Легионеллез включает болезнь легионеров (Legionella pneumonia), др. инвазивные внелегочные инфекции, вызываемые Legionella, а также острое гриппоподобное заболевание, известное как лихорадка Понтиак. В отличие от синдромов, связанных с инвазивным заболеванием, лихорадка Понтиак представляет собой самоограничивающееся заболевание, которое развивается после воздействия аэрозоля и может представлять собой токсическую реакцию или реакцию гиперчувствительности на легионеллы.
а) Этиология. Legionellaceae — это аэробные, неспорообразующие, неинкапсулированные гр/о-бациллы, которые плохо окрашиваются по Граму при нанесении мазков из клинических образцов. Окрашенные мазки Legionella pneumophila, взятые из колоний, напоминают Pseudomonas. В отличие от др. видов, Legionella, Legionella micdadei быстро окрашиваются кислыми красителями. Хотя к настоящему времени идентифицировано 58 видов этого рода, большинство (90%) клинических инфекций вызывается L. pneumophila, а большая часть остальных — L. micdadei, Legionella bozemanii, Legionella dumoffii и Legionella longbeachae.
Эти организмы избирательные и требуют для роста L-цистеин, ионы трехвалентного железа и а-кетокислоты. Колонии развиваются в течение 3-5 дней на агаре с забуференным древесным углем и дрожжевым экстрактом, который может содержать выбранный АБ для подавления чрезмерного роста др. микроорганизмов; легионелла редко растет на обычных лабораторных средах.
б) Эпидемиология. Природным резервуаром легионеллы в окружающей среде является пресная вода (озера, ручьи, термальные загрязненные воды, питьевая вода), а инвазивная пневмония (болезнь легионеров) связана с воздействием питьевой воды или аэрозолей, содержащих бактерии. Рост Legionella быстрее происходит в теплой воде, и воздействие источников теплой воды является важным фактором риска развития заболеваний.
Микроорганизмы Legionella — это факультативные в/клеточные паразиты, которые растут внутри простейших, присутствующих в биопленках, состоящих из органического и неорганического материала, обнаруженного в водопроводе и резервуарах для хранения воды, а также различных др. видов бактерий. Эпидемические и спорадические случаи вне-больничной болезни легионеров м.б. связаны с питьевой водой в окружающей среде пациента. Факторы риска заражения спорадической внебольничной пневмонией — градирни, не муниципальное водоснабжение, ремонт бытовой сантехники и более низкие температуры водонагревателя, которые способствуют росту бактерий или приводят к выбросу комка биопленки, содержащей легионеллы, в питьевую воду. Передача может происходить при вдыхании аэрозолей или при микроаспирации.
Вспышки болезни легионеров были связаны с простейшими в соответствующем источнике воды; репликация внутри этих эукариотических клеток, по-видимому, усиливает и поддерживает рост Legionella в системах распределения питьевой воды или в градирнях. Вспышки внебольничной пневмонии и некоторые в/больничные вспышки связаны с общими источниками, включая водонагреватели для питьевой воды, испарительные конденсаторы, градирни, гидромассажные ванны, роды в воде, увлажнители и небулайзеры. Болезнь легионеров, связанная с путешествиями, и лихорадка Понтиак все чаще обнаруживаются в виде крупных вспышек. Сообщалось о передаче возбудителей от человека к человеку, однако если это действительно происходит, то крайне редко.
Больничные инфекции чаще всего связаны с питьевой водой. Воздействие может происходить через три основных механизма: (1) вдыхание загрязненного водяного пара искусственной вентиляции; (2) аспирация проглоченных микроорганизмов, в т.ч. содержащихся в пищеварительном тракте, смешанном с зараженной водопроводной водой; и (3) вдыхание аэрозолей из душевых, раковин и фонтанов. Внелегочный легионеллез может возникнуть при местном применении загрязненной водопроводной воды в хирургических или травматических ранах. В отличие от болезни легионеров, вспышки лихорадки Понтиак происходили из-за воздействия аэрозолей из гидромассажных ванн и систем вентиляции.
Заболеваемость легионеллезом в США увеличилась от 1100 случаев в 2000 г. до >6000 случаев в 2015 г. при общенациональном уровне заболеваемости 1,9:100 000 населения, согласно данным, предоставленным CDC через Национальную систему надзора за подлежащими уведомлению заболеваниями. Поскольку это пассивная система отчетности, она, скорее всего, занижает уровень заболеваемости. CDC недавно запустил активную лабораторную и популяционную систему эпиднадзора для отслеживания инфекций Legionella, которая поможет лучше оценить ее истинную заболеваемость и эпидемиологию.
Легионеллез имеет географические различия, и подавляющее большинство случаев классифицируются как болезнь легионеров (99,5%), небольшая доля — как лихорадка Понтиак (0,5%). Инфекции, вызванные Legionella, чаще всего регистрируются осенью и летом, а недавние исследования показывают связь с общим ежемесячным количеством осадков и влажностью. У ~0,5-5,0% лиц, подвергшихся воздействию общего источника, развивается пневмония, тогда как частота приступов вспышек лихорадки Понтиак очень высока (85-100%). Хотя легионелла связана с 0,5-10% случаев пневмонии у взрослых, она является редкой причиной пневмонии у детей, составляя <1% случаев; однако нечастое тестирование на легионеллу может недооценивать его распространенность.
Приобретение АТл к L. pneumophila у здоровых детей происходит постепенно с течением времени, хотя эти АТл предположительно отражают субклиническую инфекцию или легкое респираторное заболевание, или АТл, которые перекрестно реагируют с др. видами бактерий. Все чаще регистрируется внебольничная болезнь легионеров у детей (1,7% зарегистрированных случаев), и большинство случаев встречается у детей в 15-19 лет, за которыми следуют младенцы. Сообщается, что заболеваемость среди младенцев составляет 0,11:100 000. Болезнь легионеров особенно тяжело протекает у новорожденных. Эпидемиология детской болезни легионеров, приобретаемой в больнице, основывается почти исключительно на отчетах о случаях заболевания, поэтому истинная частота этой болезни неизвестна.
в) Патогенез. Хотя легионеллу можно выращивать на искусственных средах, в/клеточная среда эукариотических клеток обеспечивает определяющее место для роста. Легионеллы являются факультативными в/клеточными паразитами эукариотических клеток. В природе они размножаются среди простейших, обитающих в пресной воде. У человека основной клеткой-мишенью для легионелл является альвеолярный макрофаг, хотя др. типы клеток также м.б. поражены. После проникновения вирулентные штаммы L. pneumophila стимулируют образование специальной фагосомы, которая позволяет размножаться бактериям.
Фагосома состоит из компонентов эндоплазматического ретикулума и ускользает от деградационного лизосомного пути. Рост бактерий в макрофагах приводит к гибели клеток с последующим повторным заражением новых клеток до тех пор, пока они не активируются и не смогут впоследствии убить в/клеточные микроорганизмы. Острая тяжелая инфекция легких провоцирует острую воспалительную реакцию и некроз. Вначале во внеклеточных пространствах обнаруживается больше бактерий в результате в/клеточной репликации, лизиса и высвобождения бактерий. Впоследствии активация макрофагов и др. иммунные ответы вызывают интенсивную инфильтрацию ткани макрофагами, которые содержат в/клеточные бактерии, что в конечном итоге приводит к контролю их размножения и уничтожения бактерий.
Терапия ГКС представляет собой высокий риск инфицирования из-за нарушения функции Т-клеток и макрофагов. Хотя внебольничная болезнь легионеров может возникать у здоровых, иммунокомпетентных пациентов без др. сопутствующих заболеваний, те больные, у кого есть дефекты клеточно-опосредованного иммунитета, подвергаются более высокому риску заражения. Как и при др. заболеваниях, вызванных факультативными в/клеточными микроорганизмами, исход в значительной степени зависит от специфических и неспецифических иммунных ответов хозяина, в частности от ответов макрофагов и Т-клеток.
г) Клинические проявления. Первоначально считалось, что болезнь легионеров вызывает атипичную пневмонию, связанную с внелегочными признаками и симптомами, включая диарею, спутанность сознания, гипонатриемию, гипофосфатемию, аномальные результаты тестов функции печени и почечную дисфункцию. Хотя у некоторых пациентов могут возникать эти классические проявления, легионеллы обычно вызывают пневмонию, неотличимую от пневмонии, вызванной др. инфекционными агентами. Лихорадка, кашель и боль в груди являются обычными симптомами; кашель может сопровождаться гнойной мокротой или быть непродуктивным.
Хотя классическая РОГК демонстрирует быстро прогрессирующие инфильтраты в легочной ткани, она широко варьирует с возможностью выявления опухолевидных теней, узловых инфильтратов, односторонних или двусторонних инфильтратов или кавитации, хотя кавитация редко наблюдается у иммунокомпетентных пациентов. Эта картина в значительной степени перекликается с болезнью, вызываемой Streptococcus pneumoniae. Хотя плевральный выпот реже ассоциируется с болезнью легионеров, его частота варьирует настолько широко, что ни наличие, ни отсутствие выпота не помогают при ДД.
Большинство сообщений о нозокомиальной легионеллезной пневмонии у детей демонстрируют следующие клинические признаки: быстрое начало; ТТ >38,5 °C; кашель; боль в груди, ассоциированная с плевритом; тахипноэ и одышка. Кроме того, часто встречаются боль в животе, головная боль и диарея. РОГК выявляет дольчатые уплотнения или диффузные двусторонние инфильтраты, а также могут отмечаться плевральные выпоты. Обычно нет клинического ответа на β-лактамные АБ широкого спектра действия (пенициллины и цефалоспорины) или аминогликозидные АБ. Сопутствующее инфицирование др. патогенами, включая М. pneumoniae и С. pneumoniae, встречается в 5-10% случаев болезни легионеров; поэтому обнаружение др. потенциального легочного патогена не исключает диагноза легионеллеза.
Факторы риска болезни легионеров у взрослых включают хронические заболевания легких (курение, бронхит), пожилой возраст, СД и почечную недостаточность, иммуносупрессию, связанную с трансплантацией органов, терапию ГКС и эпизоды аспирации. При обследовании лиц с внебольничной инфекцией у значительного числа взрослых не выявлены факторы риска. Число зарегистрированных случаев внебольничной болезни легионеров у детей невелико. Среди них основным фактором риска является иммунодефицитный статус, особенно лечение ГКС, в сочетании с воздействием загрязненной питьевой воды. Сообщалось также о инфицировании некоторых детей с хроническим заболеванием легких без иммунодефицита, но инфицирование детей без каких-либо факторов риска, встречается редко.
Способы передачи внебольничных заболеваний у детей включают воздействие тумана, пресной воды, водоохладителей и др. устройств, генерирующих аэрозоль. Нозокомиальная легионеллезная инфекция у детей регистрируется чаще, чем внебольничная болезнь, и обычно встречается у лиц с ослабленным иммунитетом (напр., при трансплантации стволовых клеток, трансплантации солидных органов), у лиц со структурным заболеванием легких или у новорожденных, получающих ИВЛ. Способы заражения включают микроаспирацию, часто связанную с назогастральным зондом, и ингаляцию аэрозоля.
У пациентов с муковисцидозом регистрируются бронхолегочные легионеллезные инфекции, которые были связаны с применением аэрозольной терапии или палаток, в которых проводится аэрозольная терапия. Болезнь легионеров также встречается у детей с БА и стенозом трахеи. Сообщается, что хроническая ГКС-терапия БА является фактором риска легионеллезной инфекций у детей. Молекулярная дактилоскопия штаммов показала, что питьевая вода является основным резервуаром и источником в/больничной инфекции.
1. Лихорадка понтиак. Лихорадка Понтиак у взрослых и детей характеризуется высокой температурой тела (ТТ), миалгией, головной болью и сильным истощением, продолжающимся 3-5 дней. Могут возникать кашель, одышка, диарея, спутанность сознания и боль в груди, но свидетельств инвазивной инфекции нет. Заболевание купируется самостоятельно, без последствий. Практически у всех заболевших, наблюдается сероконверсия по отношению к АГн легионелл. Очень крупная вспышка в Шотландии, затронувшая 35 детей, была приписана L. micdadei, который был изолирован в гидромассажной ванне. Начало заболевания составляло 1-7 дней (в среднем 3 дня), и у всех подвергшихся воздействию детей образовались значительные титры специфических АТл к L. micdadei.
Патогенез лихорадки Понтиак неизвестен. При отсутствии доказательств истинной инфекции наиболее вероятная гипотеза состоит в том, что этот синдром вызван токсической реакцией или реакцией гиперчувствительности на микробные или простейшие АГн.
д) Диагностика. Посев на легионеллы из мокроты, др. образцов ДП, крови или тканей — золотой стандарт, с которым следует сравнивать косвенные методы обнаружения. При наличии плевральной жидкости необходимо сделать ее посев. Образцы, полученные из ДП, загрязненных флорой полости рта, нужно обработать для уменьшения загрязнения и посеять на селективные среды. Поскольку это дорогие и трудоемкие методы, многие лаборатории не обрабатывают образцы для культивирования.
Анализ мочи на АГн, выявляющий L. pneumophila серогруппы I, произвел революцию в диагностике легионеллезной инфекции и имеет ЧС 80/99%. Этот полезный метод для быстрой диагностики болезни легионеров, вызываемой этой серогруппой, на которую приходится большинство симптоматических инфекций. В США этот тест часто используется, поскольку он широко доступен в референс-лабораториях. По возможности, ПЦР используется для идентификации L. pneumophila из бронхоскопического лаважа и др. клинических образцов, исключая др. респираторные патогены. Другие методы, включая прямую иммунофлуоресценцию, имеют низкую чувствительность и обычно не используются. Ретроспективный диагноз м.б. поставлен серологически с использованием ИФА для определения продукции специфических АТл.
Сероконверсия может не произойти в течение нескольких недель после начала инфекции, а доступные серологические анализы не обнаруживают все штаммы L. pneumophila или все ее виды.
Ввиду низкой чувствительности прямого обнаружения и медленного роста микроорганизма в культуре, диагностику легионеллеза следует активно проводить при наличии убедительных клинических данных, включая отсутствие реакции на обычные АБ, даже если результаты др. лабораторных исследований «-».
е) Лечение. При внебольничной пневмонии у госпитализированных взрослых в руководствах рекомендуется эмпирическое лечение цефалоспорином широкого спектра действия в сочетании с макролидом или хинолоном для лечения атипичных микроорганизмов (Legionella, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae). Основанные на фактических данных рекомендации по ведению внебольничной пневмонии у детей еще не включают легионеллу в ДД или рекомендации эмпирического лечения. Эффективное лечение болезни легионеров отчасти основано на в/кле-точной концентрации АБ. Азитромицин, кларитромицин или хинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин) обычно заменяют эритромицин в терапии пациентов с диагностированной легионеллезной инфекцией. Доксициклин — приемлемая альтернатива.
При серьезных инфекциях или у пациентов с высоким риском сначала рекомендуется парентеральная терапия, но и переход на прием ЛП внутрь вполне благоприятен при переносимости, особенно из-за общей высокой биодоступности пероральных макролидов, хинолонов и тетрациклинов. Продолжительность АБТ при болезни легионеров у взрослых обычно составляет минимум 5 дней, хотя терапия может продолжаться 10-14 дней у более серьезно больных или пациентов с ослабленным иммунитетом. Лечение внелегочных инфекций, включая эндокардит протезированного клапана и инфекции ран грудины, может потребовать длительной терапии.
Данные in vitro и сообщения о клинических случаях предполагают, что триметоприм-сульфаметоксазол (15 мг/кг в сутки триметоприма и 75 мг/кг в сутки сульфаметоксазола) также м.б. эффективным. Большое ретроспективное исследование, посвященное госпитализированным взрослым с легионеллезной пневмонией, не выявило разницы в смертельных исходах между пациентами, получавшими азитромицин и хинолоны. Роль комбинированной терапии неизвестна.
ж) Прогноз. Уровень смертности от внебольничной болезни легионеров у госпитализированных взрослых составляет 15%, но может превышать 50% у пациентов с ослабленным иммунитетом, хотя систематическая ошибка в отчетности может завышать эти оценки. Прогноз зависит от основных факторов пациента и, возможно, от продолжительности болезни до начала соответствующей терапии. Несмотря на соответствующую АБТ, у пациентов могут развиться респираторные осложнения, такие как ОРДС. В сообщениях отмечается высокий уровень смертности у недоношенных младенцев и детей, практически все из которых имели ослабленный иммунитет. Задержка с диагностикой также связана с повышенной смертностью.
Следовательно, легионеллез следует рассматривать при ДД внебольничной и в/больничной пневмонии у детей, особенно у тех, которые не восприимчивы к эмпирической терапии или с эпидемиологическими факторами риска легионеллеза.
