более поздней фазе острого бактериального менингита. Гипогликорахия (снижение уровня глюкозы в ликворе) обусловлена изменением транспорта глюкозы мозговой тканью.
Повреждение коры ГМ м.б. результатом очаговых/диффузных эффектов окклюзии сосудов (инфаркт, некроз, лактоацидоз), гипоксии, бактериальной инвазии (церебрит), токсической энцефалопатии (бактериальные токсины), повышенного ВЧД, вентрикулита и транссудации (субдуральные выпоты). Эти патологические факторы приводят к клиническим проявлениям нарушения сознания, судорогам, дефициту ЧМН, моторному и сенсорному дефициту, а затем и психомоторной заторможенности.
в) Патогенез. Бактериальный менингит вне неонатального периода обычно обусловлен бактериальной колонизацией носоглотки с последующей инвазией в кровоток, вызывающей бактериемию. Затем микроорганизмы преодолевают ГЭБ и попадают в ЦНС, вызывая инфекцию и воспаление. Эти этапы включают сложные взаимодействия между хозяином и возбудителем, и многие из механизмов все еще требуют дальнейших исследований.
Возбудители менингита часто колонизируют носоглотку детей, но может иметь место быстрая инвазия после недавнего инфицирования. Микробиом носоглотки представляет собой сложное сообщество бактерий, которые могут усиливать/ингибировать колонизацию др. бактерий. S. pneumoniae может синтезировать перекись водорода, ингибирующую рост Н. influenzae типа В и, наоборот, Н. influenzae типа В может вызывать специфический иммунный ответ, нацеленный на клиренс S. pneumoniae. Др. бактерии могут изменять микробиом носоглотки, исследования после внедрения пневмококковых вакцин выявили изменения в составе бактериальных популяций носоглотки.
Бактериальные белки усиливают колонизацию, поскольку N. meningitidis и Н. influenzae типа В экспрессируют пили (ворсинки), которые прикрепляются к рецепторам эпителиальных клеток слизистой оболочки. Вирусы могут усиливать бактериальную адгезию за счет комбинации экспрессии вирусных факторов, которые взаимодействуют с белками адгезии хозяина.
После прикрепления к эпителиальным клеткам бактерии нарушают слизистую оболочку и попадают в кровоток. Разработаны разл. модели инвазии; напр., N. meningitidis может транспортироваться по поверхности слизистой оболочки в фагоцитарной вакуоли после проглатывания эпителиальной клеткой. Экспрессия бактериальной полисахаридной капсулы также, по-видимому, жестко регулируется, поскольку она может усиливать/ингибировать эффективность бактериальной транслокации слизистого барьера. Вирусы могут нарушать слизистый барьер, тем самым способствуя бактериальной инвазии.
В частности, существует значительная связь между недавней инфекцией гриппа и развитием менингококкемии. Как только бактерии попадают в кровоток, капсула становится критическим компонентом для выживания, препятствуя опсоническому фагоцитозу. Дефекты развития бактериального опсонического фагоцитоза у хозяина способствуют развитию бактериемии. У неиммунных хозяев дефект м.б. вызван отсутствием преформированных антикапсулярных АТл IgM/IgG, тогда как эффективному опсоническому фагоцитозу у иммунодефицитных пациентов могут препятствовать разл. дефициты компонентов системы комплемента/пропердина.
Аспления может снижать опсонический фагоцитоз РЭС. Большое количество бактерий вызывает развитие менингита, что позволяет предположить, что критический порог м.б. необходим для нарушения ГЭБ. Бактериальные факторы, включая капсид, играют роль в пересечении ГЭБ через трансклеточные, парацеллюлярные и троянские (внутри инфицированных фагоцитов) механизмы прохождения. Бактерии проникают в ликвор через сосудистое сплетение боковых желудочков и мозговых оболочек, а затем циркулируют во внемозговой СМЖ и субарахноидальном пространстве.
Бактерии быстро размножаются, т.к. концентрации комплемента и АТл в СМЖ недостаточны для сдерживания бактериальной пролиферации. Затем хемотаксические факторы вызывают местную воспалительную реакцию, характеризующуюся полиморфноядерной клеточной инфильтрацией. Наличие липополисахарида бактериальной клеточной стенки (эндотоксина) у гр/о бактерий (Н. influenzae типа В, N. meningitidis) и компонентов пневмококковой клеточной стенки (тейхоевая кислота, пептидогликан) стимулирует выраженную воспалительную реакцию с локальной продукцией ФНО, ИЛ-1, PgE и др. медиаторов воспаления. Последующая воспалительная реакция характеризуется нейтрофильной инфильтрацией, повышенной проницаемостью сосудов, изменениями ГЭБ и тромбозом сосудов.
Менингит-ассоциированная травма ГМ не просто вызвана жизнеспособными бактериями, но возникает как следствие реакции хозяина на воспалительный каскад, инициируемый бактериальными компонентами.
В редких случаях менингит м.б. следствием бактериальной инвазии из смежного очага инфекции, такого как параназальный синусит, средний отит, мастоидит, орбитальный целлюлит, черепной/позвоночный остеомиелит, либо может возникнуть вследствие инфицирования при проникающей ЧМТ, наличии кожных синусов и менингомиелоцеле.
г) Клиническая картина. Начало острого менингита имеет две основные закономерности. Чаще всего менингиту предшествует несколько дней лихорадки, сопровождающейся симптомами поражения ВДП/ЖКТ, за которыми следуют неспецифические признаки инфекции ЦНС, такие как нарастающая вялость и раздражительность. К счастью, более драматическое представление менее распространено и представляет собой внезапный и прогрессирующий шок, пурпуру, ДВС-синдром и снижение уровня сознания, часто приводящее к прогрессированию до комы/смерти за 24 ч.
Признаки и симптомы менингита сопровождаются неспецифическими находками, обусловленными инфекцией и проявлениями менингеального синдрома. Неспецифические симптомы включают лихорадку, анорексию и нарушение питания, головную боль, симптомы со стороны ВДП, миалгии, артралгии, тахикардию, гипотензию и разл. кожные проявления, напр. петехии, пурпуру и эритематозную макулярная сыпь. Сыпь при менингококкемии характеризуется начальной петехиальной сыпью, переходящей в экхимотические и пурпурные поражения. Раздражение оболочек ГМ проявляется ригидностью затылочных мышц, болью в спине, симптомом Кернига (Kernig) (сгибание бедра на 90° с последующей болью при разгибании ноги) и симптомом Брудзинского (Brudzinski) (непроизвольное сгибание коленей и бедер после пассивного сгибания шеи в положении лежа).
У детей, особенно <12-18 мес, симптомы Кернига и Брудзинского наблюдаются не всегда. У взрослых лихорадка, головная боль и ригидность затылочных мышц отмечены только в 40% случаев бактериального менингита. Повышенное ВЧД проявляется головной болью, рвотой, выпуклостью родничка/диастазом (расхождением) швов, глазодвигательной симптоматикой (анизокория, птоз) и параличом отводящего ЧМН, АГ с брадикардией, апноэ/гипервентиляцией, декортикационной/децеребрационной позой, ступором, комой и грыжей. Отек диска зрительного нерва чаще встречается при осложненном менингите и свидетельствует о хроническом процессе, напр. в/черепном абсцессе, субдуральной эмпиеме и окклюзии дурального венозного синуса. Очаговые неврологические признаки обычно появляются вследствие закупорки сосудов.
Невропатии ЧМН: глазного, глазодвигательного, отводящего, лицевого и слухового нервов — м.б. результатом очагового воспаления. В целом ~10-20% детей с бактериальным менингитом имеют очаговые неврологические признаки.
Судороги (фокальные/генерализованные), вызванные церебритом, инфарктом и электролитными нарушениями, возникают у 20-30% больных менингитом. Судороги вначале/в первые 4 дня заболевания обычно не имеют большого прогностического значения. Плохой прогноз предполагается, если приступы сохраняются после 4-го дня болезни, они м.б. рефрактерны к лечению.
У пациентов с менингитом часто встречается изменение психического статуса, которое м.б. следствием повышения ВЧД, церебрита и гипотензии; симптомы включают раздражительность, вялость, ступор, заторможенность и кому. Пациенты в коме имеют неблагоприятный прогноз. Дополнительные симптомы менингита включают светобоязнь и красный дермографизм, который вызывается при проведении по коже тупым предметом с последующим появлением в течение 30-60 с приподнятой красной полосы.
д) Диагностика. Люмбальная пункция с целью получения ликвора для окрашивания по Граму и посева является наиболее важным этапом в диагностике менингита. Кроме того, тестирование СМЖ на нейтрофильный плеоцитоз, повышенную концентрацию белка и пониженную концентрацию глюкозы может дать результаты в течение нескольких часов и способствовать диагностике бактериального менингита (см. табл. 1). Противопоказания к немедленному проведению пункции включают:
1) признаки повышенного ВЧД (кроме выпуклого родничка), напр. паралич III и VI ЧМН с нарушением сознания/рефлекс Кушинга (Cushing) (АГ и брадикардия, обусловленные дыхательными нарушениями);
2) тяжелую сердечно-легочную недостаточность, требующую незамедлительных реанимационных мер при шоке/у пациентов, у которых позиционирование для проведения люмбальной пункции может еще больше ухудшить сердечно-легочную функцию;
3) инфекцию кожи в месте проведения пункции.
Тромбоцитопения является относительным противопоказанием. При невозможности проведения люмбальной пункции следует начать эмпирическую АБТ.
Некоторые клиницисты проводят КТ головы перед люмбальной пункцией для определения признаков повышенного ВЧД, т.к. ее проведение в этих условиях может вызвать развитие грыжи ГМ. Однако исследование может вызвать задержку диагностики менингита и начала АБТ и не всегда исключает повышение ВЧД. Поэтому рутинная КТ головы перед пункцией не рекомендуется при отсутствии клинических признаков/риска развития повышенного ВЧД, напр. отека диска зрительного нерва, очаговых неврологических симптомов, комы, гидроцефалии в анамнезе и предыдущей нейрохирургической процедуры, включая установку ликворного шунта. Если решение о проведении КТ до люмбальной пункции принято, то АБТ откладывать не следует. Пункция м.б. выполнена после соответствующего лечения повышенного ВЧД.
Посевы крови следует проводить у всех пациентов с подозрением на менингит.
Посевы крови выявляют соответствующие бактерии в 80-90% случаев менингита. Повышение уровня СРБ, СОЭ и прокальцитонина может наблюдаться как при бактериальном, так и при вирусном менингите, поэтому не должно приниматься во внимание для рутинного определения показаний к АБТ.
1. Люмбальная пункция. Количество лейкоцитов в СМЖ при бактериальном менингите часто повышено до >1000/мм3 и, как правило, наблюдается преобладание нейтрофильных клеток (75-95%). Ликвор мутный при содержании лейкоцитов >200-400/мм3. Здоровые новорожденные могут иметь <20/мм3, однако у детей старшего возраста без вирусного/бактериального менингита их количество <8/мм3; у здорового ребенка эти клетки в основном представлены лимфоцитами/моноцитами.
У 20% пациентов с острым бактериальным менингитом количество лейкоцитов в ликворе м.б. <250/мм3. Плеоцитоз может отсутствовать у пациентов с тяжелым сепсисом на фоне менингита, что является плохим прогностическим признаком. Плеоцитоз с лимфоцитарным преобладанием возможен на ранней стадии острого бактериального менингита; и наоборот, нейтрофильный плеоцитоз возможен у пациентов на ранних стадиях острого вирусного менингита. Сдвиг к лимфоцитарно-моноцитарному преобладанию относительно первичного результата анализа ликвора при вирусном менингите неизменно происходит в течение 8-24 ч. У >70% пациентов с нелеченым бактериальным менингитом «+» окраска по Граму. При отсутствии инфекции ЦНС/воспалительных заболеваний у детей с приступами, особенно у детей с лихорадочно-ассоциированным эпилептическим статусом, плеоцитоз в СМЖ не выявляется.
Диагностической загадкой при обследовании детей с подозрением на бактериальный менингит является анализ ликвора, полученного у детей, ранее получающих АБТ. Это распространенный клинический сценарий: 25-50% детей, обследованных на бактериальный менингит, пролечены АБ до получения данных анализа ликвора. СМЖ у детей с бактериальным менингитом м.б. «-» при окраске по Граму и при культуральном исследовании уже через 2-4 ч после введения АБ, особенно в ситуациях с Н. meningitidis и S. pneumoniae. Однако плеоцитоз с преобладанием нейтрофилов, повышенным уровнем белка и сниженной концентрацией глюкозы в ликворе обычно сохраняется в течение нескольких дней после введения соответствующих парентеральных АБ. Поэтому, несмотря на «-» культуры, диагноз бактериального менингита м.б. поставлен на основании увеличенного количества клеток в СМЖ, уровня белка и глюкозы.
Разработаны быстрые АГн-тесты для анализа СМЖ, но они имеют технические ограничения и высокую частоту л/п результатов у детей, и поэтому не рекомендованы к использованию. ПЦР с использованием широкого спектра бактериальных паттернов генов 16S-рибосомной РНК м.б. информативна при диагностике причины культурально-негативного менингита вследствие предшествующей АБТ/наличия некультивируемого и требовательного к среде возбудителя.
Травматическая люмбальная пункция может усложнить интерпретацию результатов анализа, т.к. это значительно влияет на концентрацию лейкоцитов и белка в СМЖ. Как правило, окрашивание по Граму, культура и уровень глюкозы вряд ли будут зависеть от крови в образце СМЖ. При повторной пункции из вышерасположенной точки можно получить менее геморрагическую СМЖ, но она все равно обычно содержит эритроциты. Хотя предложены методы коррекции содержания эритроцитов при их количестве <10 000 кл/мм3, эти поправки м.б. неточными, и разумно полагаться на бактериологические результаты, нежели пытаться интерпретировать показатели травматической пункции.
е) Дифференциальная диагностика. В настоящее время подавляющее большинство случаев менингита вызывается S. pneumoniae и N. meningitidis, тогда как Н. influenzae типа В относительно редко встречается в странах с высоким уровнем иммунизации против этого возбудителя. Однако др. возбудители, которые реже выявляются при менингите, могут вызывать сходные клинические симптомы. Эти микроорганизмы включают др. бактерии, др. типы Н. influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Nocardia spp., Treponema pallidum (сифилис) и Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма (Lyme)); грибы, напр. эндемичные для конкретных географических районов (Coccidioides, Histoplasma и Blastomyces) и ответственные за инфекции у ИКП (Candida, Cryptococcus и Aspergillus); паразиты, напр.
Toxoplasma gondii и Taenia solium, и чаще всего вирусы (табл. 2). Очаговые инфекции ЦНС, включая абсцесс ГМ и параменингеальный абсцесс (субдуральная эмпиема, краниальный и спинномозговой эпидуральный абсцесс), можно спутать с менингитом. Неинфекционные заболевания (аутоиммунные, ревматологические) могут вызывать генерализованное воспаление ЦНС. По сравнению с инфекциями эти нарушения очень редки и включают ЗНО, коллагеновые сосудистые синдромы и воздействие токсинов (см. табл. 2).
Определение специфической причины инфекции ЦНС облегчается тщательным исследованием ликвора со специфическими красителями (киньюн карбол-фуксин для микобактерий, индийские чернила для грибов), цитологией, обнаружением АГн (криптококк), серологией ликвора (сифилис, вирус Западного Нила, арбовирусы) и ПЦР (ВПГ, энтеровирус и др.). Др. потенциально ценные диагностические тесты включают посевы крови, КТ/МРТ ГМ, серологические тесты сыворотки крови и в редких случаях биопсию оболочек/ГМ. ДД включает иммунные/воспалительные заболевания, напр. синдром Свита (Sweet), васкулит ЦНС, саркоидоз, лимфома, аутоиммунный энцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит и мультисистемное воспалительное заболевание новорожденных.
Острый вирусный менингоэнцефалит является наиболее вероятной инфекцией, с которой следует дифференцировать бактериальный менингит (табл. 2 и 3). Хотя внешний вид детей с вирусным менингоэнцефалитом обычно менее болезненный, чем при бактериальном менингите, оба типа инфекции имеют определенный спектр тяжести. Некоторые дети с бактериальным менингитом могут иметь относительно легкие признаки и симптомы, в то время как при вирусном менингоэнцефалите возможно развитие критического состояния. Хотя классические профили СМЖ при бактериальной и вирусной инфекции, как правило, различны (см. табл. 1), они м.б. схожи по количеству лейкоцитов, уровню глюкозы и белка. Довольно часто детей эмпирически лечат АБ >48 ч до получения культуры СМЖ и данных ПЦР для ДД между этими этиологическими двумя группами.
ж) Лечение. Для улучшения клинических исходов у пациентов с бактериальным менингитом имеет значение быстрое распознавание, диагностическое обследование и начало соответствующей АБТ. Несколько исследований показали, что задержки в начале АБТ, даже в несколько часов, обуславливают развитие неблагоприятных клинических исходов и смерти. Если есть признаки очаговых неврологических симптомов, отек диска зрительного нерва, повышение ВЧД, АБТ следует назначать до получения результатов КТ и люмбальной пункции, повышенное ВЧД требует немедленного лечения. Затем перед люмбальной пункцией следует провести КТ для определения безопасности процедуры. У некоторых пациентов с менингитом может развиться СПОН, шок и ОРДС, что требует лечения в ОРИТ.
1. Стартовая антибактериальная терапия. Стартовый (эмпирический) выбор АБТ при менингите у ИКП должен достигать бактерицидного уровня в ликворе и обладать активностью в отношении типичных бактериальных возбудителей (табл. 4). Несмотря на существенные географические различия в частоте резистентности S. pneumoniae к β-лактамным АБ, этот показатель растет во всем мире. В США 25-50% штаммов S. pneumoniae в настоящее время устойчивы к пенициллину; относительная резистентность (минимальная ингибирующая концентрация = 0,1-1,0 мкг/мл) встречается чаще, чем высокая резистентность (минимальная ингибирующая концентрация = 2,0 мкг/мл). Резистентность к цефепиму, цефотаксиму и цефтриаксону проявляется в 25%. Напротив, большинство штаммов N. meningitidis чувствительны к пенициллину и цефалоспоринам, хотя сообщалось о редких резистентных формах.
Примерно 30-40% Н. influenzae типа В продуцируют 0-лактамазы и, следовательно, устойчивы к ампициллину. Эти продуцирующие β-лактамазы штаммы остаются чувствительными к цефалоспоринам третьего и четвертого поколений.
Рекомендуемая эмпирическая схема АБТ при подозрении на менингит вне неонатального периода — [ванкомицин + цефалоспорин 3-го поколения (цефтриаксон)]. Из-за эффективности цефалоспоринов 3-го поколения в терапии менингита, вызванного чувствительными S. pneumoniae, N. meningitidis и Н. influenzae типа В, цефтриаксон (50 мг/кг Q12H) должен быть частью стартовой эмпирической терапии. Исходя из значительного уровня резистентности S. pneumoniae к 0-лактамным АБ, ванкомицин (60 мг/кг в сутки Q6-8H; иногда с 80 мг/кг в сутки; целью является достижение уровня 15-20 мкг/мл) рекомендуется в качестве составляющего стартовой эмпирической терапии. Пациентам с аллергией на пенициллин/цефалоспорины могут назначаться меропенем (40 мг/кг/доза Q8H); др. альтернативные ЛП включают фторхинолоны/хлорамфеникол, если таковые имеются. Кроме того, пациенты с аллергией м.б. десенсибилизированы к АБ.
При подозрении на инфекцию L. monocytogenes у детей раннего возраста/у лиц с дефицитом Т-лимфоцитов следует назначать ампициллин (300 мг/кг в сутки Q6H), поскольку цефалоспорины неактивны в отношении данного возбудителя. В/в введение триметоприм/сульфаметоксазола является альтернативным методом лечения L. monocytogenes и имеет документально подтвержденную клиническую эффективность.
У ИКП и при подозрении на гр/о бактериальный менингит стартовая терапия может включать цефепим/меропенем.
2. Продолжительность антибактериальной терапии. Исторически продолжительность АБТ менингита основывалась на многолетнем опыте и экспертном мнении, а не на РКИ. В 1960-1970-х гг. в стандарте лечения менингита было повторное проведение люмбальной пункции до окончания АБТ. Общая продолжительность терапии определялась в зависимости нормализации параметров ликвора (количество лейкоцитов, белок и глюкоза). Однако исследования 1980-х гг. выявили, что показатели СМЖ не предсказывают развитие рецидива после прекращения АБТ у конкретных групп пациентов, поскольку аномальные значения СМЖ не обуславливают рецидив. Поэтому повторная пункция до прекращения приема АБ при типичном бактериальном менингите не рекомендуется. В настоящее время продолжительность лечения неосложненного пневмококкового менингита цефалоспорином 3-го поколения/пенициллином в/в (300 000-400 000 Ед/кг в сутки, Q4-6H), используемым для чувствительных к пенициллину штаммов; либо ванкомицином при наличии устойчивости к вышеуказанным группам ЛП, составляет 10-14 дней.
При менингите N. meningitidis рекомендуемая продолжительность лечения 5-7 дней, лечение проводится пенициллином в/в (300 000 Ед/кг в сутки) для штаммов с минимальной ингибирующей концентрацией пенициллина <0,1 мкг/мл/цефтриаксоном для штаммов с минимальной ингибирующей концентрацией 0,1-1 мкг/мл. Несложный менингит, вызванный Н. influenzae типа В следует лечить 7-10 дней ампициллином для β-лактамазо-отрицательных штаммов/цефалоспорином 3-го поколения для β-лактамазо-положительных изолятов. Пациенты, получающие АБ в/в/внутрь до проведения пункции и не имеющие идентифицированного возбудителя, но с признаками бактериального менингита на основании в последующем проведенного анализа ликвора, должны получать терапию цефтриаксоном/цефотаксимом 7-10 дней. Но и более короткие сроки АБТ при менингите м.б. эффективными; двойное слепое РКИ у африканских детей с менингитом продемонстрировало эквивалентные результаты при лечении цефтриаксоном 5 и 10 дней.
Кроме того, во время эпидемий менингита в Африке можно применять цефтриаксон/хлорамфеникол однократные в/м. Для определения эффективности более коротких сроков лечения менингита необходимы дальнейшие исследования.
Менингит, вызванный Escherichia coli/P. aeruginosa, может потребовать терапии цефалоспорином 3-го и 4-го поколения/карбапенемом, активным in vitro. Большинство штаммов Е. coli чувствительны к цефтриаксону, а большинство штаммов Р. aeruginosa чувствительны к цефтазидиму. Повторное исследование ликвора показано у некоторых новорожденных/у всех больных менингитом, вызванным гр/о возбудителями/|3-лактамрезистентным S. pneumoniae. Ликвор должен быть стерильным в течение 24-48 ч после начала соответствующей АБТ. Гр/о бациллярный менингит следует лечить 3 нед/по крайней мере 2 нед после санации СМЖ, которая может произойти через 2-10 дней лечения. Если имеются очаговые симптомы/ребенок не реагирует на лечение, возможно наличие параменингеального очага, что требует проведения КТ/МРТ.
Побочные эффекты АБТ при менингите включают флебит, лекарственную лихорадку, сыпь, рвоту, кандидоз полости рта и диарею. Цефтриаксон может вызвать обратимый псевдолитиаз желчного пузыря, обнаруживаемый на УЗИ БП. Он обычно бессимптомен, но может вызывать рвоту и боль в правом верхнем квадранте.
3. Кортикостероиды. Быстрое уничтожение бактерий эффективно санирует СМЖ при менингеальной инфекции, но высвобождает токсичные продукты после лизиса клеток (напр., эндотоксин), которые стимулируют цитокин-опосредованный воспалительный каскад. Возникающие в результате отек и нейтрофильная инфильтрация могут привести к дополнительному неврологическому повреждению и ухудшению состояния. Поэтому ЛП, ограничивающие выработку медиаторов воспаления, м.б. показаны при бактериальном менингите.
В Кокрейновском обзоре использования ГКС при лечении менингита указано, что они снижают вероятность потери слуха у детей с менингитом вследствие инфицирования Н. influenzae типа В, но не в случае др. возбудителей. Применение ГКС у детей не снизило смертность, однако они увеличили выживаемость у взрослых с пневмококковым менингитом. Эти данные подтверждают необходимость применения дексаметазона в/в 0,15 мг/кг Q6H 2 дня при лечении менингита, вызванного Н. influenzae типа В, у детей >6 лет. ГКС, по-видимому, максимально эффективны при введении за 1-2 ч до начала АБТ. Они также м.б. эффективны при одновременном назначении с первой дозой АБ/вскоре после него. Данные о пользе ГКС в лечении менингита у детей, вызванного др. бактериями, остаются неубедительными.
з) Осложнения. Во время лечения менингита острые осложнения ЦНС могут включать судороги, повышенное ВЧД, параличи ЧМН, инсульт, мозговую/мозжечковую грыжу и тромбоз дуральных венозных синусов.
Скопления жидкости в субдуральном пространстве развиваются у 10-30% больных менингитом и протекают бессимптомно у 85-90% больных. Субдуральные выпоты особенно часто встречаются у младенцев. Клинически выраженные субдуральные выпоты могут привести к выбуханию родничка, диастазу швов, увеличению окружности головы, рвоте, судорогам, лихорадке и аномальным результатам черепной трансиллюминации. КТ/МРТ подтверждают наличие субдурального выпота. При повышении ВЧД/сниженном уровне сознания клинически явный субдуральный выпот следует лечить аспирацией через открытый родничок. Лихорадка сама по себе не является показанием для аспирации.
У некоторых пациентов с менингитом возникает синдром неадекватной секреции АДГ, что приводит к гипонатриемии и снижению осмоляльности сыворотки крови. Это может усугубить ОГМ/привести к гипонатриемическим приступам.
Лихорадка при бактериальном менингите обычно купируется через 5-7 дней после начала терапии. Длительная лихорадка (>10 дней) отмечается у ~10% больных. Она обычно вызвана интеркуррентной вирусной, в/больничной и вторичной бактериальной инфекцией, тромбофлебитом, лекарственной реакцией. В/больничные инфекции особенно важно учитывать при обследовании. При менингите, вызванном N. meningitidis, во время лечения может возникнуть перикардит/артрит, обусловленный бактериальной диссеминацией/реакцией иммунного комплекса. Как правило, в процессе лечения инфекционный перикардит/артрит возникают раньше, чем иммунноопосредованное заболевание.
Во время терапии менингита могут развиться тромбоцитоз, эозинофилия и анемия. Анемия м.б. результатом гемолиза/угнетения костного мозга. ДВС-синдром чаще всего вызван быстро прогрессирующим заболеванием у пациентов с шоком и пурпурой. Сочетание эндотоксемии и тяжелой гипотензии инициирует коагуляционный каскад; при сочетании с тромбозом это может привести к симметричной периферической гангрене.
и) Прогноз. Соответствующая АБТ и поддерживающая терапия снизили смертность от бактериального менингита вне неонатального периода до <10%. Самые высокие показатели смертности наблюдаются при пневмококковом менингите. Тяжелые неврологические последствия могут наблюдаться у 10-20% выздоровевших пациентов, легкие неврологические последствия имеют до 50%. Прогноз хуже у детей <6 мес/детей с высокой бактериальной нагрузкой в ликворе. Пациенты с судорогами, возникающими через >4 дня после начала терапии/с комой/очаговыми неврологическими симптомами в остром периоде имеют повышенный риск развития долгосрочных последствий. По-видимому, не существует корреляции между продолжительностью симптомов до постановки диагноза менингита и исходами.
Наиболее распространенными неврологическими последствиями менингита являются потеря слуха, когнитивные нарушения, повторные судороги, задержка речевого развития, нарушение зрения и поведенческие проблемы. Нейросенсорная тугоухость является наиболее распространенным последствием бактериального менингита и, как правило, уже присутствует в момент первоначального обследования. Она м.б. обусловлена воспалением кохлеарного/слухового нерва и встречается у 30% пациентов с пневмококковым менингитом, у 10% с менингококковым менингитом и у 5-20% с менингитом, вызванным Н. influenzae типа В. Все пациенты с бактериальным менингитом должны пройти тщательное аудиологическое обследование до/вскоре после выписки из больницы. В амбулаторных условиях пациентам с нарушением слуха показано наблюдение.
к) Профилактика. При высоком риске контактов с инфицированным больным показана вакцинация и АБ-профилактика, способствующие снижению передачи и развития вторичных случаев бактериального менингита. Доступность и возможность применения каждого из этих подходов зависит от конкретного микроорганизма.
1. Менингококк. ХПр рекомендуется при всех тесных контактах с больным менингококковым менингитом, независимо от возраста/иммунизационного статуса. При близких контактах следует назначать рифампицин 10 мг/кг Q12H (максД 600 мг) 2 дня, как можно скорее при выявлении подозрительного на менингококковый менингит/сепсис случая. Альтернативные варианты включают цефтриаксон в/м 125 мг 1 р/сут для детей <15 лет/в/м 250 мг 1 р/сут >15 лет либо ципрофлоксацин внутрь 500 мг однократно. Близкие контакты включают контакты внутри семьи, в детских садах, а также мед. работников, которые непосредственно взаимодействуют с выделениями (реанимация рот-в-рот, отсасывание, интубация). При наличии подозрения на менингококкемию у нулевого пациента следует немедленно лечить всех контактных лиц. Кроме того, все контактировавшие должны быть проинформированы о ранних признаках менингококковой инфекции и необходимости быстрого обращения за МП при появлении этих симптомов.
Многие страны включили четырехвалентную конъюгированную менингококковую вакцину (типы А, С, Y и W-135; Menactra и Menveo) в плановые графики иммунизации. В США Консультативный комитет по практике иммунизации CDC всем детям рекомендует серию вакцин, состоящих из двух доз, причем первая доза вводится в 11-12 лет, а вторая — в 16-18 лет. Вакцинация рекомендуется лицам >2 мес до 18 лет, подверженных высокому риску развития менингококковой инфекции, включая лиц с аспленией, функциональной аспленией и дефицитом комплемента, а также получающих терминальный ингибитор комплемента (экулизумаб). Разработаны две менингококковые вакцины против серогруппы В. В Соединенном Королевстве менингококковая вакцина В вводится всем младенцам в 2, 4 и 12 мес. В США же в настоящее время вакцина рекомендуется детям >10 лет при повышенном риске инвазивных заболеваний и является необязательной для лиц 16-23 лет.
2. Гемофильная палочка типа В. Профилактика рифампицином должна проводиться при всех домашних контактах пациентов с инвазивным заболеванием, вызванным Н. influenzae типа В, в случае наличия не полностью иммунизированного близкого члена семьи <48 мес/если в семье проживает ИКП. Домашний контакт — человек, совместно проживающий с заболевшим/проведший с ним не <4 ч не <5 из 7 дней, предшествовавших госпитализации пациента. Членам семьи должна быть проведена профилактика рифампицином сразу же при появлении подозрения на этот диагноз у пациента, поскольку >50% вторичных семейных случаев происходят в первую неделю после госпитализации нулевого пациента. Доза рифампицина составляет 20 мг/кг в сутки (максД 600 мг) 1 р/сут 4 дня.
В США лицензированы три конъюгированные вакцины против Н. influenzae типа В. Хотя каждая из них вызывает разл. профили АТл-ответа у младенцев, иммунизированных в 2-6 мес, после первичной серии вакцинации все они приводят к формированию защитного уровня АТл с эффективностью 93% против инвазивных инфекций. Эффективность не столь последовательна в популяциях коренных американцев, группе с признанной высокой заболеваемостью. Все дети должны быть иммунизированы конъюгированной вакциной против Н. influenzae типа В, начиная с 2 мес.
3. Пневмококк. АБ-профилактику не следует назначать контактным с подтвержденным пневмококковым менингитом лицам. Рутинное введение конъюгированной 13-валентной вакцины (ППВ) против S. pneumoniae рекомендуется детям в возрасте <5 лет. Первая доза серии вводится в 2 мес. Дети, подверженные высокому риску инвазивных пневмококковых инфекций, в т.ч. с функциональной/анатомической аспленией, с сопутствующим иммунодефицитом (напр., ВИЧ-инфекцией, первичным иммунодефицитом и получающим иммуносупрессивную терапию), должны быть вакцинированы 13-валентной и 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной.
