Туляремия — зооноз, вызываемый гр/о-бактерией Francisella tularensis. Туляремия — прежде всего болезнь диких животных; заболевание у человека возникает случайно и обычно развивается в результате укусов клещей, оленьих мух или контакта с инфицированными живыми или мертвыми дикими животными.
Заболевание, вызванное F. tularensis, проявляется множеством клинических синдромов, наиболее распространенными из которых являются язвенное поражение в месте инфицирования с регионарной лимфаденопатией или лимфаденитом. F. tularensis также является потенциальным агентом для биотерроризма.
а) Этиология. Francisella tularensis — это небольшая неподвижная плеоморфная каталаза-положительная гр/о-коккобацилла. Она подразделяется на 4 основных подвида: F. tularensis subsp. tularensis (тип A), F.tularensis subsp. holarctica (тип В), F. tularensis subsp. mediasiatica и F. tularensis subsp. novicida.
Тип А м.б. далее подразделен на 4 отдельных генотипа, обозначаемых как A1a, A1b, А2а и А2b, причем A1b, по-видимому, вызывает более тяжелое заболевание у людей. Хотя все подвиды F. tularensis могут вызывать инфекции у человека, типы А и В являются наиболее распространенными, а тип А — наиболее опасным.
F. Tularensis — это в/клеточный микроорганизм, который может инфицировать ряд типов кл.-хозяев, включая макрофаги, гепатоциты и эпителиальные кл. Это один из самых вирулентных бактериальных патогенов, при этом даже 10 микроорганизмов могут вызвать развитие инфекции у людей и животных.
б) Эпидемиология. Туляремия в основном встречается в северном полушарии. Тип А обнаруживается преимущественно в Северной Америке, тогда как тип В — во всем северном полушарии, включая Северную Америку, Европу и Азию. Инфекции, индуцированные возбудителем типа В у человека обычно более легкие, и имеют более низкие показатели смертности по сравнению с типом А.
Распространенность F tularensis subsp. mediasiatica, по-видимому, ограничивается Центральной Азией, тогда как F. tularensis subsp. novicida встречается в Северной Америке, Австралии и Юго-Восточной Азии.
По данным CDC, количество ежегодно регистрируемых случаев туляремии в США с 2005 по 2015 г. колебалось от 93 до 315 случаев в год. В 2015 г. количество случаев заболевания, зарегистрированных в США, было самым высоким за последние 50 лет. Туляремия встречается на всей территории США, при этом большинство случаев зарегистрировано в центральных штатах (рис. 1).
Рисунок 1. Зарегистрированные случаи туляремии в США, 2001-2010 гг.
Общая заболеваемость туляремией в США в 2015 г. составила 0,10:100 000 жителей. Вайоминг (3,58:100 000), Южная Дакота (2,91:100 000), Небраска (1,32:100 000), Канзас (1,17:100 000) и Колорадо (0,95:100 000) были штатами с самым высоким уровнем заболеваемости.
Хотя случаи туляремии отмечаются круглый год, большинство вспышек возникают в теплые летние месяцы (май-август). Туляремия чаще встречается у мужчин, и существует бимодальное распределение в зависимости от возраста, с пиками в детстве (5-9 лет) и в более позднем взрослом возрасте (65-69 лет), потенциально из-за больших возможностей воздействия окружающей среды и животных в этом возрасте. На рис. 2 показано распределение туляремии по возрасту и полу с 2001 по 2010 г. в США.
Рисунок 2. Заболеваемость туляремией по возрасту и полу в США, 2001-2010 гг.
в) Патогенез. Из всех зоонозов туляремия необычна из-за различных способов передачи инфекции. Резервуаром для этого микроорганизма служит большое количество животных. В США кролики и клещи являются основными резервуарами. Собаки м.б. промежуточными хозяевами. В США наиболее распространенными переносчиками являются Amblyomma americanum (одинокий звездчатый клещ), Dermacentor variabilis (собачий клещ) и Dermacentor andersoni (древесный клещ).
Прокормителями этих клещей обычно являются инфицированные мелкие грызуны, а позже становятся люди. Оленьи мухи (Chrysops spp.) также могут передавать туляремию и присутствуют в западной части США. Е tularensis subsp. tularensis переносится кроликами, клещами и мухами семейства табанид (напр., оленьими мухами), тогда как подвид holarctica ассоциируется с водными средами обитания и передается в первую очередь комарами, но также и водными грызунами (бобрами, ондатрами), зайцами, полевками, клещами, мухами семейства табанид и при употреблении загрязненной воды (напр., пруды, реки).
Бактерии могут проникать в организм как через неповрежденную кожу, так и через слизистые оболочки (глаза, рот, ЖКТ или легкие). Передача может происходить при укусах инфицированных клещей или др. кусающих насекомых, при контакте с инфицированными животными или их тушками, при употреблении зараженных пищевых продуктов, воды или при вдыхании зараженного аэрозоля, что может произойти в лабораторных условиях или при использовании машины (напр., газонокосилки), когда она наезжает на зараженные тушки животных.
Однако этот микроорганизм не передается от человека к человеку. Чаще всего заражение человека происходит через кожу или слизистую оболочку. Охота или снятие шкуры с инфицированных диких грызунов, таких как кролики или луговые собачки, по данным многочисленных исследований является возможным источником инфицирования. Домашние животные, такие как кошки и хомяки, также могут передавать туляремию.
Обычно необходимо >108 организмов, чтобы вызвать инфекцию, если бактерии F. tularensis попадают в организм при проглатывании, но всего 10 микробов могут вызвать заболевание при их аспирации или в/к-введении (напр., укус насекомого). Инфекция Е tularensis стимулирует выработку хозяином АТл, которые лишь недавно были признаны важными для иммунного ответа на этот микроорганизм. Оболочка F. tularensis в значительной степени отвечает за вирулентность и играет важную роль в способности микроба уклоняться от иммунной системы, присоединяться и вторгаться в кл., а также вызывать тяжелое заболевание.
Клеточный иммунитет является наиболее важным компонентом супрессии и эрадикации F. tularensis. Развитие туляремии обычно сопровождается активацией адаптивного иммунитета; т.о., хроническая инфекция или реинфекция маловероятны.
г) Клинические проявления. Симптомы туляремии различаются в зависимости от способа передачи. Средний инкубационный период от заражения до появления клинических симптомов составляет 3 дня (диапазон 1-21-й день). Ранние симптомы инфекции обычно неспецифичны; лихорадка, озноб, миалгии, артралгии, головная боль и утомляемость. Бактериемия м.б. обычным явлением на ранних стадиях заболевания. Часто наблюдаются внезапное начало лихорадки и присутствие диссоциации ЧСС и ТТ.
Результаты физикального обследования могут включать лимфаденопатию, гепатоспленомегалию или кожные поражения. В табл. 1 показаны частота различных симптомов и результаты обследования.
Клинические проявления туляремии разделены на 6 основных клинических синдромов (см. табл. 2). Язвенно-железистая и железистая — две наиболее распространенные формы туляремии, диагностируемые у детей. При данных формах инфекция возникает после укусов клещей или оленьих мух. Летальные исходы при этих формах туляремии редки, особенно при проведении эффективного лечения.
Железистая форма, проявляющаяся лимфаденопатией без изъязвления кожи, м.б. результатом незначительных ссадин кожи. В течение 48-72 ч после инокуляции на коже в месте входных ворот может появиться эритематозная, болезненная или зудящая папула. Эта папула может увеличиваться и образовывать язву с черным основанием. Язвы обычно эритематозные и болезненные с приподнятыми краями, они могут персистировать несколько недель, особенно при отсутствии лечения. Были описаны др. поражения кожи, включая многоформную и узловатую эритему.
Примерно у 20% пациентов может развиться генерализованная макулопапулезная сыпь, которая иногда становится пустулезной.
Объединяющим проявлением железистой и язвенной форм туляремии является регионарная лимфаденопатия в сочетании с болезненностью. Она может развиться до, одновременно или после изъязвления кожи при язвенно-железистой форме заболевания. Шейные или задние ушные ЛУ поражаются после укусов в области головы или шеи, в то время как увеличенные подмышечные или эпитрохлеарные ЛУ указывают о контаминации верхних конечностей. ЛУ могут различаться по размеру 0,5-10 см (1/5-4 дюйма) и появляться по отдельности или группами.
Пораженные ЛУ могут становиться флюктуирующими, спонтанно дренироваться. Они часто связаны с вышележащими кожными изменениями. Позднее нагноение ЛУ описано у 25-30% пациентов, несмотря на эффективную терапию. При гистологическом исследовании ЛУ обычно выявляется стерильный некротический процесс.
Орофарингеальная туляремия возникает в результате употребления недостаточно термически обработанного мяса или загрязненной воды. Этот синдром характеризуется острым фарингитом с/без тонзиллита и шейным лимфаденитом. Инфицированные миндалины могут увеличиваться в размерах и быть покрыты желтовато-белой пленкой, напоминающей дифтеритическую. Кроме того, может возникать заболевание ЖКТ, которое обычно проявляется легкой необъяснимой диареей или рвотой, но может быстро прогрессировать до фульминантного и смертельного заболевания. ЖКК может развиваться при более тяжелых формах, связанных с язвами в кишечнике.
Глазо-железистая туляремия встречается нечасто, но, когда она возникает, входными воротами является конъюнктива. Контакт с контаминированными пальцами или частицами раздавленных насекомых — наиболее распространенный механизм передачи этой формы туляремии. Заболевание, как правило, одностороннее, конъюнктива болезненна и воспалена, с желтоватыми узелками и точечными язвами. Может развиться гнойный конъюнктивит с односторонней преаурикулярной или подчелюстной лимфаденопатией, который называется окулогландулярным синдромом Парино. Язвы и перфорация роговицы — редкие, но серьезные осложнения этой формы заболевания.
Тифоидная туляремия обычно связана с большой инфицирующей дозой микроорганизмов. Этот термин используется для описания тяжелого бактериемического заболевания независимо от способа передачи или входных ворот. Пациенты находятся в критическом состоянии, и симптомы имитируют признаки др. форм сепсиса: высокая ТТ, спутанность сознания, озноб, миалгии, рвота и диарея. Клиницисты, практикующие в регионах, эндемичных по туляремии, всегда должны учитывать этот диагноз у детей в критическом состоянии.
Осложнения бактериемии, вызванной Е tularensis, могут включать развитие менингита, перикардита, гепатита, перитонита, эндокардита, абсцессов кожи/мягких тканей и остеомиелита. Из-за повышенной вирулентности F. tularensis subsp. tularensis (заболевание типа А) чаще ассоциируется с тифоидной туляремией. У пациентов с туляремическим менингитом обычно развиваются выраженные изменения СМЖ с преобладанием моноцитов. Как и в случае др. причин бактериального менингита, уровень глюкозы в СМЖ низкий, а белка — высокий.
Пневмония, вызванная Е tularensis (легочная туляремия), может развиться после аспирации (первичная легочная инфекция) или вторично вследствие гематогенной диссеминации при др. формах туляремии, особенно тифоидной. Инфекция, связанная с аспирацией возбудителя, была описана у лаборантов, работающих с этим микроорганизмом, и приводит к относительно высокому уровню смертности. Сообщалось, что аэрозоли от сельскохозяйственной деятельности, связанной с контаминированным грызунами сеном, обмолотом или уничтожением тушек животных газонокосилками, также вызывают пневмонию.
Пациенты обычно предъявляют жалобы на непродуктивный кашель, одышку или боль в ГК, ассоциированную с плевритом.
При РОГК у пациентов с легочной туляремией обычно выявляются диффузные пятнистые инфильтраты, а не очаговые области консолидации. Может присутствовать плевральный выпот. При легочной инфекции может развиться лимфаденопатия в/грудных или средостенных ЛУ, а при тяжелых формах — некротический или геморрагический пневмонит. Смертность от легочной туляремии при отсутствии лечения высока.
д) Диагностика. Верификация диагноза может потребовать некоторого количества времени, поскольку симптомы часто схожи с симптомами др., более распространенных инфекций. Анамнез и физикальное обследование пациента могут помочь диагностике, особенно при наличии в анамнезе контакта с животными или клещами. Рутинные клинические анализы крови не являются диагностическими. Окончательный диагноз устанавливается на основании роста F. tularensis в культуре.
F. tularensis можно выделить в культуре биоптатов или аспиратов ЛУ, крови, ран, мазков из глотки, плевральной жидкости или мокроты, хотя посевы положительны только в 10% случаев. F. tularensis можно культивировать в микробиологической лаборатории на цистеин-глюкозно-кровяном агаре. Следует принять надлежащие меры для защиты персонала лаборатории от заражения. Во избежание профессионального заражения необходимо наличие 3-го уровня биобезопасности.
Гистопатологические изменения пораженных ЛУ представляют собой гранулемы с центральным некрозом (ранние) и казеозом (поздние). К сожалению, эти данные не могут дифференцировать туляремию от др. причин гранулематозного лимфаденита, таких как туберкулез, болезнь кошачьих царапин (инфекция Bartonella henselae) или саркоидоз. ПЦР образцов ткани м.б. более чувствительной, чем культуральный метод, но в настоящее время используется только для установления предположительного диагноза.
Диагноз туляремии обычно устанавливается с помощью стандартной и высоконадежной РНГА. При стандартной РНГА титр ≥1:160 у пациента с соответствующим анамнезом и физикальными данными может помочь установить диагноз. Кроме того, доступен тест микроагглютинации, и титр ≥1:128 считается положительным. Четырехкратное ↑ титра парных образцов сыворотки, собранных с интервалом >2 нед (от острой фазы до фазы выздоровления), также можно считать диагностическим.
Л/о-серологические ответы м.б. получены на ранней стадии заражения, а также если парные сыворотки взяты через слишком короткий интервал времени. После перенесенного заболевания у реконвалесцентов может остаться положительный результат РНГА (1:20-1:80), который сохраняется на всю жизнь. Др. доступные методы тестирования включают твердофазный ИФА, анализ мочи на АГн туляремии, прямые флуоресцентные АТл и иммуногистохимическое окрашивание; эти исследования имеют ограниченную роль в установлении диагноза туляремии.
е) Дифференциальный диагноз. Спектр ДД язвенно-железистой или железистой туляремии обширен и включает контаминацию патогенами, вызывающими острый или подострый лимфаденит: болезнь кошачьих царапин (В. henselae), инфекционный мононуклеоз, типичные бактериальные патогены (золотистый стафилококк, стрептококк группы А), микобактерии туберкулеза, нетуберкулезные микобактерии, Toxoplasma gondii, Sporothrix schenckii, чума (Yersinia pestis), сибирская язва (Bacillus anthracis), мелиоидоз (Burkholderia pseudomallei) и болезнь укусов крыс (Sportobacillus monilumiformis). Неинфекционные процессы, такие как саркоидоз и болезнь Кавасаки, также могут манифестировать аналогичным образом.
Глазо-железистая форма заболевания также может возникать при контаминации др. инфекционными агентами, такими как В. henselae, Treponema pallidum, Coccidioides immitis, ВПГ, аденовирусы и бактериальные агенты, вызывающие гнойный конъюнктивит. Ротоглоточную туляремию необходимо дифференцировать с теми же заболеваниями, которые вызывают язвенно-железистую форму, а также с ЦМВ-, ВПГ-, аденовирусной инфекцией и др. вирусными или бактериальными заболеваниями. Легочную форму туляремии следует дифференцировать с др. нереагирующими на β-лактамы микроорганизмами, вызывающими внебольничную пневмонию, такими как Mycoplasma и Chlamydophila, а также микобактериями, грибами и риккетсиями.
Аналогичным образом могут проявляться чума, сибирская язва и ку-лихорадка. Тифоидную туляремию необходимо дифференцировать с др. формами сепсиса, а также кишечной лихорадкой (брюшной тиф и паратиф) и бруцеллезом.
ж) Лечение. Аминогликозиды являются основой лечения туляремии: гентамицин — ЛП выбора для лечения туляремии у детей, а стрептомицин — ЛП выбора для взрослых. В табл. 3 представлены терапевтические варианты лечения туляремии, а также постконтактной профилактики. Применялись хлорамфеникол и тетрациклины, но высокая частота рецидивов ограничивала их применение у детей. Их часто используют в качестве дополнительной терапии при лечении туляремийного менингита.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин) эффективны при заболеваниях легкой и средней степени тяжести, особенно вызванных подвидом holarctica. β-Лактамные АБ демонстрируют низкую активность против F.tularensis и не должны использоваться.
Терапия аминогликозидами обычно продолжается в течение 7-10 дней, но при тяжелых формах требуется более длительный курс. При легком течении м.б. достаточно 5-7 дней. Лечение хлорамфениколом или доксициклином следует продолжать в течение 14-21 дней вследствие повышенного риска рецидива, вероятно, из-за их бактериостатической природы. Постконтактная профилактика обычно рекомендуется в течение 14 дней.
з) Прогноз. Плохие исходы связаны с задержкой назначения соответствующего лечения, но при быстром распознавании и лечении летальные случаи чрезвычайно редки. Смертность от тяжелого нелеченого заболевания (напр., пневмонии, тифоидной формы) в этих ситуациях может достигать 30%, но в целом общий уровень смертности составляет <1%. Подвид tularensis ассоциируется с более агрессивным заболеванием и худшими исходами, чем подвид holarctica.
При применении гентамицина или стрептомицина рецидивы случаются редко. Симптомы обычно уменьшаются в течение 24-48 ч после начала терапии, хотя лимфаденопатия может полностью купироваться через несколько недель. Несмотря на адекватную терапию, может возникнуть позднее нагноение пораженных ЛУ. Пациенты, которые не начали соответствующую терапию раньше, могут медленнее отвечать на последующую АБТ.
и) Профилактика. Профилактика туляремии основана на недопущении заражения. Детей, живущих в эндемичных регионах, следует учить избегать районов, зараженных клещами.
Семьи должны иметь план борьбы с клещами для их ближайшего окружения и своих домашних животных. При входе в зараженную клещами зону необходимо надевать защитную одежду. Репелленты от насекомых можно безопасно использовать у младенцев и детей. Детям следует часто проверять наличие клещей во время и после пребывания в зараженных клещами местах. Если у ребенка обнаружены клещи, следует использовать щипцы, чтобы выполнить прямую экстракцию. Кожу следует санировать до и после процедуры.
Детей также следует научить избегать больных и мертвых животных. Собаки и кошки могут привлечь внимание ребенка. Детей следует поощрять надевать перчатки, маски и защитные очки при обращении с дичью. Семьям следует тщательно готовить дичь перед едой.
Профилактическая АБТ неэффективна для предотвращения туляремии, и ее не следует использовать после контакта. Вакцина против туляремии в настоящее время недоступна для массового применения. Стандартные меры предосторожности подходят для госпитализированных детей с туляремией, поскольку случаев передачи инфекции от человека к человеку не выявлено.
