а) Этиология. Pseudomonas aeruginosa — гр/о-палочка и строгий аэроб. Может размножаться в разных средах, содержащих минимальное количество органических соединений. Штаммы из клинических образцов не ферментируют лактозу, относятся к оксидазоположительным и могут вызывать β-гемолиз на кровяном агаре. Многие штаммы производят пигменты, включая пиоцианин, пиовердин и пиорубрин, которые диффундируют в окружающую среду и окрашивают ее.
Штаммы Р. aeruginosa дифференцируются в эпидемиологических целях с помощью различных методов генотипирования, включая полиморфизм длины рестрикционных фрагментов с использованием гель-электрофореза в импульсном поле, мультилокусное типирование последовательностей и полногеномное секвенирование.
б) Эпидемиология. Р. aeruginosa — классический «оппортунист». Он редко вызывает заболевание у людей без предрасполагающего фактора риска. Нарушение механизмов защиты хозяина в результате травмы, нейтропении, мукозита, иммуносупрессии или нарушения мукоцилиарного транспорта объясняет преобладающую роль этого микроорганизма в возникновении оппортунистических инфекций.
В педиатрической популяции он чаще всего обнаруживается в респираторном секрете у детей с муковисцидозом. Р. aeruginosa был обнаружен у 1% новорожденных с лихорадкой и бактериемией в обзоре 6 центров США. Одна серия инфекций в ОРИТ новорожденных показала, что 3,8% эпизодов неонатальной бактериемии в 1989-2003 гг. были вызваны Р. aeruginosa. Др. детская больница сообщила о 232 эпизодах бактериемии Р. aeruginosa за 10-летний период, причем у половины инфицированных детей основным заболеванием было ЗНО.
Р. aeruginosa и др. псевдомонады часто обнаруживаются в больничной среде на одежде, коже или обуви пациентов или персонала больницы, на растениях или овощах, принесенных в больницу, а также в ЖКТ пациентов. Может произойти колонизация псевдомонадами любого влажного или жидкого вещества. Эти микроорганизмы можно обнаружить растущими в любом резервуаре с водой, включая дистиллированную воду, а также в раковинах и прачечных больниц, в некоторых антисептических р-рах и оборудовании, используемом для респираторной терапии и в урологии.
Колонизация кожи, горла, стула и слизистой оболочки носа у пациентов низкая при поступлении в больницу. Она увеличивается до 50-70% при длительной госпитализации и при использовании АБ широкого спектра действия, XT, ИВЛ и мочевых катетеров. Микробная флора кишечника пациентов изменяется АБ широкого спектра действия, снижается устойчивость к колонизации, в результате чего Р. aeruginosa из окружающей среды заселяет ЖКТ. Разрушение слизистой оболочки кишечника, связанное с приемом ЛП (особенно цитотоксических агентов), и нозокомиальный энтерит могут обеспечить путь, по которому Р. aeruginosa распространяется в лимфатические сосуды или кровоток.
в) Патология. Патологические проявления инфекций Р. aeruginosa зависят от места и типа инфекции. Из-за выработки токсинов и инвазивных факторов часто можно видеть, как микроорганизм вторгается в кровеносные сосуды и вызывает некроз их стенки. При некоторых инфекциях происходит распространение через ткани с образованием некроза и микроабсцессов. У пациентов с муковисцидозом зарегистрированы очаговые и диффузные бронхиты и бронхиолиты, приводящие к облитерирующему бронхиолиту.
- Патогенез. Инвазивность Р. aeruginosa опосредуется множеством факторов вирулентности. Прикреплению бактерий способствуют пили, которые взаимодействуют с эпителием, поврежденным в результате предшествующей травмы или инфекции. Внеклеточные белки, протеазы, эластазы и цитотоксины разрушают клеточные мембраны, в ответ продуцируемые хозяином цитокины повышают проницаемость капиллярных сосудов и вызывают воспалительную реакцию. Распространение и инвазия микробов в кровоток следуют за распространением местного повреждения тканей и облегчаются антифагоцитарными свойствами эндотоксина, экзополисахарида и протеазным расщеплением IgG.
Р. aeruginosa также продуцирует многочисленные экзотоксины, включая экзотоксин А, который вызывает местный некроз и способствует системной бактериальной инвазии.
Р. aeruginosa обладает системой секреции типа III, состоящей из игольчатой структуры, которая вставляется в мембраны клетки-хозяина и обеспечивает секрецию экзотоксинов непосредственно в клетки-хозяева. Штаммы Р. aeruginosa с геном, кодирующим зависимую от системы секреции типа III фосфолипазу ExoU, связаны с повышенной смертностью по сравнению с ExoU-отрицательными штаммами в ретроспективных исследованиях пациентов с вентилятор-ассоциированной псевдомонадной пневмонией. Хозяин отвечает на инфекцию устойчивым воспалительным ответом, рекрутируя нейтрофилы в очаг инфекции и вырабатывая АТл к белкам Р. aeruginosa, таким как экзотоксин А и эндотоксин. Отсутствуют убедительные данные о том, что эти АТл защищают от развития инфекции.
Помимо острого заболевания, Р. aeruginosa может вызывать хроническую персистирующую инфекцию. Это результат образования биопленок, организованных сообществ бактерий, заключенных во внеклеточный матрикс, который защищает организмы от иммунного ответа хозяина и воздействия АБ. Формирование биопленки требует прикрепления к поверхности, опосредованного ворсинками, размножения микроорганизма и продукции экзополисахарида как основного бактериального компонента внеклеточного матрикса. Зрелая биопленка может сохраняться, несмотря на интенсивный иммунный ответ хозяина, устойчива ко многим противомикробным препаратам и ее трудно искоренить с помощью существующих методов лечения.
г) Клинические проявления. Большинство клинических паттернов связаны с оппортунистическими инфекциями у хозяев с ослабленным иммунитетом или обусловлены шунтированием и постоянными катетерами. Р. aeruginosa может быть занесена в небольшую рану здорового человека в качестве вторичного микроорганизма, за этим могут последовать целлюлит и локализованный абсцесс с выделением зеленого или синего гноя. К характерным поражениям кожи, ассоциированным с Р. aeruginosa, относится гангренозная эктима. Она вызвана прямой инокуляцией или метастатическим очагом вторичного сепсиса.
Гангренозная эктима начинается с образования розовых пятен и прогрессирует до геморрагических узелков и язв с экхимотическими и гангренозными очагами с образованием струпов, окруженных интенсивно-красной ареолой (табл. 1 и рис. ниже).
Рисунок 1. Круглое безболезненное поражение кожи на ягодице 2-летней девочки. Обратить внимание на черный изъязвленный центр поражения и его красный край.
Вспышки дерматита и ИМП, вызванные Р. aeruginosa, зарегистрированы у здоровых людей после посещения бассейнов или гидромассажных ванн. Поражения кожи в виде фолликулита развиваются в период от нескольких часов до 2 сут после контакта с этими источниками воды. Поражения кожи представлены эритематозными, желтыми, папулезными или пустулезными элементами. Болезнь может варьировать от нескольких разрозненных высыпаний до обширного поражения туловища.
У некоторых детей недомогание, лихорадка, рвота, боль в горле, конъюнктивит, ринит и отечность груди могут быть связаны с поражениями кожи. ИМП, вызванные P.aeruginosa, чаще всего носят нозокомиальный характер и связаны с наличием постоянного мочевого катетера, пороками развития МВП и предшествующим применением АБ.
ИМП можно свести к минимуму или предотвратить путем быстрого удаления катетера, а также раннего выявления и корректирующей хирургии обструктивных поражений.
1. Ожоги и раневые инфекции. Поверхности ожогов или ран часто заселены Р. aeruginosa и др. гр/о-микроорганизмами. Эта начальная колонизация небольшим количеством прикрепившихся организмов — предпосылка инвазивного заболевания. Колонизация очага ожога Р. aeruginosa может перерасти в сепсис из ожоговой раны, который имеет высокую смертность, когда плотность организмов достигает критической концентрации. Введение АБ может уменьшить чувствительную микробиологическую флору, позволяя расти штаммам относительно устойчивых Р. aeruginosa.
Размножение организмов в омертвевших тканях или связанное с длительным использованием в/в- или мочевых катетеров увеличивает риск сепсиса, вызванного Р. aeruginosa — основная проблема у пациентов с ожогами.
2. Муковисцидоз. Р. aeruginosa встречается у детей с муковисцидозом, и его частота увеличивается с возрастом и тяжестью заболевания легких. Первоначальная инфекция вызывается немукоидными экологическими штаммами Р. aeruginosa, но по прошествии определенного периода преобладают мукоидные штаммы Р aeruginosa, которые продуцируют антифагоцитарный экзополисахаридный альгинат, редко встречаемый в др. условиях. Повторное выделение слизистой Р. aeruginosa из мокроты связано с повышением заболеваемости и смертности. Инфекция начинается незаметно или даже бессимптомно, и скорость ее прогрессирования сильно варьируется.
У детей с муковисцидозом АТл не уничтожают микроорганизм, а АБ действуют лишь частично. После того как инфекция становится хронической, полностью искоренить ее невозможно. Повторные курсы АБ выбирают для штаммов Р. aeruginosa, устойчивых к нескольким ЛП.
3. Люди с ослабленным иммунитетом. Дети с лейкемией или др. ЗНО, особенно получающие иммуносупрессивную терапию и страдающие нейтропенией, обычно с в/сосудистыми катетерами, чрезвычайно восприимчивы к сепсису, вызванному вторжением в кровоток Р. aeruginosa, колонизирующей ДП или ЖКТ. Признаки сепсиса часто сопровождаются генерализованным васкулитом, а геморрагические некротические поражения могут быть обнаружены во всех органах, включая кожу (гангренозная эктима, рис. выше). Может возникнуть геморрагический или гангренозный периректальный целлюлит или абсцессы, связанные с кишечной непроходимостью и глубокой гипотонией.
4. Нозокомиальная пневмония. Хотя Р. aeruginosa не относится к частым причинам внебольничной пневмонии у детей, она вызывает в/больничную пневмонию, особенно пневмонию, связанную с ИВЛ, у пациентов любого возраста. Исторически обнаружено, что Р. aeruginosa загрязняет вентиляторы, трубки и увлажнители. В 2021 г. такое заражение встречается редко из-за методов дезинфекции и регулярной смены оборудования. Однако колонизация ВДП и ЖКТ может сопровождаться аспирацией секретов, зараженных Р. aeruginosa, что приводит к тяжелой пневмонии. Предварительное использование АБ широкого спектра действия — фактор риска колонизации устойчивыми к АБ штаммами Р. aeruginosa.
Сложно отличить колонизацию от пневмонии у интубированных пациентов. Это различие можно устранить только с помощью инвазивных методов культивирования (например, количественный бронхоальвеолярный лаваж).
5. Младенцы. Р. aeruginosa — редкая причина в/больничной бактериемии у новорожденных. Она составляет 2-5% положительных результатов посева крови в ОРИТ. Частый очаг, предшествующий бактериемии, — конъюнктивит. У младенцев старшего возраста внебольничный сепсис, вызванный P.aeruginosa, встречается редко. В нескольких отчетах, описывающих внебольничный сепсис, предшествующие состояния включали поражения кожи, похожие на эктиму, временную нейтропению, связанную с вирусом, и длительный контакт с зараженной водой в ванне или джакузи.
д) Диагностика. Инфекция Р. aeruginosa редко сопровождается специфическими клиническими проявлениями. Диагноз зависит от выделения микроорганизма из крови, СМЖ, мочи или аспирата легкого или из гнойного материала, полученного путем аспирации подкожных абсцессов или участков целлюлита. В соответствующих клинических условиях выделение Р. aeruginosa при кашле или откашливании мокроты характерно для инфекционного процесса; но такой же результат возможен при колонизации: требуется клиническая оценка. В редких случаях поражения кожи, напоминающие инфекцию Р. aeruginosa, могут следовать за сепсисом, вызванным Aeromonas hydrophila, др. гр/о-бациллами и Aspergillus.
Когда Р. aeruginosa выделяется из нестерильных участков (кожа, слизистые оболочки или выделенная моча), количественные культуры полезны для дифференциации колонизации от инвазивной инфекции. Более чем 100 000 КОЕ в 1 мл жидкости или 1 г ткани свидетельствует об инвазивной инфекции. Количественные определения культуры в тканях и коже не относятся к рутинным исследованиям и требуют консультации с лабораторией клинической микробиологии.
е) Лечение. Системные инфекции, вызванные Р. aeruginosa, следует незамедлительно лечить АБ, к которым микроорганизм чувствителен in vitro. Ответ на лечение может быть ограниченным, и при системной инфекции у хозяев с ослабленным иммунитетом требуется длительное лечение.
Септицемию и др. агрессивные инфекции следует лечить одним или двумя бактерицидными средствами. Хотя количество необходимых для терапии ЛП спорно, проводимые наблюдения свидетельствуют, что польза от добавления второго агента сомнительна, даже для пациентов с ослабленным иммунитетом. Вопрос о том, задерживает ли использование двух агентов развитие резистентности, также спорный: есть доказательства как за, так и против. Подходящие АБ для монотерапии: цефтазидим, цефепим, [тикарциллин + клавулановая кислота] и [пиперациллин + тазобактам]. Гентамицин или др. аминогликозид можно использовать одновременно для синергетического эффекта.
Цефтазидим эффективен у пациентов с муковисцидозом в дозе 150-250 мг/кг в сутки, разделенных на введение Q6-8H в/в до макСД 6. Пиперациллин [пиперациллин + тазобактам] 300-450 мг/кг в сутки, разделенные на введение каждые Q6-8H в/в (максСД 12 г), также эффективны для чувствительных штаммов Р. aeruginosa в сочетании с аминогликозидами. Исследования острой инфекции Pseudomonas в отделениях интенсивной терапии показывают, что непрерывные инфузии [пиперациллин + тазобактам] более эффективны, чем такая же суточная доза, вводимая как пульсовые инфузии.
Дополнительные эффективные АБ — [имипенем + циластатин], меропенем и азтреонам. Ципрофлоксацин — эффективная амбулаторная терапия. Он обычно используется у детей с муковисцидозом, но не одобрен в США для лиц <18 лет, за исключением перорального лечения ИМП или при отсутствии др. агентов, к которым чувствителен микроорганизм. Ингаляционная терапия тобрамицином или азтреонамом также используется при хронической легочной инфекции, а ингаляционный колистин применяется для лечения устойчивых псевдомонад. Важно, чтобы продолжение лечения основывалось на результатах тестов на чувствительность, поскольку устойчивость Р. aeruginosa к одному или нескольким АБ увеличивается.
Терапия макролидами снижает частоту обострений у пациентов с хроническим заболеванием легких и инфекцией, вызванной Р. aeruginosa. Механизм связан с изменением свойств вирулентности Р. aeruginosa, а не с прямым уничтожением бактерий.
Р. aeruginosa проявляет внутреннюю и приобретенную устойчивость к АБ. Он имеет много механизмов устойчивости к нескольким классам АБ, включая генетические мутации, продукцию β-лактамаз и насосы для оттока ЛП. По всей территории США наблюдается тревожный рост изолятов Р. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью, полученных от детей с устойчивостью как минимум к трем классам АБ. Частота множественной лекарственной устойчивости Р. aeruginosa увеличилась с 15,9% в 1999 г. до 26% в 2012 г. За тот же период частота устойчивых к карбапенемам Р. aeruginosa увеличилась с 12 до 20%.
Новок средство, эффективное против многих изолятов с множественной лекарственной устойчивостью Р. aeruginosa — [цефтазидим + авибактам], препарат, сочетающий цефтазидим с ингибитором β-лактамаз.
Менингит может возникать при распространении инфекции из смежного очага, как вторичный очаг при бактериемии или после инвазивных процедур. Менингит, вызванный Р. aeruginosa, лучше лечить цефтазидимом в сочетании с аминогликозидом (гентамицин): оба препарата вводятся в/в. Если в/в-терапия не дает результатов, показано сопутствующее в/желудочковое или интратекальное лечение гентамицином (не рекомендуется для рутинного использования).
ж) Поддерживающая терапия. Инфекции Р. aeruginosa различаются по степени тяжести от легких до интенсивных септических проявлений. При тяжелых инфекциях часто возникает мультисистемное поражение и системная воспалительная реакция. Поддерживающая терапия аналогична лечению тяжелого сепсиса, вызванного др. гр/о-бациллами, и требует поддержки АД, оксигенации и соответствующего контроля жидкости.
з) Прогноз. Прогноз зависит от характера основных факторов, предрасполагающих пациента к инфекции Р. aeruginosa. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом сепсисом, вызванным P.aeruginosa, прогноз неблагоприятный, если факторы восприимчивости (нейтропения или гипогаммаглобулинемия) невозможно корректировать. Общая смертность составила 12,3% в одной серии из 232 детей с бактериемией Р. aeruginosa, при этом 3% умерли в течение 48 ч после госпитализации. Устойчивость организма к АБ первого ряда также снижает шансы на выживание.
Прогноз улучшается при устранении обструкции МВП, отсутствии нейтропении или восстановлении после нейтропении, дренировании локальных очагов инфекции.
Р. aeruginosa выделяется из легких у большинства детей, которые умирают от муковисцидоза, и усугубляет медленное ухудшение состояния этих пациентов. Прогноз для нормального развития у немногих детей, переживших менингит, вызванный Р. aeruginosa, неблагоприятен.
и) Профилактика. Профилактика инфекций зависит от ограничения загрязнения окружающей среды органами 30 и предотвращения передачи микроорганизма пациентам. Необходимы эффективные программы инфекционного контроля в больницах для скорейшего выявления и искоренения источников инфекции. В больницах Р. aeruginosa может передаваться детям через руки персонала, от поверхностей умывальника, от катетеров и др. больничного оборудования, а также от р-ров, используемых для промывания отсасывающих катетеров.
Строгое внимание к гигиене рук до и между контактами с пациентами может предотвратить эпидемию. Тщательный уход и стерильные процедуры по отсасыванию содержимого через эндотрахеальные трубки, установка и обслуживание постоянных катетеров, их удаление, как только это будет оправдано с медицинской точки зрения, снижают опасность внешнего заражения Р. aeruginosa и др. гр/о-бактериями. Профилактика фолликулярного дерматита, вызванного заражением джакузи или гидромассажных ванн Р. aeruginosa, возможна путем поддержания pH воды в бассейне на уровне 7,2-7,8.
Программы управления АБТ, которые способствуют надлежащему использованию АБ в условиях больницы, важны для снижения показателей множественной лекарственной устойчивости Р. aeruginosa за счет ограничения ненужного использования АБ.
Инфекции у пациентов с ожогами можно свести к минимуму с помощью защитной изоляции, обработки омертвевших тканей и местного нанесения бактерицидного крема. Может использоваться в/в-введение иммуноглобулина.
Рассматриваемые подходы к предотвращению инфекции включают разработку вакцины против Р. aeruginosa. На 2021 г. в США вакцина не лицензирована.
