Бруцеллез человека вызывается организмами рода Brucella, заболевание продолжает оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения (ЗО) во всем мире. Люди являются случайными хозяевами и приобретают этот зооноз в результате прямого контакта с инфицированным животным (крупный рогатый скот, овцы, верблюды, козы и свиньи) или от употребления продуктов зараженного животного. Хотя бруцеллез широко известен как профессиональный риск среди взрослых, работающих с домашним скотом, большая часть бруцеллеза у детей передается с пищей и связана с потреблением непастеризованных молочных продуктов. Brucella spp. также являются потенциальными агентами биотерроризма.
а) Этиология. Brucella abortus (крупный рогатый скот), Brucella melitensis (козы и овцы), Brucella suis (свиньи) и Brucella canis (собаки) являются наиболее распространенными организмами, вызывающими заболевания человека. Эти микроорганизмы представляют собой мелкие аэробные, неспорообразующие, неподвижные гр/о коккобациллярные бактерии. Brucella spp. привередливы в своем росте, но их можно выращивать на различных лабораторных средах, включая кровяной и шоколадный агар.
б) Эпидемиология. Бруцеллез — эндемическое заболевание во многих частях мира, особенно распространено в бассейне Средиземного моря, Персидском заливе, Индийском субконтиненте и некоторых частях Мексики, а также в Центральной и Южной Америке. Ежегодно во всем мире регистрируется 500 000 новых случаев, хотя точные оценки распространенности болезни отсутствуют из-за неполной регистрации и диагностики. Детский бруцеллез составляет 10-30% случаев. В. melitensis является наиболее распространенным видом, вызывающим бруцеллез человека, и чаще всего переносится овцами, козами, верблюдами и буйволами.
Из-за улучшенных санитарных условий и вакцинации животных бруцеллез стал редкостью в промышленно развитых странах, где контакт с инфицированными животными в рекреационных или профессиональных целях является основным фактором риска развития болезни. Путешествие в эндемичные регионы или потребление экзотической пищи либо непастеризованных молочных продуктов может быть важным ключом к диагностике бруцеллеза человека. В США >50% случаев происходят в Калифорнии, Флориде и Техасе; охота на диких свиней в этих штатах является недавно признанным фактором риска.
Все возрастные группы могут быть инфицированы Brucella, и инфекции чаще встречаются у мужчин, вероятно, из-за более частого воздействия на рабочем месте и окружающей среды.
в) Патогенез. Способы передачи этих организмов включают инокуляцию через порезы или ссадины на коже, инокуляцию конъюнктивы, аспирацию инфекционных аэрозолей или проглатывание зараженного мяса или молочных продуктов. Зараженный домашний скот — самый частый источник заражения человека. У детей первичный путь заражения — употребление в пищу или питье непастеризованных или сырых молочных продуктов. Лица, проживающие в эндемичных районах и подверженные профессиональному контакту с животными, напр., фермеры и ветеринары, подвергаются наибольшему риску.
Сотрудники лабораторий чаще подвергаются воздействию инфицированных аэрозолей. Риск заражения зависит от пищевого и иммунного статуса хозяина, пути инокуляции и вида Brucella. По причинам, которые остаются неясными, было высказано предположение, что В. melitensis и В. suis более вирулентны, чем В. abortus или В. canis.
Основным фактором вирулентности Brucella, по-видимому, является липополисахарид клеточной стенки (ЛПС). Было продемонстрировано, что штаммы, содержащие гладкий ЛПС, обладают большей вирулентностью и более устойчивы к уничтожению полиморфноядерными лейкоцитами. Эти микроорганизмы являются факультативными в/клеточными патогенами, которые могут выживать и размножаться в мононуклеарных фагоцитарных кл. (моноцитах, макрофагах) РЭС.
Хотя Brucella spp. являются хемотаксическими для проникновения в лейкоциты в организме, лейкоциты менее эффективны в уничтожении этих микробов, чем др. бактерий, несмотря на помощь сывороточных факторов, таких как комплемент. Brucella spp. обладают множеством стратегий уклонения от иммунных ответов и развития, а также поддержания хронической инфекции. В частности, во время хронической стадии инфекции микроорганизмы сохраняются в печени, селезенке, ЛУ и костном мозге и приводят к образованию гранулемы.
АТл вырабатываются против ЛПС и других АГн клеточной стенки и обеспечивают возможность диагностики, а также, вероятно, играют роль в долгосрочном иммунитете. Основным фактором выздоровления от инфекции, по-видимому, является развитие клеточно-опосредованного иммунного ответа, приводящего к активации макрофагов и усилению в/клеточного уничтожения. В частности, сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют цитокины (напр., интерферон-γ, ФНО-α), которые активируют макрофаги и повышают их в/клеточную способность к уничтожению.
г) Клинические проявления. Бруцеллез — системное заболевание, которое бывает очень сложно диагностировать у детей. Симптомы м.б. острыми или незаметными и обычно неспецифическими. Инкубационный период обычно составляет 2-4 нед, но м.б. короче при инфекции В. melitensis. Лихорадка присутствует более чем в 75% случаев, и характер лихорадки может широко варьировать. Наиболее частые физические жалобы — артралгия, миалгия и боль в спине. Общие симптомы, такие как усталость, пот, озноб, анорексия, головная боль, потеря МТ и недомогание, наблюдаются в большинстве случаев у взрослых и реже у детей.
Др. сопутствующие симптомы включают боль в животе, диарею, сыпь, рвоту, кашель и фарингит.
Наиболее частым физикальным проявлением бруцеллеза является увеличение печени и селезенки, которое наблюдается примерно в половине случаев. В то время как артралгия — обычное явление, артрит встречается реже. Артрит, как правило, моноартикулярный и чаще всего поражает коленный или тазобедренный сустав у детей и крестцово-подвздошное сочленение у подростков и взрослых. При бруцеллезе описан ряд кожных поражений, но типичной для этой инфекции сыпи нет. Эпидидимоорхит чаще встречается у подростков и взрослых.
В эндемичных странах Brucella spp. являются важной причиной скрытой бактериемии у детей младшего возраста. Из-за способности микроорганизма вызывать хроническую инфекцию могут развиваться абсцессы печени и селезенки. К серьезным проявлениям бруцеллеза относятся эндокардит, менингит, остеомиелит и спондилит. Хотя у пациентов с неосложненным бруцеллезом могут наблюдаться головная боль, невнимательность и депрессия, вторжение в НС происходит только в 1-4% случаев. Описаны также неонатальные и врожденные инфекции, вызванные этими микроорганизмами, в результате трансплацентарной передачи, грудного вскармливания и переливания крови.
Признаки и симптомы, связанные с врожденным/неонатальным бруцеллезом, неспецифичны.
Гематологические отклонения характерные для бруцеллеза: могут возникнуть тромбоцитопения, лейкопения, анемия или панцитопения. Гемолитические осложнения могут включать микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромботическую микроангиопатию и аутоиммунную гемолитическую анемию. Повышение активности печеночных ферментов происходит примерно в половине случаев.
д) Диагностика. Окончательный диагноз бруцеллеза устанавливается путем выделения микроорганизмов из крови, костного мозга или др. тканей. К сожалению, культуральный метод мало чувствительный и позитивные результаты получают в меньшинстве случаев. Для изоляции из образца крови культуры микроорганизма может потребоваться до 4 нед, если лаборатория не использует автоматизированную систему культивирования, такую как метод лизиса-центрифугирования, при котором микроорганизм м.б. восстановлен за 5-7 сут.
Именно поэтому целесообразно предупредить лабораторию клинической микробиологии о подозрении на бруцеллез, чтобы посевы можно было хранить дольше. Посевы костного мозга могут превосходить посевы крови у пациентов, которые ранее получали антимикробную терапию.
Из-за низкой высеваемости в культуре для диагностики бруцеллеза применялись различные серологические тесты. Тест агглютинации сыворотки является наиболее широко используемым и выявляет АТл против В. abortus, В. melitensis и В. suis. Этот метод не позволяет обнаружить АТл против B. canis, поскольку у этого вида отсутствует гладкий ЛПС; B. canis-специфический АГн необходим для диагностики этого вида. Ни один титр реакции агглютинации никогда не является диагностическим, но большинство пациентов с острыми инфекциями имеют титры >1:160. АТл обычно м.б. обнаружены в течение 2-4 нед после заражения.
Низкие титры м.б. обнаружены на ранней стадии заболевания, что требует использования анализа сывороток в остром периоде и в период выздоровления для подтверждения диагноза: 4-кратное увеличение титров, полученных с интервалом ≥2 нед, свидетельствует в пользу данного заболевания. Поскольку пациенты с активной инфекцией имеют как IgM, так и IgG, а тест агглютинации сыворотки измеряет общее количество агглютинирующих АТл, общее количество IgG измеряется обработкой сыворотки 2-меркаптоэтанолом.
Это фракционирование важно для определения значимости титра АТл, потому что низкие уровни IgM могут оставаться в сыворотке от недель до месяцев после лечения инфекции. Титры IgG снижаются при эффективной терапии, а отрицательный результат теста на 2-меркаптоэтанол после лечения указывает на благоприятный ответ.
Важно помнить, что все серологические результаты должны интерпретироваться в свете истории болезни пациента и физикального обследования. Могут иметь место л/п-результаты из-за перекрестной реакции АТл к др. гр/о-микробами, таким как Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis и Vibrio cholerae. Кроме того, эффект прозоны может давать л/о-результаты при наличии высоких титров АТл. Чтобы избежать этой проблемы, тестируемую сыворотку следует разбавить до ≥1:320.
ИФА следует использовать только для подозреваемых случаев с отрицательными тестами на агглютинацию сыворотки или для оценки пациентов в следующих ситуациях: (1) сложные случаи, (2) подозрение на хронический бруцеллез или (3) повторное инфицирование. Были разработаны методы ПЦР, но они недоступны в большинстве клинических лабораторий.
е) Дифференциальный диагноз. Бруцеллез следует учитывать при ДД лихорадки неизвестного происхождения в эндемичных регионах. Это м.б. похоже на др. инфекции, такие как туляремия, болезнь кошачьих царапин, малярия, брюшной тиф, гистоплазмоз, бластомикоз и кокцидиоидомикоз. Инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, атипичными микобактериями, риккетсиями и Yersinia, также могут проявляться аналогично бруцеллезу.
ж) Лечение. Многие противомикробные ЛП активны in vitro против видов Brucella, но клиническая эффективность не всегда коррелирует с этими результатами. Для устранения бруцеллезных инфекций необходимы агенты, обеспечивающие хорошее в/клеточное уничтожение. Из-за риска рецидива при монотерапии обычно рекомендуется комбинированная терапия. У детей доксициклин или триметоприм-сульфаметоксазол в сочетании с рифампицином чаще всего используются при неосложненных (напр., нефокальных) инфекциях (табл. 1).
Хотя данные подтверждают, что комбинация доксициклина и аминогликозида (стрептомицин, гентамицин) превосходит вышеуказанные пероральные комбинированные методы лечения с меньшим количеством неудач и рецидивов лечения, неудобства парентеральной терапии могут ограничивать этот подход в неосложненных случаях, особенно при ограниченных ресурсах. Фторхинолоны м.б. жизнеспособной альтернативой доксициклину или триметоприм-сульфаметоксазолу, но их применение не изучалось у детей. При неосложненных инфекциях рекомендуется курс терапии 6 нед.
При более серьезных инфекциях (напр., эндокардит, менингит, остеоартроз) рекомендуется трехкомпонентная терапия. Аминогликозид (стрептомицин, гентамицин) следует вводить в течение первых 7-14 сут вместе с доксициклином или триметоприм-сульфаметоксазолом плюс рифампин, которые затем продолжают применять в течение 4-6 мес. В тяжелых случаях заболевания ЦНС на лечение может потребоваться до 1 г.
Хотя рецидивы случаются в ~5-15% случаев, устойчивость к противомикробным ЛП встречается редко. Рецидив подтверждается выделением Brucella в течение нескольких недель или месяцев после окончания терапии. Длительное лечение является ключом к предотвращению рецидива заболевания, и следует принять меры для обеспечения соблюдения длительных курсов терапии, необходимых для достижения эрадикации.
з) Прогноз. Основным признаком клинического ответа является разрешение симптомов, которое м.б. медленным; среднее время до купирования лихорадки составляет 4-5 сут. Прогноз после терапии отличный, если пациенты соблюдают длительную терапию. Пациенты должны находиться под клиническим и серологическим наблюдением в течение 1-2 лет. До применения противомикробных ЛС течение бруцеллеза часто было продолжительным и сопровождалось летальным исходом.
С момента учреждения специфической терапии большинство смертей является результатом поражения конкретной системы органов (напр., эндокардита) в сложных случаях. Начало антимикробной терапии может спровоцировать реакцию, подобную реакции Яриша-Герксгеймера, предположительно из-за образования большого количества АГн, но эти реакции редко связаны с серьезными осложнениями.
и) Профилактика. Профилактика бруцеллеза зависит от эффективного уничтожения микроорганизмов у домашнего скота. Пастеризация молока и молочных продуктов для потребления людьми остается важным аспектом профилактики. Следует отметить, что сертификация сырого молока не исключает риска заражения бруцеллезом. В настоящее время вакцины для детей не существует, поэтому просвещение населения по-прежнему играет важную роль в профилактике бруцеллеза.
