Синдром внезапной детской смерти (СВДС) определяется как внезапная, неожиданная смерть младенца, причины которой при тщательном осмотре места смерти, изучении мед. анамнеза и посмертном патологоанатомическом исследовании, включающем полную аутопсию, не удается установить.
Вскрытие необходимо для поиска возможных естественных причин внезапной неожиданной смерти, таких как врожденные аномалии или инфекции, а также для диагностики травматических повреждений в случае жестокого обращения с ребенком (табл. 1-3). При вскрытии обычно не удается отличить СВДС от умышленного удушения, но, если есть очевидные несоответствия, прояснить ситуацию может изучение места происшествия и мед. анамнеза.
Внезапная необъяснимая детская смерть (ВНДС) — термин, охватывающий все случаи ВНДС во сне, включая СВДС (код R95 по МКБ-10), случайное удушение и удавление в кровати (код W75 по МКБ-10) и смерть по неизвестным и неточно обозначенным причинам (код R99 по МКБ-10).
а) Эпидемиология. СВДС является третьей по значимости причиной младенческой смертности в США, на СВДС приходится ок. 7% всех младенческих смертей. Это самая частая причина смертности в постнеонатальный период, составляющая 21% от всех случаев смерти детей в возрасте от 1 мес до 1 года. До 1992 г. в США ежегодный показатель СВДС составлял 1,3-1,4:1000 живорождений (7000 младенцев/год), в 1992 г. в качестве способа снизить риск СВДС было рекомендовано укладывать детей спать на спине.
С тех пор, особенно с начала национальной кампании «Сон на спине» в 1994 г., частота СВДС постепенно снижалась и стабилизировалась к 2001 г. на уровне 0,55:1000 живорождений (2234 ребенка). Далее наблюдались более медленные темпы снижения; в 2015 г. показатель составил 0,39:1000 живорождений (1568 детей). Снижение числа случаев СВДС в США и др. странах связывают с более частым укладыванием детей на спину во время сна. В 1992 г. 82% включенных в выборку грудных детей в США спали на животе.
Хотя в некоторых др. странах распространенность сна на животе снизилась до <2%, в США в 2010 г. (последний год, когда эти данные были собраны в рамках Национального исследования положения ребенка во сне) 13,5% младенцев все еще спали на животе, а 11,9% — на боку. Среди афроамериканцев в 2010 г. показатели были еще выше: 27,6% укладывали детей на живот и 16,1% на бок.
Появляется все больше свидетельств того, что случаи младенческой смерти, ранее классифицированные как СВДС, теперь расцениваются судебно-медицинскими экспертами и коронерами* как смерть от др. причин, прежде всего, это случайное удушение и удавление в кровати и смерть по неизвестным и неуточненным причинам.
P.S. * В Великобритании, США и некоторых др. странах должностное лицо, устанавливающее причину смерти, происшедшей при невыясненных обстоятельствах.
В 1994-2013 гг. частота случайных удушений и удавлений в кровати увеличилась в 7 раз — от 0,03 до 0,21 случая смерти на 1000 живорожденных. Также в период 1995-2013 гг. возросло количество случаев смерти по неизвестным и неуточненным причинам — с 0,21 до 0,28 на 1000 живорожденных.
Эти внезапные и неожиданные случаи смерти детей в первую очередь связаны с небезопасными условиями во время сна, включая положение лежа на животе, совместный сон в одной кровати, слишком мягкие постельные принадлежности. Исходя из этих тенденций и общности многих связанных со сном факторов риска как для СВДС, так и для ВНДС, описанные ниже меры профилактики применимы ко всем случаям ВНДС во сне.
б) Патологическая анатомия. Патологоанатомических признаков, патогномоничных для СВДС или необходимых для постановки диагноза, не существует. Несмотря на это, некоторые изменения на аутопсии, как правило, присутствуют. Петехиальные кровоизлияния обнаруживают у 68-95% младенцев, умерших от СВДС. Они обширнее, чем у детей, умерших от известных причин. Часто наблюдается отек легких, поражение м.б. массивным.
Причины этих изменений не известны. У детей, умерших от СВДС, отмечается более высокий уровень VEGF в СМЖ. Это увеличение м.б. связано с полиморфизмом генов VEGF (см. ниже «Генетические факторы риска» и табл. 4) или указывать на недавние гипоксемические явления, т.к. VEGF активируется в условиях гипоксии.
При СВДС наблюдаются определенные изменения в легких и др. органах. У 65% таких детей есть структурные доказательства предшествующей хронической асфиксии легкой степени, а также биохимические маркеры асфиксии, выявленные с помощью др. исследований. Некоторые исследования продемонстрировали аномалии каротидного клубочка, соответствующие нарушенной функции периферических артериальных хеморецепторов при СВДС.
Многочисленные исследования показали наличие аномалий ГМ, которые могут вызвать или способствовать нарушению вегетативного ответа на экзогенный стрессор, в т.ч. в гиппокампе и стволе ГМ, который является основной областью, отвечающей за респираторную и вегетативную регуляцию. Пораженные стволовые ядра включают ретротрапециевидное ядро и дорсальное моторное ядро блуждающего нерва, основные области центральной хеморецепции и активности дыхательного центра.
Аномалии в структуре и экспрессии гена РНОХ2В, участвующего в созревании нейронов, также значительно чаще встречаются у детей, умерших от СВДС, по сравнению с контрольной группой.
При проведении исследований на детях — жертвах СВДС — особое внимание уделялось вентральной части продолговатого мозга. Это интегративная область жизненно важных вегетативных функций, включающих дыхание, пробуждение и хемосенсорную функцию. У некоторых младенцев наблюдается гипоплазия аркуатного (дугообразного) ядра, и у 60% — гистопатологические свидетельства менее обширной двусторонней или односторонней гипоплазии. В подтверждение очевидного совпадения предполагаемых механизмов СВДС и неожиданной поздней гибели плода 30% случаев внезапной неожиданной в/утробной смерти также сопровождаются гипоплазией аркуатного ядра.
Визуализирующая масс-спектроскопия постмортальных образцов продолговатого мозга выявила аномальную экспрессию 41 пептида, особенно в ядрах шва, подъязычного нерва и пирамидных ядрах, содержащих компоненты для роста и развития нейронов, глии и аксонов, а также влияющих на кл. метаболизм, цитоархитектуру и апоптоз. Эти данные свидетельствуют о том, что у младенцев, умерших от СВДС, присутствуют аномалии неврологического развития, способствующие патогенезу СВДС, и нарушения, предполагающие отсроченное неврологическое созревание.
Исследования нейромедиаторов аркуатного ядра также выявили несколько аномалий рецепторов, связанных с вегетативной регуляцией в целом и в частности с процессами дыхания и пробуждения. Эти нарушения включают значительное снижение связывания каинатных, мускариновых, холинергических и серотониновых (5-НТ) рецепторов. Исследования вентральной части продолговатого мозга показали морфологические и биохимические отклонения в нейронах 5-НТ и снижение связывания ГАМК-А рецепторов в серотонинергической системе.
Иммуногистохимические анализы демонстрируют увеличение количества 5-НТ нейронов, а в самой фракции 5-НТ нейронов — увеличение числа нейронов с незрелой морфологией, что свидетельствует о сбое или задержке созревания этих нейронов. Высокий уровень IL-1-β в аркуатном ядре и дорсальном ядре блуждающего нерва, наблюдающийся у жертв СВДС по сравнению с контрольной группой, возможно, способствует молекулярным взаимодействиям, влияющим на кардиореспираторные реакции и пробуждение.
Нейропатологические данные убедительно свидетельствуют об изменении гомеостаза 5-НТ, что является основной уязвимостью, способствующей СВДС. Серотонин — важный нейромедиатор, а серотониновые нейроны в продолговатом мозге широко проецируются на нейроны ствола ГМ и спинного мозга, это влияет на активность дыхательного центра, пробуждение, сердечно-сосудистую регуляцию, включая АД, циркадную регуляцию, медленные движения глаз во сне, терморегуляцию и рефлексы ВДП.
В дорсальном ядре блуждающего нерва, одиночном ядре и вентролатеральной части продолговатого мозга было отмечено снижение иммунореактивности рецепторов 5-НТ1A и 5-НТ2A. У младенцев, умерших от СВДС, наблюдаются обширные серотонинергические аномалии в стволе ГМ, включая повышенное количество 5-НТ нейронов, снижение плотности и связывания 5-НТ1A-рецепторов в областях продолговатого мозга, участвующих в гомеостатической функции, и пониженное соотношение интенсивности связывания белка-переносчика 5-НТ (5-НТТ) к числу серотониновых нейронов в продолговатом мозге. Среди жертв СВДС более низкая интенсивность связывания рецепторов наблюдается у мальчиков.
В целом эти относящиеся к серотонину исследования показывают, что синтез и доступность серотонина снижаются в серотониновых путях, а уровни 5-НТ и его основного биосинтетического фермента — триптофангидроксилазы — в продолговатом мозге жертв СВДС ниже по сравнению с соответствующей возрасту контрольной группой.
в) Факторы риска окружающей среды. Снижение частоты СВДС на >50% в США и др. странах мира произошло благодаря проведению национальных образовательных кампаний, направленных на уменьшение факторов риска СВДС (табл. 5). Хотя многие факторы риска немодифицируемы, а большинство модифицируемых факторов существенно не изменилось, по результатам опросов распространенность курения во время беременности в США снизилась на 25% за последнее десятилетие.
г) Немодифицируемые факторы риска окружающей среды. СВДС поражает младенцев всех социальных слоев, но низкий социально-экономический статус неизменно ассоциируется с более высоким риском. В США дети афроамериканцев, индейцев и коренных жителей Аляски в 2-3 раза чаще умирают от СВДС по сравнению с белыми младенцами, тогда как самая низкая частота случаев наблюдается у выходцев из Азии, тихоокеанских островов и Латинской Америки. Отчасти эта разница м.б. связана с более высокой концентрацией бедности и др. неблагоприятных факторов окружающей среды в некоторых, но не во всех сообществах с более высокой распространенностью СВДС.
Младенцы в возрасте 1-4 мес подвергаются наибольшему риску СВДС. Большинство случаев приходится на возраст <6 мес. По мере сокращения распространенности СВДС в некоторых странах этот характерный возраст снизился, и пик сгладился. Точно так же снизилась или исчезла зимняя сезонность синдрома в связи с изменением позы ребенка во сне. Это подтверждает выводы о взаимосвязи положения во сне и факторов, более распространенных в холодное время года (перегрев вследствие повышенной температуры в помещении или укутывания, инфекции). Вероятность СВДС у мальчиков на 30-50% выше по сравнению с девочками.
д) Модифицируемые факторы риска окружающей среды:
1. Факторы риска, связанные с беременностью. Повышенный риск СВДС связан с многочисленными акушерскими факторами. Это предполагает, что условия в/утробной среды будущих жертв СВДС не являются оптимальными. Младенцы, пострадавшие от СВДС, чаще рождаются в повторных родах, независимо от возраста матери, а также после короткого интервала между беременностями. Матери таких детей обычно недостаточно полноценно наблюдаются в дородовом периоде, часто дородовое наблюдение начинается только в поздние сроки беременности. Кроме того, к факторам риска относятся НМТ при рождении, преждевременные роды и более медленное в/утробное и постнатальное развитие.
2. Табакокурение. В/утробное воздействие табачного дыма является одним из основных факторов риска СВДС. Исследования, проведенные до начала мероприятий по профилактике СВДС, показали, что частота СВДС у тех детей, чьи матери курили, была в 2-3 раза выше. По данным более поздних исследований, проведенных после реализации кампаний по уменьшению рисков, частота СВДС у таких младенцев оказалась выше в 4 раза. Риск смерти ребенка возрастает по мере увеличения ежедневного потребления сигарет. Последствия курения отца и др. членов семьи интерпретировать сложнее, поскольку они тесно связаны с курением матери.
По-видимому, курение отца обладает небольшим независимым воздействием, но данные о др. членах семьи противоречивы. Считается, что связанный с курением во время беременности риск СВДС не вызван пониженной МТ при рождении, которая часто наблюдается у детей курящих матерей.
Очень сложно оценить независимый эффект пассивного курения в постнатальном периоде, т.к. курение родителей во время беременности и после рождения взаимосвязано. Однако у детей, подверженных воздействию табачного дыма только в постнатальном периоде, обнаружено двукратное повышение риска СВДС. Также присутствует дозозависимый эффект между количеством курильщиков в семье, количеством курящих в одной комнате с ребенком и количеством выкуриваемых сигарет. Эти данные свидетельствуют о том, что ограждение ребенка от табачного дыма может значительно снизить риск СВДС.
3. Употребление алкоголя и наркотических веществ. Большинство исследований связывают употребление наркотических в-в во время беременности (особенно опиатов) с повышением риска СВДС в 2-15 раз. Результаты исследований, изучающих связь СВДС с употреблением алкоголя во время беременности и после родов, достаточно противоречивы. По данным одного исследования, проведенного у индейцев Северных равнин, употребление алкоголя в перигравидарный период и пьянство в I триместре беременности ассоциировались с 6-8-кратным увеличением риска СВДС соответственно.
Когортное исследование, выполненное в Дании, показало, что у детей, чьи матери были госпитализированы по поводу алкоголизма или наркомании до или после рождения ребенка, риск СВДС был в 3 раза выше. Результаты голландского исследования показали, что употребление алкоголя матерью за 24 ч до смерти ребенка в 8 раз повышало риск СВДС. У братьев и сестер младенцев с фетальным алкогольным синдромом риск СВДС повышен в 10 раз по сравнению с контрольной группой. Данные о связи СВДС с употреблением марихуаны чрезвычайно ограниченны, опубликованы результаты только одного исследования употребления марихуаны матерью в послеродовом периоде, проведенного в Новой Зеландии.
Это исследование выявило, что употребление марихуаны ночью увеличивало риск СВДС в 2 раза, тогда как употребление марихуаны днем не повышало риск гибели ребенка.
4. Ребенок и окружающая среда во время сна. Сон на животе достоверно увеличивает риск СВДС. Поскольку частота укладывания ребенка на живот в целом по популяции снизилась, то коэффициент вероятности СВДС у детей, все еще спящих на животе, увеличился. Самый высокий риск СВДС у младенцев, обычно спящих на спине, которых уложили на живот однократно («непривычное положение на животе»), и у самостоятельно перевернувшихся на живот во сне («вторичное положение на животе»). «Непривычное положение на животе» дети чаще занимают во время сна в яслях или вне дома, поэтому воспитатели и др. лица, осуществляющие уход за ребенком, должны быть обязательно проинформированы о правильном положении ребенка во сне.
- Сон на боку — значительный фактор риска. Первоначальные рекомендации кампаний по снижению риска СВДС содержали сведения о том, что сон на боку по безопасности практически эквивалентен сну на спине. Дальнейшие исследования показали, что у детей, спящих на боку, вероятность СВДС в 2 раза выше по сравнению с детьми, спящими на спине. Это увеличение риска м.б. связано с относительной нестабильностью такой позы. Младенцы, которых уложили на бок, переворачиваясь на живот, подвергаются высокому риску. По данным одного исследования, такие дети почти в 9 раз чаще умирают от СВДС, чем те, которых укладывают на спину.
Как правило, при СВДС ребенка обнаруживают лежащим на животе, но большую часть случаев сейчас приписывают исходному положению на боку, а не на животе. В настоящее время сон на спине рекомендован всем младенцам, за исключением небольшого числа детей с определенными заболеваниями, при которых м.б. оправдан и показан сон в др. положении, напр. в случае анат. или функциональных нарушений ВДП.
Изначально многие родители и мед. работники были обеспокоены возможным ростом неблагоприятных последствий сна на спине, таких как трудности при засыпании, рвота или аспирация. Однако имеющиеся данные свидетельствуют об обратном — риск срыгивания и удушья наиболее высок у детей, спящих на животе. Некоторые сотрудники детских учреждений все еще предпочитают укладывать детей на бок, эта практика формирует у родителей модель неправильного ухода за ребенком. У спящих на спине младенцев не увеличивается число эпизодов апноэ или цианоза, а, по данным исследований в странах Скандинавии, сон на спине даже снизил число жизнеугрожающих ситуаций.
В США среди младенцев, спящих в одном и том же положении в возрасте 1, 3 и 6 мес, частота амбулаторных обращений по разл. поводам (включая лихорадку, кашель, хрипы, затрудненное дыхание, проблемы со сном, рвоту, диарею или респираторные заболевания) не зависела от положения ребенка во сне и не увеличивалась в случае сна на спине или на боку по сравнению со сном на животе. Хотя три симптома у спящих на спине или на боку детей действительно наблюдались реже — это лихорадка в возрасте 1 мес, заложенность носа и проблемы со сном в 6 мес. Также зафиксировано меньшее количество амбулаторных обращений в связи с отитом в возрасте 3 и 6 мес у спящих на спине и в возрасте 3 мес у спящих на боку.
Эти результаты успокаивают и придают уверенность родителям и работникам 30, а также способствуют признанию того, что положение на спине является самым безопасным и оптимальным положением ребенка во сне.
- Мягкая спальная поверхность и слишком мягкие или объемные постельные принадлежности. Мягкая спальная поверхность и слишком мягкие или объемные постельные принадлежности, включая одеяла, подушки, бортики, мягкие игрушки, матрасы, наматрасники, изделия из овчины, подушки из пенополистирола, старые продавленные матрасы, связаны с повышенным риском СВДС. Не рекомендуется использовать позиционеры для сна, в т.ч. подушки и клиновидные позиционеры, которые часто рекламируют как средства для фиксации ребенка на боку или под наклоном с целью уменьшить рефлюкс.
По имеющимся данным, в рамках стратегии борьбы с СВДС также не рекомендовано пеленать ребенка или заворачивать в одеяло. Если ребенок в пеленках перевернется на живот, риск СВДС значительно повышается. Приемлемой альтернативой являются спальные мешки-пеленки (пеленки-коконы).
- Перегрев. Перегревание ребенка является еще одним фактором риска СВДС, возникает в случае высокой температуры в комнате, лихорадки, повышенного потоотделения, излишнего количества одежды или одеял. Некоторые исследования показали, что риск СВДС при перегреве возрастает только в случае сна на животе. Более высокие температуры окружающей среды не были связаны с увеличением частоты СВДС в США.
- Совместный сон в одной кровати. По данным ряда исследований, совместный сон в одной кровати повышает риск СВДС. Особенно опасен такой сон, когда в одной кровати с младенцем находятся др. дети или ребенок спит с одним из родителей на диване, софе или на др. мягкой и узкой поверхности, а также если мать курит, употребляет алкоголь, наркотические в-ва или ЛП, влияющие на ЦНС. Дети <4 мес подвергаются риску, даже если их матери не курят.
Метаанализ 19 исследований обнаружил, что у младенцев с исходно низким уровнем риска (находившихся на грудном вскармливании, никогда не подвергавшихся воздействию табачного дыма в/утробно и после рождения) совместный сон в возрасте до 3 мес увеличивал риск СВДС в 5 раз.
Также риск повышается с увеличением продолжительности совместного сна ночью, тогда как возвращение младенца в его собственную кроватку не связано с повышением риска. Напротив, рекомендован совместный сон в одной комнате, но в разных кроватях, поскольку такая практика ассоциируется с более низкими показателями СВДС.
5. Кормление и уход за младенцем:
- Грудное вскармливание уменьшает риск СВДС. В результате проведенного метаанализа было показано, что кормление грудью связано с уменьшением риска СВДС на 45%, защитный эффект усиливался в случае исключительно грудного вскармливания по сравнению со смешанным.
Использование соски-пустышки также снижает риск СВДС, что было продемонстрировано в большинстве исследований. Не известно, является ли причиной такого эффекта сама пустышка или связанное с ее использованием поведение родителей или ребенка, но применение соски-пустышки защищает от СВДС, даже если она смещается во время сна. Высказывались опасения, что использование пустышки с целью снижения риска СВДС отрицательно влияет на грудное вскармливание. Однако хорошо продуманные клинические испытания не обнаружили связи между пустышками и продолжительностью грудного вскармливания.
Инфекции ВДП, как правило, не являются независимым фактором риска СВДС, но эти и др. легкие инфекции могут играть негативную роль, когда присутствуют дополнительные факторы риска. Обнаружено, что после болезни риск СВДС возрастал у спящих на животе, слишком сильно укутанных и спящих с покрытой головой.
Не выявлено никакой неблагоприятной связи между вакцинацией и СВДС. Кроме того, среди умерших от СВДС процент непривитых оказывается большим по сравнению с контрольной группой, а у иммунизированных жертв СВДС отсутствует временная связь между прививкой и смертью. Метаанализ исследований «случай-контроль» с поправкой на потенциально смешанные факторы показал, что риск СВДС у привитых от дифтерии, коклюша и столбняка был вдвое меньше, чем у неиммунизированных младенцев.
- Показатели синдрома внезапной детской смерти остаются более высокими среди американских индейцев, коренных народов Аляски и афроамериканцев. Отчасти это м.б. связано с недостаточным соблюдением профилактических мер, таких как сон на спине и др. методов снижения риска. Для разрешения этой диспропорции требуются более активные просветительские усилия по снижению риска СВДС среди родителей и лиц, ухаживающих за ребенком, включая остальных членов семьи и персонал детских учреждений.
е) Генетические факторы риска. Как показано в табл. 4, существует множество генетических различий, выявленных у жертв СВДС, по сравнению со здоровыми детьми и детьми, умершими по др. причинам. У младенцев, умерших от СВДС, с гораздо более высокой частотой встречаются генетические полиморфизмы по сравнению с контрольной группой, они затрагивают гены ионных каналов, что является проаритмическим фактором, гены развития ВНС, провоспалительные гены, влияющие на инфекции и иммунитет, и несколько генов системы серотонина.
Многочисленные исследования подтвердили связь СВДС с дисфункцией сердечных калиевых и натриевых каналов, приводящей к LQTS или др. проаритмическим состояниям. LQTS — известная причина внезапной неожиданной смерти детей и взрослых. При LQTS происходит увеличение продолжительности потенциала действия, что вызывает или удлинение деполяризации, или уменьшение длительности реполяризации (рис. 1). Первые доказательства этиологической роли LQTS при СВДС были получены в крупном итал. исследовании, показавшем, что корригированный интервал Q-T>440 мс на ЭКГ, выполненной на 3-4-й день жизни ребенка, ассоциировался с отношением шансов развития синдрома СВДС, равным 41.
Рисунок 1. Проаритмический патогенетический путь синдрома внезапной детской смерти от генотипа пациента до клинического фенотипа с учетом внешних факторов. Генетическая аномалия, в данном случае полиморфизм в гене SCN5A, кодирующем натриевый канал, вызывает молекулярный фенотип увеличения позднего тока Na+ (lNa) под влиянием внешних факторов, таких как ацидоз. Взаимодействуя с др. ионными токами, которые сами м.б. изменены генетическими и внешними факторами, поздний ток Na+ создает кл. фенотип с длительным потенциалом действия, а также ранние постдеполяризации. Пролонгированный потенциал действия в кл. миокарда желудочков и последующее взаимодействие с внешними факторами, такими как вегетативная иннервация, на которую в свою очередь могут влиять генетические факторы, создают тканево-органный фенотип удлинения интервала Q-T на электрокардиограмме и аритмию типа torsades de pointes. Если это состояние продолжается или развивается фибрилляция желудочков, возникает клинический фенотип синдрома внезапной детской смерти. Внешние и многочисленные генетические факторы могут взаимодействовать на многих разл. уровнях, в результате создаются характерные фенотипы на молекулярном, кл., тканевом, органном и клиническом уровнях.
Впоследствии несколько отчетов подтвердили концепцию, что полиморфизмы, вызывающие сердечные каналопатии, связаны с СВДС.
К удлинению интервала Q-T в основном приводят мутации с приобретением функции в гене натриевого канала (SCN5A), кодирующего порообразующие α-субъединицы канала (белки, необходимые для взаимодействия каналов). Также с LQTS связаны полиморфизмы с потерей функции в генах калиевых каналов. Синдром укороченного интервала Q-T недавно признали еще одной причиной жизнеугрожающей аритмии или внезапной смерти, чаще случающейся во время сна или отдыха. Мутации в генах KCNH2 и KCNQ1 этиологически связаны с синдромом укороченного интервала Q-T, а т.к. несколько смертей вследствие SQTS произошли у младенцев, можно предположить связь укорочения интервала Q-T и СВДС.
В дополнение к синдромам удлинения и укорочения интервала Q-T полиморфизмы в др. генах, кодирующих сердечные ионные каналы, также являются проаритмическими, включая синдром Бругада (BrS1, BrS2) и катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию. В совокупности генетические мутации ионных каналов сердца представляют собой смертельный проаритмический субстрат у некоторых младенцев (см. рис. 1) и могут являться причиной >10% случаев СВДС.
Нарушение регуляции дыхания является значимым биологическим отклонением при СВДС, а генетические полиморфизмы, обнаруженные у жертв синдрома, влияют как на активность серотонинергических, так и адренергических нейронов. МАО-А метаболизирует оба этих нейромедиатора, и недавнее исследование показало тесную взаимосвязь СВДС и аллелей МАО-А с низкой экспрессией фермента у мальчиков. Этот фактор, возможно, способствует более высокой частоте СВДС у младенцев мужского пола. Многие гены участвуют в процессах синтеза, депонирования, захвата и метаболизма серотонина.
Полиморфизмы в промоторной области гена — транспортера серотонина (5-НТТ) — чаще наблюдаются у детей, умерших от СВДС, по сравнению с контрольной группой. Длинный аллель L увеличивает эффективность промотора и снижает внеклеточные концентрации серотонина в нервных окончаниях, в отличие от короткого аллеля S. У белых, афроамериканских и японских детей, умерших от СВДС, чаще встречался длинный аллель L по сравнению с контрольной группой соответствующей этнической принадлежности, а также наблюдалась «-» связь между СВДС и генотипом S/S.
При проведении обязательных патологоанатомических и нейровизуализационных исследований генотип L/L ассоциировался с увеличением белков — переносчиков серотонина. Хотя обширная база данных о случаях СВДС, накопленная в Сан-Диего, не содержит информации о связи СВДС и аллеля L или генотипа L/L.
Кроме этого, выявлена взаимосвязь СВДС с полиморфизмом второго интрона 5-НТТ, который дифференциально регулирует экспрессию 5-НТТ. У афроамериканских младенцев — жертв СВДС — чаще отмечался полиморфизм второго интрона по сравнению с распределением генотипов в контрольной афроамериканской группе. Ген FEV специфически экспрессируется в серотониновых нейронах ГМ, играя роль в определении и поддержании серотонинергического фенотипа нейронов. Во втором интроне гена FEV была найдена инсерционная мутация, распространение которой существенно различается при СВДС и в контрольной группе.
При проведении молекулярно-генетических исследований у жертв СВДС также были обнаружены мутации, относящиеся к раннему эмбриологическому развитию ВНС (см. табл. 4). Выявлены миссенс-мутации (с изменением структуры белка) в генах РНОХ2а, RET, ЕСЕ1, TLX3 и EN1, особенно часто они встречаются у афроамериканских детей, умерших от СВДС. Восемь полиморфизмов в гене РНОХ2В значительно чаще наблюдались при СВДС. По данным одного исследования, существует связь СВДС с определенным аллелем гена тирозингидроксилазы (ТНОГ), регулирующим экспрессию гена и выработку катехоламина.
В многочисленных исследованиях наблюдалось изменение экспрессии генов, вовлеченных в процессы воспаления и регуляции иммунной системы. В частности, у жертв СВДС выявлены отличия в двух генах комплемента С4 по сравнению с контрольной группой, у некоторых отмечены полиморфизмы потери функции в промоторной области гена IL-10, являющегося противовоспалительным цитокином. Полиморфизмы, вызывающие снижение уровня IL-10, могут способствовать развитию СВДС, задерживая выработку защитных АТл и снижая способность ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов. Однако есть и др. исследования, которые не обнаружили различий в генах IL-10 у младенцев, умерших от СВДС, и контрольной группы.
Сообщалось о связи однонуклеотидных полиморфизмов в гене, кодирующем провоспалительный IL-8, и жертв СВДС, спавших на животе (в отличие от обнаруженных в др. положениях). У жертв синдрома СВДС отмечен превалирующий уровень антагонистов рецептора IL-1, который предрасполагает к повышенному риску развития инфекции. Значимую роль играют полиморфизмы VEGF, IL-6 и ФНО α. Т.к. это провоспалительные цитокины, то полиморфизмы с приобретением функции будут приводить к усилению воспалительного ответа на разл. стимулы и, как следствие, усугублять дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами. Очевидным доказательством этого являются сообщения о повышенных уровнях IL-6 и VEGF в СМЖ умерших от СВДС.
Норвежское исследование случаев СВДС не обнаружило групповых различий в полиморфизме IL6-174G/C, но совокупные данные, тем не менее, позволяют предположить вовлечение иммунной системы и связанных с ней генов в патогенез СВДС. По информации, полученной в еще одном исследовании, почти все жертвы СВДС спали на животе, также у большинства перед смертью наблюдалась лихорадка, была выявлена экспрессия HLA-DR в слизистой оболочке гортани, а повышенная экспрессия HLA-DR ассоциировалась с высокими уровнями IL-6 в СМЖ.
ж) Генно-средовые взаимодействия. Взаимодействия генетических и внешних факторов определяют индивидуальный риск СВДС у ребенка (рис. 2). Не менее важно существование динамического взаимодействия между генетическими или внутренними предпосылками и условиями во время сна ребенка (рис. 3). По-видимому, существует взаимосвязь между положением на животе во сне и нарушением процессов дыхания и пробуждения. Лежащие на животе младенцы иногда спят лицом вниз, но нормальный здоровый ребенок проснется до того, как эта ситуация станет опасной для жизни. Дети с недостаточной реакцией пробуждения при гипоксии подвергаются риску внезапной смерти в результате обструкции ДП и асфиксии.
Рисунок 2. Схема модели тройного риска синдрома внезапной детской смерти, показывающая важнейшие взаимодействия между внутренними факторами риска (включая генетические), приводящими к уязвимости ребенка, критическим периодом развития или возраста и экзогенными стрессорами или внешними факторами риска.
Рисунок 3. Динамические взаимодействия между внутренней уязвимостью перед синдромом внезапной детской смерти и степенью риска окружающей среды во время сна варьируют от отсутствия асфиксии (абсолютно безопасно) до потенциально тяжелой асфиксии (очень опасно). Внутренняя уязвимость м.б. связана с генетическими факторами риска, вредным воздействием на плод или ребенка и др. факторами.
Также возможна связь изменяемых факторов риска (таких как мягкие постельные принадлежности, положение на животе во сне, тепловой стресс) и генетических, напр. нарушений дыхания и пробуждения, расстройств температурной или метаболической регуляции. Недостаточность кардиореспираторного контроля м.б. вызвана полиморфизмами 5-НТТ или полиморфизмами в генах, имеющих отношение к развитию ВНС. Дети с такими аномалиями подвергаются повышенному риску гипоксемии во сне и, как следствие, более восприимчивы к неблагоприятным последствиям небезопасных условий во время сна. Также у них присутствует больший риск развития фатальной аритмии в случае наличия полиморфизма в генах ионных каналов.
У >50% жертв СВДС были зафиксированы недавно перенесенные фебрильные заболевания, часто связанные с инфекцией ВДП (см. табл. 5). Неосложненные респираторные инфекции могут повышать риск СВДС в сочетании с генетически обусловленной провоспалительной реакцией или нарушением иммунного ответа. Неадекватный воспалительный ответ также возможен в случае дегрануляции тучных кл., которая была отмечена у жертв СВДС. Такая реакция соответствует анафилактической реакции на бактериальный токсин, и у некоторых родственников умерших от СВДС детей тоже наблюдается гиперактивация и дегрануляция тучных кл.
Это позволяет предположить, что склонность к анафилактическим реакциям — еще один генетический фактор, влияющий на летальный исход при легкой инфекции. Взаимодействие инфекций ВДП или др. легких заболеваний с такими факторами, как сон на животе, тоже может иметь значение в патогенезе СВДС.
Повышенный риск СВДС, вызванный в/утробным или постнатальным воздействием сигаретного дыма, м.б. частично связан с генетическими или эпигенетическими факторами, в т.ч. влияющими на вегетативные центры ствола ГМ. Исследования у детей документально подтверждают нарушение реакций дыхания и пробуждения в ответ на гипоксию, вызванную воздействием никотина на плод, а также сбой механизма аутореанимации после апноэ, связанного с постнатальным воздействием. В стволе ГМ крыс, в/утробно перенесших воздействие сигаретного дыма, наблюдается снижение иммунореактивности протеинкиназы С и нейрональной изоформы синтазы оксида азота, что является еще одной потенциальной причиной нарушения реагирования на гипоксию.
Кроме этого, пассивное курение повышает восприимчивость к вирусным и бактериальным инфекциям и увеличивает адгезию бактерий в результате влияния компонентов табачного дыма на поверхность слизистой оболочки, вовлекая во взаимодействие кардиореспираторный контроль и иммунный статус. Флавин-содержащая монооксигеназа-3 — один из ферментов, метаболизирующих никотин, и ее генетический полиморфизм, как было недавно выявлено, чаще встречается у жертв СВДС, особенно у тех, чьи матери много курили (см. табл. 4). Этот полиморфизм приводит к увеличению уровня никотина и, следовательно, является потенциальным генетическим фактором риска СВДС у младенцев, подвергающихся воздействию табачного дыма.
У детей с сердечной каналопатией риск фатальной аритмии во время сна может значительно возрасти в случае сопутствующих изменений, увеличивающих электрическую нестабильность. К таким изменениям могут относиться фазы быстрого сна со вспышками вагусной и симпатической активности, легкие респираторные инфекции и любые др. причины связанной со сном гипоксемии или гиперкапнии, особенно приводящие к ацидозу. Также повышение симпатической активности происходит в положении на животе.
з) Группы младенцев с повышенным риском развития синдрома внезапной детской смерти:
1. Младшие братья и сестры жертвы синдрома внезапной детской смерти. В случае если первенец умирает в грудном возрасте от любого неинфекционного заболевания, у следующих детей в семье значительно повышен риск младенческой смерти по той же самой причине, включая СВДС. RR смерти по той же причине составляет 9,1, по др. причинам — 1,6. Относительный риск повторного случая СВДС в одной семье (диапазон 5,4-5,8) аналогичен относительному риску повторной смерти по не связанным с СВДС причинам (диапазон 4,6-12,5). Риск повторной смерти ребенка по той же причине увеличивается с каждыми последующими родами в аналогичной степени как в случае СВДС, так и в случае др. причин. Повышенный риск рецидива СВДС в семье согласуется и с генетическими факторами риска, и с факторами риска окружающей среды (см. табл. 4 и 5, рис. 2 и 3).
Тем не менее рецидив СВДС в семье должен насторожить врача и натолкнуть на рассмотрение др. возможных причин внезапной смерти (см. табл. 2).
2. Недоношенность. Несмотря на более чем 50% снижение случаев СВДС и ВНДС среди недоношенных детей с момента начала кампании «Сон на спине» в США в 1994 г., риск смерти у этих младенцев значительно превышает таковой у доношенных детей. При этом чем меньше срок гестации, тем выше риск. По сравнению с младенцами, родившимися на 37-42-й нед, OR СВДС является наибольшим у родившихся на сроке 24-28 нед (2,57, 95%-й доверительный интервал 2,08, 3,17). Даже при рождении на сроке гестации 33-36 нед риск СВДС остается существенно более высоким, чем у доношенных детей. Возрастной пик СВДС у недоношенных детей наступает позже; календарный возраст на момент смерти обратно пропорционален гестационному возрасту при рождении.
Хотя у недоношенных детей повышен риск апноэ, само по себе апноэ недоношенных, по-видимому, не связано с увеличением риска СВДС. Скорее всего, повышение вероятности СВДС частично связано с незрелостью реакций ствола ГМ; физиол. исследования выявили нарушения кортикальной активности и вегетативного контроля, а также снижение барорефлекторной чувствительности. Кроме того, важна окружающая среда и социально-демографические риски. В целом недоношенные дети подвержены большим социально-демографическим рискам по сравнению с рожденными в срок. Дома их с большей вероятностью будут укладывать на живот, поскольку в ОРИТ таких детей часто кладут на живот во время механической вентиляции легких, и в оставшийся период пребывания в ОРИТ практика безопасного сна во многих случаях организована плохо.
Связь между положением на животе и СВДС у недоношенных и маловесных детей равна или превышает таковую у рожденных в срок.
3. Физиологические исследования. Ряд физиол. исследований был проведен у здоровых младенцев в раннем возрасте, некоторые из обследованных позже умерли от СВДС. Также исследования проводились в группах с предполагаемым повышенным риском СВДС, особенно у детей с BRUE* в анамнезе, ранее известным как ALTE, и младших братьев и сестер жертв СВДС.
В совокупности эти исследования показали аномалии ствола ГМ, влияющие на нейрорегуляцию кардиореспираторного контроля и др. вегетативные функции, и согласуются с результатами вскрытий и генетических исследований умерших от СВДС детей (см. «Патологическая анатомия» и «Генетические факторы риска»). Помимо физиол. нарушений чувствительности хеморецепторов, были обнаружены аномалии в респираторном паттерне, в контроле частоты и вариабельности сердечного и дыхательного ритма и в реакции пробуждения при асфиксии. Нарушение реакции пробуждения, возможно, необходимое условие возникновения СВДС, но при отсутствии др. генетических и внешних факторов риска этого м.б. недостаточно для развития синдрома.
Аутореанимация (гаспинг-дыхание — судорожное, агональное дыхание) является важным компонентом реакции пробуждения при асфиксии, и сбой ее механизма у жертв СВДС, вероятно, последнее и наиболее разрушительное физиол. нарушение. В одном исследовании большинство здоровых доношенных детей <9 нед постнатального возраста проснулись в ответ на легкую гипоксию, тогда как среди детей >9 нед этот показатель составил всего 10-15%. Эти данные предполагают, что способность просыпаться в ответ на легкий и умеренный гипоксический стимул достигает минимума в возрастном диапазоне наибольшего риска СВДС.
Отмечено, что у некоторых жертв СВДС была ограничена возможность укорочения интервала Q-T при увеличении ЧСС, что предполагает предрасположенность этих младенцев к желудочковой аритмии. Хотя эти наблюдения согласуются с выявленными полиморфизмами в генах ионных каналов у некоторых жертв СВДС (см. табл. 4), отсутствие предсмертных данных интервала Q-T не позволяет подтвердить важность этого открытия. У младенцев, прошедших физиол. исследования и умерших от СВДС спустя несколько недель, присутствовало учащение ЧСС и снижение вариабельности сердечного ритма как во сне, так и во время бодрствования. Также у этих детей наблюдались более длинные интервалы Q-T по сравнению с контрольной группой в фазах быстрого и медленного сна, особенно поздней ночью, когда СВДС наиболее вероятен. Однако только у одного младенца интервал Q-T превышал 440 мс.
Было высказано предположение, что снижение вариабельности сердечного ритма и увеличение ЧСС, которое наблюдалось у младенцев, позже умерших от СВДС, частично м.б. связано со снижением тонуса блуждающего нерва вследствие вагусной невропатии или повреждения ствола ГМ в областях, ответственных за парасимпатическую регуляцию сердца. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма — единственный способ оценить симпатическую и парасимпатическую регуляцию сердца. При сравнении спектров мощности сердечного ритма до и после обструктивного апноэ у клинически бессимптомных младенцев среди будущих жертв синдрома не наблюдалось снижения отношения мощности в диапазоне низких частот к мощности в диапазоне высоких частот, характерного для здоровых детей.
Т.о., отличия в вегетативных реакциях на апноэ у некоторых младенцев могут указывать на нарушение регуляции ВНС, связанное с более высокой уязвимостью к экзо-и эндогенным стрессам, и, следовательно, снижающее электрическую стабильность сердца и повышающее вероятность развития СВДС.
Есть несколько случаев, когда последние минуты жизни ребенка перед смертью от СВДС были зафиксированы домашними кардиореспираторными мониторами с памятью. Однако записи не включали пульсоксиметрию и обструктивные нарушения нельзя было идентифицировать, т.к. дыхание регистрировалось на основании измерения трансторакального импеданса. В большинстве случаев отмечалось внезапное и быстрое прогрессирование тяжелой брадикардии, которая или не была связана с центральным апноэ, или возникала слишком рано, чтобы ее можно было объяснить центральным апноэ. Эти данные согласуются с нарушением вегетативной регуляции вариабельности сердечного ритма, с обструктивными нарушениями, приводящими к брадикардии, а также с гипоксемией, связанной со сбоем механизмов аутореанимации и пробуждения.
и) Клинические стратегии:
1. Домашний мониторинг. СВДС нельзя предотвратить у отдельно взятых младенцев, т.к. невозможно выявить будущих жертв синдрома. Также не существует каких-либо эффективных профилактических мед. вмешательств для детей из групп риска. Исследования кардиореспираторного паттерна или др. вегетативных аномалий не обладают достаточной ЧС для клинического использования в качестве скрининговых тестов. Существующие на сегодняшний день системы домашнего мониторинга не снижают риск СВДС. Несмотря на то что в случае диагностики LQTS ребенок может получить адекватное лечение, в настоящее время доказаны необходимость рутинного ЭКГ-скрининга новорожденных, экономическая эффективность диагностики и лечения, а также безопасность самого лечения. ЭКГ-обследование родителей бесполезно отчасти из-за широко распространенных спонтанных мутаций.
2. Меры по снижению риска синдрома внезапной детской смерти. Безопасный уход за ребенком, снижение рискованных действий со стороны родителей и воспитателей для достижения дальнейшего сокращения и в итоге устранения СВДС являются важнейшей целью. В США 75% всех младенцев спят на спине, но среди афроамериканцев это число меньше — только 56%. Эти данные вызывают беспокойство и требуют продолжения образовательных усилий. Рекомендации ААР по снижению риска СВДС были обновлены в 2016 г., они направлены на уменьшение вероятности всех связанных со сном внезапных и неожиданных младенческих смертей. Рекомендации подходят для большинства детей, но в некоторых случаях врачам и мед. работникам могут потребоваться альтернативные подходы. Основные положения рекомендаций следующие.
• Доношенных и недоношенных детей следует укладывать спать лежа на спине. Это положение не несет никаких неблагоприятных последствий. Сон на боку не рекомендуется.
• Дети должны спать на твердом матрасе. Нельзя использовать для сна водяные матрасы, диваны, мягкие матрасы и др. мягкие поверхности. Кроме того, для сна не должны использоваться автокресла, коляски, качели и др. приспособления для сидения. Сон в вертикальном положении может привести к ГЭР или обструкции ВДП в результате сгибания головы.
• Рекомендовано грудное вскармливание. По возможности матери должны кормить ребенка исключительно грудью или сцеженным грудным молоком до достижения ребенком возраста 6 мес.
• Младенец должен спать в одной комнате с родителями, но в собственной кроватке или колыбельке, соответствующей стандартам безопасности Комиссии по безопасности потребительских товаров. Размещение детской кроватки рядом с кроватью матери облегчает кормление грудью и контакт с ребенком. Если родители берут младенца во взрослую кровать для кормления или успокоения, его следует вернуть в отдельную кровать, когда родители готовы ко сну.
• Следует избегать мягких и объемных постельных принадлежностей в детской кроватке, в т.ч. подушек, пуховых одеял, изделий из овчины, накладок на бортики и мягких игрушек. Вместо одеяла можно использовать специальную одежду для сна, напр. спальный мешок.
• Рассмотрите вопрос использования соски-пустышки во время ночного и дневного сна. Пустышку следует давать ребенку при укладывании спать и не нужно вставлять ее повторно после того, как она выпадет. В случае кормления грудью отложите использование пустышки.
• Матери не должны курить во время беременности и после родов, а младенцы не должны подвергаться воздействию пассивного курения.
• Матери должны избегать употребления алкоголя и наркотических в-в во время беременности и после родов.
• Следует избегать перегрева и чрезмерного укутывания ребенка. Младенец должен быть одет в легкую одежду для сна, а в помещении — установлена комфортная температура.
• Беременные женщины должны получать дородовую МП и соблюдать рекомендации.
• Иммунизация детей должна проводиться в соответствии с рекомендациями ААР и CDC. Вакцинация не увеличивает риск СВДС. Более того, согласно последним данным, вакцинация может защитить от развития синдрома.
• Не следует использовать разл. коммерческие устройства для сна, несовместимые с рекомендациями по безопасному сну. Не рекомендовано применение широко рекламируемых позиционеров для сна, «защищающих» ребенка во время совместного сна в одной кровати и снижающих риск повторного вдыхания выдохнутых газов, поскольку нет доказательств их безопасности или эффективности.
• Домашний кардиореспираторный мониторинг и/или мониторинг сатурации кислорода может иметь значение у некоторых младенцев в крайне нестабильном состоянии, но нет доказательств того, что такой мониторинг снижает частоту СВДС, поэтому он не м.б. рекомендован с целью снижения риска.
• Младенец должен проводить некоторое время лежа на животе, но только во время бодрствования и под наблюдением взрослого. Для минимизации риска позиционной плагиоцефалии* (синдром плоской головы у младенца) в условиях постоянного сна на спине необходимо изменять положение головы ребенка, а также положение в кроватке.
• Пеленание не рекомендовано в качестве стратегии борьбы с СВДС. Если ребенка пеленают, то следует использовать легкое одеяло, плотно прилегающее к плечам и более свободное вокруг бедер, это поможет избежать дисплазии ТБС. Ребенок в пеленках должен всегда находиться на спине. Как только он начинает переворачиваться на живот, от пеленания необходимо отказаться.
• Мед. работники, персонал отделений новорожденных и ОРИТ, сотрудники учреждений по уходу за детьми должны соблюдать рекомендации по снижению риска СВДС, начиная с рождения ребенка. Это сформирует принципы безопасного сна у родителей и опекунов.
• СМИ и производители детских товаров должны придерживаться правил безопасного сна в рекламе и информационных рассылках.
• Национальная кампания «Безопасный сон» должна быть продолжена с упором на стратегию увеличения грудного вскармливания, уменьшения воздействия табачного дыма и отказа от совместного сна в одной кровати. По-прежнему особое внимание должно уделяться группам с более высоким уровнем СВДС, включая образовательные мероприятия, адаптированные к конкретным расово-этническим группам. Необходимо целевое распространение информации в мед. и детских учреждениях, в т.ч. среди воспитателей, бабушек и дедушек, приемных родителей и нянь. Рекомендации по безопасному сну должны даваться еще до наступления беременности, в идеале они должны входить в учебную программу средней школы.
• Следует продолжить исследования и мониторинг факторов риска, причин и патофизиологических механизмов СВДС и др. связанных со сном ВНДС. Конечной целью является полное предотвращение этих смертельных случаев. Федеральные и частные финансирующие учреждения должны продолжать поддержку таких исследований.
