Hb — это тетрамер, состоящий из 2 пар глобиновых цепей. Аномалии этих белков называются гемоглобинопатиями.
Было описано >800 вариантов Hb. Наиболее распространенная и практически используемая клиническая классификация гемоглобинопатий основана на номенклатуре глобиновой цепи, вовлеченной в изменение. Два кластера генов Hb участвуют в его производстве и расположены на концах коротких плеч хромосом 16 и 11. Контроль этих генов сложен, включает область контроля локуса, расположенную против хода транскрипции, на каждой соответствующей хромосоме и Х-сцепленный контрольный сайт.
На хромосоме 16 расположены 3 гена в кластере альфа (а) глобиновых генов: дзета (ζ), альфа 1 (α1) и альфа 2 (α2). На 11-й хромосоме расположены 5 генов в кластере бета (0) глобиновых генов: эпсилон (ε), гамма-1 (γ1) гамма-2 (γ2), дельта (δ) и бета (β).
Порядок экспрессии генов в каждом кластере примерно соответствует порядку экспрессии в течение эмбрионального периода, фетального периода и, наконец, в детском возрасте.
Через 8 нед от начала фетального периода формируются эмбриональные Hb, напр.: Gower-1 (ζ2ε2), Gower-2 (α2ε2) и Portland (ζ2γ2). На 9-ой нед фетального периода основным НЬ является фетальный Hb (HbF) (α2γ2). HbА (α2β2) впервые появляется в ~1 мес жизни плода, но не доминирует до момента рождения, когда уровень HbF начинает снижаться.
HbА2 (α2δ2) — это второстепенный Hb, который появляется незадолго до рождения и остается на низком уровне после рождения. Окончательное распределение Hb в детском возрасте происходит не ранее 6 мес после рождения, а иногда и позже. Нормальные уровни Hb: >95% HbА, <3,5% HbА2 и <2,5% HbF.
Дети с серповидно-клеточной болезнью (СКБ) должны наблюдаться специалистами по ведению этого заболевания, чаще всего детскими гематологами. МП, оказываемая детским гематологом, имеет отношение к снижению частоты посещений ОНМП и уменьшению периода госпитализации по сравнению с пациентами, которые не были осмотрены гематологом за предыдущий год.
а) Патофизиология. HbS образуется в результате замены одной пары оснований, тимина на аденин, в 6-м кодоне β-глобинового гена. Эта замена кодирует валин вместо остатка глутамина в 6-м положении в молекуле β-глобина. Гомозиготная СКА (HbSS) возникает, когда оба аллеля β-глобина имеют серповидно-клеточную мутацию (βs). Термин «СКБ» относится не только к пациентам с СКА, но также к сложным гетерозиготам, в которых один аллель β-глобина имеет серповидно-клеточную мутацию, а второй аллель β-глобина имеет др. генную мутацию, отличную от серповидно-клеточной, напр. HbС, β-талассемия, HbD, и HbOArab.
При СКА HbS обычно достигает уровня 90% от общего Hb, тогда как при СКБ HbS составляет >50% от общего Hb.
В эритроцитах молекула Hb имеет строго определенную конформацию, обеспечивающую транспорт кислорода в организме. В отсутствие мутаций глобиновой цепи молекулы Hb не взаимодействуют друг с другом. Однако наличие HbS приводит к изменению конформации тетрамера Hb, а в дезоксигенированном состоянии молекулы HbS взаимодействуют друг с другом, образуя жесткие полимеры, которые придают эритроцитам их характерную «серповидную» форму. Легкое — единственный орган, способный обратить вспять образование полимеров, т.о., можно ожидать, что любое заболевание легких поставит под угрозу степень обратимости.
В/сосудистая выработка серповидно-клеточных эритроцитов происходит преимущественно в посткапиллярных венулах в результате как механической обструкции, вызванной серповидными эритроцитами, тромбоцитами и лейкоцитами, так и повышенной адгезии между этими элементами и сосудистым эндотелием. СКБ также является воспалительным заболеванием по признаку неспецифических маркеров воспаления, которые включают, кроме прочего, повышенное количество лейкоцитов и цитокинов.
В/эритроцитарные изменения приводят к сокращению продолжительности жизни эритроцитов и гемолизу. Гемолиз приводит к многочисленным изменениям, включая изменение метаболизма оксида азота и окислительный стресс, которые способствуют эндотелиальной дисфункции.
б) Диагностика и эпидемиология. В каждом штате США была введена обязательная программа скрининга новорожденных на СКВ. Такие программы помогают выявить новорожденных с этим заболеванием, обеспечить своевременную диагностику и направить к специалистам, имеющим опыт в области СКВ, для своевременного проведения консультации и назначения пенициллина до достижения новорожденным возраста 4-мес.
Наиболее часто используемые методы для обследования новорожденных включают тонкослойное/изоэлектрическое фокусирование и высокоэффективную жидкостную хроматографию. Некоторые лаборатории проводят генетическое тестирование образцов, выявляя аномальные Hb. Рекомендуется проводить подтверждение всем пациентам с выявленными аномалиями при первичном скрининге, для этого проводят повторное обследование при первом обращении в клинику. Кроме того, обоим родителям рекомендуется провести развернутый ОАК и анализ на определение фенотипа Hb для подтверждения диагноза и генетического консультирования.
Младенцы, у которых м.б HbS-наследственная персистенция HbF, но относительно которых нет данных полного обследования родителей, должны пройти молекулярное тестирование на генотип β-глобина до достижения ими возраста 12 мес. Табл. 1 показывает корреляцию исходного фенотипа Hb при рождении с разл. типами гемоглобинопатии.
В программах скрининга новорожденных сначала указывается Hb с наибольшим содержанием, а затем др. Hb в порядке убывания их количества. Некоторые штаты США сначала проводят тонкослойное/изоэлектриче-ское фокусирование на образцах крови новорожденных, а затем используют ДНК-зонды для подтверждения наличия аномальных Hb, обнаруженных методом вышеуказанным методом. У новорожденных с нарушением эритроцитов, характеризующимся наличием HbF и HbS при отсутствии Hb A (HbFS). HbFS паттерн свидетельствует о гомозиготной СКА, HbS-наследственной персистенции HbF, HbS β0-талассемии. У новорожденных с HbFSA паттерн свидетельствует о диагнозе HbSβ+-талассемия.
Диагноз HbS β+-талассемия подтверждается, если, по крайней мере, 50% Hb составляет фенотип HbS, так же есть фенотип HbА, а количество HbА2 повышено (обычно >3,5%), хотя в неонатальный период уровень HbА2 не повышается. У новорожденных с HbFSC паттерн свидетельствует о диагнозе HbSC. У новорожденных с HbFAS паттерн свидетельствует о диагнозе HbAS (серповидно-клеточная аномалия эритроцитов); однако в этом случае необходимо удостовериться, что новорожденному не проводилась гемотрансфузия эритроцитов перед тестированием.
Если результаты анализа на Hb у новорожденного показывают AFS, то либо перед скринингом была проведена гемотрансфузия эритроцитов, что объясняет большее количество HbА, чем HbF, либо произошла ошибка. У пациента м.б. СКБ/серповидно-клеточная аномалия эритроцитов; ему должна быть назначена профилактика пенициллином до тех пор, пока не будет установлен окончательный диагноз.
Учитывая разницу между СКБ и серповидно-клеточной аномалией эритроцитов с точки зрения последствий для новорожденного, невозможно переоценить важность повторного анализа для определения фенотипа Hb у пациента и получения данных о фенотипе Hb и результатов развернутого ОАК родителей для возможности исследования мазка периферической крови и параметров эритроцитов в рамках генетического консультирования. Во время проведения государственных программ скрининга новорожденных могут случаться непредвиденные ошибки.
Одной из наиболее распространенных ошибок, выявленных в программах скрининга гемоглобинопатии новорожденных, является первоначальное определение фенотипа как HbFS, в то время как истинным фенотипом является HbS β+-талассемия. Точное определение фенотипа важно для проведения правильного генетического консультирования родителей. При этом для ДД HbSS и HbS-наследственной персистенции HbF в период новорожденности обычно требуется обследование родителей/генетическое тестирование.
Младенцам без признаков гемолиза, у которых HbF сохраняется на уровне >25% после достижения ими возраста 12 мес, следует провести тестирование на делеции генов β-глобина, соответствующие наследственной персистенции фетального HbЕ У таких детей наблюдается гораздо более мягкое клиническое течение заболевания, и они не нуждаются в профилактике пенициллином/терапии гидроксимочевиной.
Если родители обследуются на наличие серповидно-клеточной аномалии эритроцитов/признаков гемоглобинопатии, то им должна быть предоставлена полная генетическая информации, а в некоторых случаях м.б. раскрыта тайна отцовства. По этой причине, а также из-за конфиденциальности мед. информации, общепринятая практика заключается в запрашивании разрешения на генетическое тестирование и сообщение результатов при наличии признаков гемоглобинопатии каждому родителю по отдельности.
В США СКВ является наиболее распространенным генетическим заболеванием, выявленным в рамках утвержденной государством программы скрининга новорожденных, и встречается в соотношении 1:2647. Что касается межрасового соотношения в США, то СКВ встречается у афроамериканцев с частотой 1:396 новорожденных, а у латиноамериканцев с частотой 1:36 000 новорожденных. В США, по оценкам, 100 000 человек страдают СКВ, причем этническое распределение представлено 90% афроамериканцев и 10% латиноамериканцев.
Популяция пациентов, страдающих СКВ в США, представляет собой часть общемирового бремени этой болезни, и по глобальным оценкам ежегодно рождается 312 000 новорожденных с СКА.
в) Клинические проявления и лечение серповидноклеточной анемии. Для всестороннего рассмотрения вопроса клинического ведения детей и подростков с СКВ нужно обратиться к докладу 2014 г. о ведении СКВ с позиций ЕВМ группы экспертов Национального института болезней сердца, легких и крови.
1. Лихорадка и бактериемия. Лихорадка у ребенка с СКА является неотложным состоянием, требующим оперативного мед. обследования и назначения АБТ вследствие повышенного риска бактериальной инфекции, а в результате и высокого уровня смертности. Уже в 6 мес у детей с СКА развивается аномальная иммунная функция из-за дисфункции селезенки. К 5 годам у большинства детей с СКА наблюдается полная функциональная аспления.
Независимо от возраста, все пациенты с СКА подвергаются повышенному риску инфицирования и смерти от бактериальной инфекции, особенно инкапсулированных микроорганизмов, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis.
Частота бактериемии у детей с СКВ, сопровождающейся лихорадкой, составляет <1%. Для лечения лихорадки у детей с СКВ было разработано несколько клинических стратегий. Эти стратегии варьируют от госпитализации и проведения в/в антимикробной терапии до назначения цефалоспоринов 3 поколения в ОРИТ/амбулаторно пациентам без установленных факторов риска развития скрытой бактериемии (табл. 2). Учитывая, что «+» результат анализа посева крови у детей с СКА в среднем можно получить через <20 ч, госпитализация на 24 ч является, вероятно, наиболее разумной стратегией для детей и семей, которые живут за городом/входят в группу высокого риска по плохому контролю заболевания.
Возможность лечения лихорадки неясного генеза амбулаторно можно рассматривать у детей с наименьшим риском бактериемии и после получения соответствующих результатов посева крови и в/в-введения цефтри-аксона/др. АБ из группы цефалоспоринов. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов после введения АБ, поскольку у детей с СКА, получающих цефтриаксон, может быстро развиться тяжелый, опасный для жизни иммунный гемолиз. Если бактериемия вызвана Salmonella spp./Staphylococcus aureus обязательно следует рассмотреть возможность проведения рентгенографии костей с целью поиска остеомиелита, учитывая повышенный риск его развития у детей с СКА по сравнению с общей популяцией.
Настоятельно рекомендуется провести скрининговые лабораторные и рентгенологические исследования для выявления пациентов, подверженных риску преходящей красноклеточной аплазии, острой секвестрации в селезенке и острого грудного синдрома, поскольку многие дети обращаются в ОНМП с изолированной лихорадкой при развитии этой патологии. Также обязательно нужно проводить скрининг-тесты больных детей и лиц, осуществляющих за ними уход, на наличие психосоциальных факторов, которые могут препятствовать их возвращению в ЛПУ в случае «+» результатов посева крови.
2. Апластический криз. Человеческий парвовирус В19 представляет особую угрозу для пациентов с СКВ, поскольку эта инфекция приводит к развитию преходящей красноклеточной аплазии, ограничивая выработку ретикулоцитов и вызывая тяжелую анемию. Любой ребенок с СКВ, лихорадкой и ретикулоцитопенией должен считаться инфицированным парвовирусом В19, пока не будет доказано обратное. В фазе восстановления может наблюдаться ретикулоцитоз и повышенный уровень ядерных эритроцитов. ПЦР на человеческий парвовирус В19 более эффективен с целью диагностике, чем тест на АТл IgM и IgG.
Острая анемия лечится консервативно посредством гемотрансфузии эритроцитов при возникновении явных гемодинамических симптомов/имеет сопутствующее заболевание, напр. острый грудной синдром/острая секвестрация в селезенке. При этом острая парвовирусная В 19-инфекция сопровождается болью, секвестрацией в селезенке, острым грудным синдромом, гломерулонефритом, артропатией и инсультом. Многие пациенты с парвовирус-ассоциированным апластическим кризом заразны, следует принимать меры по профилактике инфекционных заболеваний во избежание в/больничного распространения инфекции и подвергания риску заражения беременных женщин, ухаживающих за больными.
3. Секвестрация в селезенке. Острая секвестрация в селезенке — опасное для жизни осложнение, возникающее в основном у младенцев и детей младшего возраста с СКА. Частота возникновения снизилась с ~30 до 12,6% при раннем выявлении при скрининге новорожденных и благодаря повышению качества обучения родителей. Секвестрация может наблюдаться уже в 5 нед, но чаще всего встречается у детей в возрасте от 6 мес до 2 лет. У пациентов с СКБ с вариантами SC и S β+-талассемии могут наблюдаться острые явления секвестрации в селезенке в подростковом и взрослом возрасте.
Секвестрация в селезенке вызывает быстрое ее увеличение, вызывающее боль в левой части живота и снижение уровня НЬ, по крайней мере, на 2 г/дл от исходного уровня пациента. Секвестрация может привести к появлению признаков гиповолемии и тяжелой анемии в результате захвата клеток крови в селезенке, при этом общий уровень Hb падает <3 г/дл. Также может наблюдаться снижение уровней лейкоцитов и тромбоцитов. Секвестрация м.б. вызвана лихорадкой, бактериемией и вирусными инфекциями.
Лечение включает раннее вмешательство и поддержание гемодинамической стабильности с помощью изотонического раствора натрия хлорида/гемотрансфузий. Для лечения секвестрации и возникающей в результате анемии рекомендуются осторожные гемотрансфузии эритроцитов. Она прерывает захват эритроцитов селезенкой и позволяет высвободить секвестрированные клетки крови, часто повышая уровень НЬ выше исходных значений. Разумным решением будет поддержание количества эритроцитов на уровне не >5 мл/кг и/или достижение посттрансфузионного Hb 8 г/дл, исходя из того, что целью гемотрансфузии является профилактика гиповолемии.
При посттрансфузионном уровне НЬ >10 г/дл пациент может подвергнуться риску развития синдрома повышенной вязкости крови, поскольку после переливания она способна выделяться из селезенки.
Повторные эпизоды секвестрации в селезенке довольно распространены, встречаются у 2/3 пациентов. Большинство эпизодов рецидивной секвестрации развиваются в течение 6 мес после предыдущего эпизода. Профилактическая спленэктомия, проводимая после разрешения острого эпизода, является единственной эффективной стратегией предотвращения последующих осложнений данного типа, опасных для жизни. Хотя гемотрансфузионная терапия применялась с целью профилактики последующих эпизодов, имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что эта стратегия не снижает риска рецидива секвестрации в селезенке по сравнению с отсутствием гемотрансфузионной терапии. Тем не менее, до проведения спленэктомии может назначаться короткий курс регулярных гемотрансфузий эритроцитов.
Перед операцией дети должны быть соответствующим образом иммунизированы менингококковой и пневмококковой вакцинами. После спленэктомии должна быть назначена профилактика пенициллином.
4. Поражение печени и желчного пузыря. См. отдельные статьи на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
5. Боль при серповидно-клеточной болезни. Дактилит, называемый ладонно-подошвенным синдромом, часто является первым проявлением боли у младенцев и детей младшего возраста с СКА и встречается у 50% детей ко 2-му году жизни (рис. 1). Дактилит часто проявляется симметричным/односторонним отеком кистей и/или стоп. Односторонний дактилит можно перепутать с остеомиелитом, поэтому важно тщательно обследовать пациента с целью ДД этих состояний, так как методы их лечения различаются.
Рисунок 1. Рентгеновские снимки младенца с серповидно-клеточной болезнью и острым дактилитом: А — обычная рентгенологическая картина костей в начале эпизода; В — деструктивные изменения и периостальная реакция, проявившиеся через 2 нед
Дактилит требует паллиативного лечения обезболивающими ЛП, такими как гидрокодон/оксикодон, в то время как остеомиелит требует, по крайней мере, 4-6 нед курса в/в АБТ. Учитывая связь между генотипом и метаболизмом кодеина, у некоторых подгрупп детей обезболивающий эффект от кодеина может отсутствовать. Поэтому необходима обратная связь от родителей для определения эффективности обезболивающей терапии.
Основной клинической особенностью СКБ является острая вазоокклюзионная боль. Острая боль характеризуется непрекращающимся дискомфортом, который может возникнуть в любой части тела, но чаще всего в груди, животе и конечностях. Такие эпизоды боли часто имеют острое начало с ограничением повседневной жизнедеятельности, вызывая значительный стресс у детей и лиц, осуществляющих за ними уход. У пациента с СКА в год наблюдается ~1 эпизод боли, требующий МП.
Точная этиология боли неизвестна, но патогенез м.б. инициирован при нарушении кровотока серповидными эритроцитами и др. клеточными элементами в микроциркуляторном русле, что приводит к ишемии тканей. Острая боль при СКБ м.б. вызвана физическим стрессом, инфекцией, обезвоживанием, гипоксией, местным/системным ацидозом, воздействием холода и долгим плаванием в воде. Однако большинство эпизодов боли начинаются без идентифицируемого триггера. Для успешного лечения этого осложнения требуется обучение лиц, осуществляющих уход за пациентами, и самих пациентов касательно распознавания симптомов и оптимальной стратегии ведения заболевания.
Учитывая отсутствие какого-либо надежного объективного лабораторного/клинического параметра оценки боли, для успешного клинического ведения заболевания первостепенное значение имеет доверие между пациентом и лечащим врачом. Существуют разнообразные методы специфической терапии боли, но в дебюте симптоматики обычно назначают парацетамол («Ацетаминофен»)/НПВС с последующим переходом к режиму комбинирования обезболивающих ЛП с использованием однокомпонентного перорального опиоида короткого действия, перорального опиоида длительного действия и неопиоидного ЛП непрерывного действия.
Некоторые пациенты нуждаются во в/в-введении морфина/его производных в условиях ОРИТ. Основной целью лечения в этих условиях является своевременное введение анальгетиков для облегчения боли. Постоянное увеличение и уменьшение доз обезболивающих ЛП соответствует ~8 фазам хронологии периодов боли и комфорта у детей (табл. 3). Когда из-за боли требуется непрерывное парентеральное введение анальгетиков, необходима госпитализация. Средняя продолжительность пребывания в стационаре детей, поступивших с болями, составляет 4,4 дня.
Клинические рекомендации Национального института сердца, легких и крови по лечению острой и хронической боли у детей и взрослых с СКБ являются всеобъемлющей базой для разработки методик лечения боли.
Единственной мерой определения степени боли являются ощущения пациента. Медработники, работающие с детьми, испытывающими боль, должны использовать для оценки боли согласованную, валидированную шкалу (напр., шкалу Вонга-Бейкера (Wong, Baker) оценки боли по выражению лица). Хотя в некоторых случаях шкалы боли оказались эффективными, в др. случаях требуется предварительно оговорить действия и ситуации, по которым можно определить, когда следует начинать и снижать интенсивность терапии опиоидами.
Напр., сон в течение ночи м.б. показанием для снижения на следующее утро дозы обезболивающих ЛП на 20%. Большинство эпизодов боли у пациентов с СКБ можно купировать в домашних условиях применением паллиативных мер, напр. согревание одеялом, техника релаксации, массаж и обезболивающие ЛП для приема внутрь.
О лечении боли при СКБ существует несколько мифов. Концепция о том, что эпизоды боли у детей следует лечить без опиоидов, не имеет под собой никаких оснований и приводит к неоправданным страданиям со стороны пациента. Гемотрансфузионная терапия во время текущего эпизода боли не уменьшает интенсивность/продолжитель-ность болезненного эпизода, так как некроз тканей происходит задолго до того, как появляется возможность провести гемотрансфузию. В/в-возмещение потери жидкости не облегчает и не предотвращает боль и подходит только в случае обезвоженного пациента/при невозможности питья в результате сильной боли.
Опиоидная зависимость у детей с СКБ встречается редко и никогда не должна рассматриваться в качестве причины для отказа от обезболивающих ЛП. Однако пациенты с множественными эпизодами боли, возникающими в течение года и требующими госпитализации/эпизодами боли, требующими госпитализации >7 дней, должны быть обследованы на наличие сопутствующих заболеваний и стрессоров окружающей среды, которые способствуют частоте/продолжительности боли. Дети с хронической болью должны быть обследованы на наличие др. заболеваний, вызывающих эпизоды вазоокклюзионной боли, включая, кроме прочего, аваскулярный некроз, язвы нижних конечностей и компрессионные переломы тела позвонка. Тщательный анамнез поможет отличить хроническую боль, часто не облегчающуюся опиоидами, от рецидивирующих острых длительных эпизодов вазоокклюзионной боли.
Боль в костях (инфаркт кости/костного мозга) с/без лихорадки должна быть дифференцирована от остеомиелита. Как Salmonella spp., так и S. aureus могут вызывать остеомиелит у детей с СКБ, часто с поражением диафиза трубчатых костей (в отличие от детей без данного заболевания, у которых остеомиелит затрагивает метафизарную область кости). ДД остеонекроза и вазоокклюзионного криза с остеомиелитом часто бывает сложна.
Клинические признаки и симптомы могут совпадать как с симптомами остеонекроза, так и с симптомами вазоокклюзионного криза, так как субфебрильная ТТ, отек пораженной области, лейкоцитоз и повышенный уровень СРБ могут наблюдаться в обоих случаях. Для установления диагноза м.б. информативен посев крови, если его результат «+». Для определения локализации забора жидкости для посева на питательные среды, можно использовать МРТ. Результаты МРТ, позволяющие предположить остеомиелит, включают локализованный очаг с медуллярной жидкостью, секвестр и кортикальные дефекты. В конечном счете для ДД этих двух заболеваний будет необходимо провести аспирацию с/без биопсии и посев на питательные среды.
6. Аваскулярный некроз. Аваскулярный некроз встречается чаще среди детей с СКБ, чем в общей популяции, и является источником как острой, так и хронической боли. Чаще всего поражается головка бедренной кости. К сожалению, аваскулярный некроз бедренной кости может привести к хромоте и формированию разницы в длине ног. Также могут поражаться головка плечевой кости и нижняя челюсть. Факторы риска развития этого осложнения включают СКА с признаками а-талассемии, частые вазоокклюзионные кризы и повышенный Ht (у пациентов с СКА). Оптимальное лечение аваскулярного некроза не определено, а индивидуальное ведение требует консультации с конкретным специалистом: хирургом-ортопедом, физиотерапевтом, гематологом и лечащим врачом-терапевтом.
На первоначальном этапе ведения заболевания пациента необходимо направить к детскому ортопеду и физиотерапевту для определения комплекса мер по повышению выносливости пациента и снижению ежедневной нагрузки, которая может усугубить боль, вызванную аваскулярным некрозом. Часто назначаются опиоиды, но обычно их дозу можно уменьшить после стихания острой боли. Регулярная гемотрансфузионная терапия не эффективна для уменьшения острой и хронической боли, вызванной некрозом.
7. Приапизм. Приапизм — нежелательная болезненная эрекция полового члена — может поражать мужчин всех генотипов, но чаще всего мужчин с СКА. Средний возраст первого эпизода — 15 лет, хотя приапизм был зарегистрирован и у детей в 3 года. Статистическая вероятность развития данного состояния 90% к 20 годам.
Приапизм встречается в 2 формах: длительный, >4 ч/прерывистый, состоящий из кратких эпизодов, разрешающихся спонтанно с возможным последовательным возникновением нескольких эпизодов в короткий срок, часто предвещает эпизод длительной формы приапизма. Обе формы встречаются с раннего детства до зрелого возраста. Большинство из них отмечено между 3 и 9 ч утра. Приапизм при СКБ обусловлен снижением объема кровотока, вызванное венозным застоем при скоплении серповидных эритроцитов в пещеристых телах. Повторяющиеся длительные эпизоды приапизма способствуют развитию эректильной дисфункции (импотенции).
Оптимальное лечение острого приапизма неизвестно. В домашних условиях пациенты часто прибегают к симптоматической терапии, напр. горячий душ, короткие аэробные физические упражнения и обезболивающие ЛП. Длительный эпизод >4 ч следует купировать аспирацией крови из пещеристых тел с последующим введением в них разбавленного эпинефрина с целью достижения немедленной и устойчивой детумесценции. Перед этой процедурой необходима консультация уролога с участием гематолога. Для НМП приапизма предлагались простые и обменные гемотрансфузии, но данных, подтверждающих эффективность этой стратегии в качестве стартовой терапии, очень мало.
Гемотрансфузию следует рассматривать, если хирургическое лечение не эффективно. Впрочем, после гемотрансфузии детумесценция* может не наступать в течение 24 ч (гораздо дольше, чем при урологической аспирации), а сама эта процедура при данной патологии способствует развитию острых неврологических событий. Для определения методов профилактики рецидивов необходимы консультации с гематологом и урологом.
P.S. * Детумесценция — прекращение эрекции после эякуляции
8. Неврологические осложнения. Неврологические осложнения, обусловленные СКБ, разнообразны и сложны, начиная от острого ишемического инсульта с очаговым неврологическим дефицитом и заканчивая бессимптомными патологиями, обнаруживаемыми при рентгенологической визуализации. До разработки транскраниальной допплерографии для скрининга риска инсульта у детей с СКА 11% пациентов испытывали клинически явный инсульт и 20% — асимптомный инсульт в возрасте <18 лет. Функциональным определением симптомного инсульта является наличие очагового неврологического дефицита длительностью >24 ч и/или патологии, выявленной при нейровизуализации ГМ, указывающей на церебральный инфаркт на Т2-взвешенной МРТ, соответствующей очаговому неврологическому дефициту (рис. 2 и 3).
Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная ангиография головного мозга: А — Т2-взвешенная магнитно-резонансная томограмма показывает инфаркт в удаленной области левой передней мозговой артерии и средней мозговой артерии; В — магнитно-резонансная ангиография показывает окклюзию сифона левой внутренней сонной артерии дистальнее начала глазной артерии
Рисунок 3. Быстрая последовательность инверсия-восстановление с ослаблением сигнала от жидкости при магнитно-резонансной томографии головного мозга, демонстрирующая инфаркт пограничной зоны в правом полушарии головного мозга у ребенка с серповидноклеточной болезнью
Бессимптомный церебральный инфаркт не имеет очаговой неврологической симптоматики >24 ч и диагностируется на основании патологии, выявленной на Т2-взвешенной МРТ. У детей с др. видами СКБ, такими как HbSС/HbS β+-талассемия, также развиваются симптомные/асимптомные инфаркты ГМ, но гораздо реже, чем у детей с СКА и HbS β0-талассемией. Др. неврологические осложнения включают транзиторные ишемические атаки, головные боли, которые коррелируют/не коррелируют со степенью анемии, судороги, тромбоз церебральных вен и синдром задней обратимой энцефалопатии.
Мальформация Киари (Chiari) 1 типа может возникать у детей с СКБ в старшем возрасте. Синдром жировой эмболии — быстро прогрессирующее, потенциально смертельное осложнение, сопровождающееся болью, РДС, изменениями психического состояния и нарушением работы многих органов. Как было показано на небольших обследуемых группах пациентов, если этот синдром выявляется на ранней стадии, обменная гемотрансфузионная терапия увеличивает выживаемость.
Для пациентов с острым очаговым неврологическим дефицитом рекомендуется немедленное неврологическое обследование и консультация детского гематолога. Кроме того, требуется проведение кислородотерапии для поддержания SaO2 на уровне >96% и простой гемотрансфузии в течение 1 ч после появления симптома с целью повышения уровня НЬ до максимума 10 г/дл. Очень важно своевременно провести простую гемотрансфузию, так как это наиболее эффективная стратегия для значительного увеличения содержания кислорода в крови, если SaO2 составляет >96%.
Однако значительное превышение посттрансфузионного уровня Hb, по сравнению с исходными показателями пациента, ограничивает доставку кислорода к ГМ в результате повышения вязкости.
Далее следует рассмотреть возможность раннего лечения посредством обменной гемотрансфузии, проводимой либо вручную, либо с помощью автоматического эритроцитафереза для снижения процента HbS, по крайней мере, до <50%, а в идеале — до <30%. Обменная гемотрансфузия во время острого инсульта снижает риск развития 2-го инсульта по сравнению с простой гемотрансфузией. Для исключения мозгового кровоизлияния как можно быстрее следует проводить КТ ГМ, а по возможности — МРТ ГМ с диффузионно-взвешенной визуализацией для ДД ишемических инфарктов и синдрома задней обратимой энцефалопатии. Магнитно-резонансная (МР) венография эффективна для оценки риска церебрального венозного тромбоза, хотя и редкой, но возможной причины очагового неврологического дефицита у детей с СКВ.
Магнитно-резонансная ангиография может выявить признаки церебральной васкулопатии; но на начальном этапе ведения ребенка с СКВ и проявлениями очагового неврологического дефицита этот метод визуализации не является критически важным.
Клиническая картина синдрома задней обратимой энцефалопатии/церебрального венозного тромбоза может имитировать инсульт, но при этих заболеваниях требуется др. метод лечения. Оптимальное лечение обоих патологических состояний у пациентов с СКВ не определено, поэтому необходимы консультации с детскими неврологом и гематологом. Основным методом профилактики повторного симптомного инсульта является гемотрансфузия, направленная на поддержание максимальной концентрации HbS на уровне <30%.
Несмотря на регулярную гемотрансфузионную терапию, у 20% пациентов разовьется повторный инсульт, а у 30% из этой группы — третий.
9. Транскраниальная допплерография. Первичная профилактика симптомного инсульта может проводиться с помощью скрининговой транскраниальной допплерографии (ТКДГ) с оценкой скорости кровотока в терминальном отделе внутренней сонной артерии и проксимальном отделе средней мозговой артерии. Дети с СКА и повышенными значениями усредненной по времени средней максимальной скорости кровотока (ТАММ; англ. time-averaged mean maximum) >200 см/с входят в группу повышенного риска развития цереброваскулярных событий. Показатели ТАММ <200, но >180 см/с представляют собой условный порог.
В течение нескольких месяцев рекомендуется провести повторные измерения, так как у этой группы пациентов скорость кровотока по ТКДГ интенсивно повышается до уровня >200 см/с. С др. стороны, показатель >220 см/с опасен и не требует повторного измерения перед проведением мед. процедур.
Существуют два способа измерения скорости по ТКДГ — без визуализации и с визуализацией. Метод без визуализации применялся в исследовании профилактики инсульта, спонсируемом Национальными институтами 30, в то время как большинство детских рентгенологов на практике используют метод с визуализацией. При сравнении, метод с визуализацией дает значения на 10-15% ниже, чем без визуализации. Метод с визуализацией использует усредненное по времени максимальное значение скорости кровотока (ТАМХ; англ. time-averaged mean of the maximum velocity), которое, как полагают, эквивалентно расчету ТАММ методом без визуализации.
Мед. центры, применяющие для оценки скорости кровотока метод ТКДГ с визуализацией, должны сделать корректировку гемотрансфузионного порога в сторону понижения. Значение гемотрансфузионного порога для метода с визуализацией не было установлено, но логически обоснованными кажутся показатели гемотрансфузионного порога ТАМХ 185 см/с и условного порога ТАМХ 165 см/с. В качестве альтернативы некоторые эксперты рекомендуют использовать одни и те же пороговые значения независимо от метода.
Детям с показателями ТКДГ выше определенных пороговых значений должна быть назначена длительная гемотрансфузионная терапия для поддержания уровня HbS <30% для снижения риска развития первого инсульта. Эта стратегия приводит к снижению частоты симптомных инсультов на 85%. После начала гемотрансфузионной терапии подгруппе пациентов с низким риском повышения показателей скорости кровотока по ТКДГ, напр., пациентам без подтвержденной на МРТ церебральной васкулопатии, вместо длительной гемотрансфузионной терапии м.б. назначена длительная терапия гидроксимочевиной.
Риск острого инсульта снижается при одновременном назначении гидроксимочевины и длительных гемотрансфузий до достижения надежного терапевтического ответа на гидроксимочевину.
10. Осложнения со стороны дыхательной системы. Заболевания легких у детей с СКВ являются второй по частоте причиной госпитализации и обусловливают значительную смертность. Острый грудной синдром относится к угрожающему жизни осложнению СКБ со стороны легких, определяется по наличию нового затемнения на РОГК в сочетании с любыми двумя из нижеперечисленных симптомов: лихорадка, РДС, гипоксия, кашель и боль в груди (рис. 4).
Рисунок 4. Вероятный инфаркт легкого у 15-летнего пациента с серповидно-клеточной болезнью: А — фронтальная рентгенография демонстрирует консолидацию и небольшой плевральный выпот в правой нижней доле сзади; В — рентгенография органов грудной клетки, выполненная <24 ч спустя, показывает массивную консолидацию в правой средней и нижней долях и выпот. Микроорганизмы культивированы не были. Диагноз «вероятный инфаркт легкого» был установлен клинически
Даже при отсутствии респираторных симптомов маленьким детям с лихорадкой должна быть проведена РОГК для выявления развивающегося острого грудного синдрома, поскольку только клинического обследования недостаточно для выявления пациентов с новым затемнением на рентгенограмме. Ранняя диагностика этого синдрома может изменить стратегии клинического ведения пациента. Данные рентгенографии при остром грудном синдроме варьируют, но могут включать поражение одной доли легкого, преимущественно левой нижней; поражение нескольких долей, чаще всего обе нижние; и односторонний/двусторонний плевральный выпот.
Клиническая картина может быстро прогрессировать от простого до обширных инфильтратов и плеврального выпота. Именно поэтому необходимо регулярно проводить пульсоксиметрию и клинический осмотр, а повторная РОГК м.б. показана при прогрессирующей гипоксии, одышке, тахипноэ и др. признаках РДС.
У большинства пациентов не было выявлено какой-либо одной конкретной причины острого грудного синдрома. Наиболее известной является инфекция, однако только 30% эпизодов данного синдрома будут иметь «+» результаты анализа мокроты/бронхоальвеолярного лаважа, при этом наиболее распространенными бактериальными патогенами являются S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia spp. Частым событием, предшествующим острому грудному синдрому, является эпизод боли, требующий системного лечения опиоидами.
Жировые эмболы м.б. причиной развития этого осложнения, они появляются в результате инфаркта костного мозга и м.б. жизнеугрожающими в случае попадания в легкие большого количества эмболов. Жировые эмболы трудно выявить, но должны подозреваться у любого пациента с СКБ, сопровождающейся ОРДС и изменением психического состояния. Также может появляться петехиальная сыпь, но ее бывает трудно обнаружить, если не проводить тщательного физикального обследования.
Учитывая, что причины острого грудного синдрома разнообразны, рекомендуется комбинированная терапия заболевания (табл. 4). Опиоиды повышают риска развития острого грудного синдрома отчасти из-за седации и гиповентиляции легких, причем морфин с большей вероятностью вызывает это осложнение, нежели налбуфина гидрохлорид. Однако не следует ограничивать прием опиоидов для профилактики острого грудного синдрома; скорее, следует принять др. меры профилактики. Регулярное применение пациентами с болью в ГК стимулирующего спирометра на 10-12 вдохов Q2H позволяет значительно снизить частоту последующих эпизодов острого грудного синдрома.
Из-за совпадения клинической картины пневмонии и данного осложнения при каждом эпизоде необходимо проведение АБТ, включая, по крайней мере, макролиды и, возможно, цефалоспорины III поколения. При наличии в анамнезе БА/синдрома легочной обструкции на фоне острого грудного синдрома следует проводить лечение бронходилататорами в соответствии со стандартом лечения обострения БА. Диагноз острого грудного синдрома не отменяет рекомендованного ведения больного с обострением БА. Пациентам с гипоксией следует проводить кислородотерапию. Простая/обменная (ручная/автоматическая) гемотрансфузионная терапия является единственным методом купирования быстрого прогрессирования острого грудного синдрома.
Решение о том, когда сдавать кровь и должно ли переливание быть простым или обменным — менее регламентировано. Обычно гемотрансфузия проводится при наличии, по крайней мере, одного из следующих клинических признаков: снижение SaO2, увеличение работы дыхания, быстрое изменение дыхательного усилия либо с/без ухудшения на РОГК, снижение уровня Hb на 2 г/дл ниже исходного уровня, наличие в анамнезе тяжелого острого грудного синдрома, требующего госпитализации в ОРИТ.
Было установлено, что основным фактором риска смерти у взрослых с СКА является легочная гипертензия. Естественное течение легочной гипертензии у детей с СКА остается неизвестным. Оптимальные стратегии скрининга пациентов из группы риска не были разработаны (результаты ЭхоКГ не подтверждаются результатами катетеризации сердца при правосторонней недостаточности, демонстрирующими повышенное давление в ЛА), а лучшая методология диагностики сопряжена со значительным риском причинения вреда. Попытки найти специфические методы лечения для изменения естественного течения легочной гипертензии у взрослых оказались безуспешными.
11. Почечная недостаточность и энурез. Почечная недостаточность среди пациентов с СКБ является основным сопутствующим заболеванием, приводящим к преждевременной смерти. Было выявлено семь типов серповидно-клеточных нефропатий: макрогематурия, некроз почечных сосочков, нефротический синдром, инфаркт почки, гипостенурия, пиелонефрит и медуллярная карцинома почки. Проявление этих патологий разнообразно, но может включать гематурию, протеинурию, почечную недостаточность, нарушение концентрационной способности почек и АГ.
Обычные проявления ночного энуреза у детей с СКБ нечетко выражены, но вызывают беспокойство у детей и их родителей. Общая распространенность энуреза в совместном исследовании СКБ составила 33%, причем самая высокая распространенность (42%) была отмечена среди детей 6-8 лет. Кроме того, энурез может возникать у ~9% подростков старшего возраста. Пациенты с СКБ и ночным энурезом должны проходить систематическое обследование на наличие рецидивирующих ИМП, функции почек и возможного СОАС. К сожалению, у большинства пациентов этиология ночного энуреза остается не установленной, а специфические методы лечения не эффективны. Тем не менее следует рассмотреть возможность направления к детским урологам.
12. Когнитивные и психологические осложнения. Для поддержания оптимального уровня здоровья необходимо регулярно проходить социально-психологическое обследование. При ведении данного заболевания решающее значение имеет постоянное изучение семейной ситуации и определение ресурсов, имеющихся у семьи для борьбы с хроническим заболеванием. В соответствии со стандартизированными оценками дети и подростки с СКБ имеют более низкое качество жизни по сравнению с их братьями/сестрами и детьми с др. хроническими заболеваниями. Более того, дети с СКБ подвержены большому риску академической неуспеваемости, среднюю школу оканчивают только 20%, возможно, так как 1/3 детей с СКА перенесли инфаркт ГМ/инсульт, симптомный/асимптомный, помимо др. причин.
Дети с инфарктом ГМ нуждаются в постоянной оценке когнитивной функции и школьной успеваемости для возможности сосредоточения образовательных ресурсов на оптимизации образовательного процесса. Участие в соответствующих группах поддержки и групповых мероприятиях, напр., лагеря для детей с СКБ, может принести непосредственную пользу за счет повышения самооценки и налаживания отношений со сверстниками.
13. Другие осложнения. В дополнение к вышеперечисленным дисфункциям органов, пациенты с СКБ могут иметь и др. серьезные осложнения. Они включают, кроме прочего, серповидно-клеточную ретинопатию, задержку полового созревания и язвы нижних конечностей. Оптимальное лечение для каждого из этих нарушений не определено, а индивидуальное ведение требует консультаций гематолога и лечащего врача.
г) Терапевтические подходы:
1. Гидроксимочевина. Гидроксимочевина, миелосупрессивное ЛС, является хорошо зарекомендовавшим себя ЛП, доказавшим свою эффективность в снижении частоты эпизодов острой боли. У взрослых с СКА гидроксимочевина на 50% снижает частоту госпитализации по поводу эпизодов боли, и почти на 50% — частоту возникновения острого грудного синдрома и необходимости гемотрансфузий. Кроме того, взрослые, принимающие данные ЛП, госпитализируются на более короткое время и им требуются меньше обезболивающих ЛП во время госпитализации. У детей с СКА исследование применимости и безопасности показало, что гидроксимочевина безопасна и хорошо переносится детьми >5 лет.
В этом исследовании не было выявлено побочных эффектов; первичная токсичность была ограничена миелосупрессией, которая подверглась обратному развитию при прекращении приема ЛП. Кроме того, младенцы, получавшие гидроксимочевину, испытывали меньше эпизодов боли, дактилита и острого грудного синдрома, реже госпитализировались и реже нуждались в гемотрансфузии. Несмотря на прием миелосупрессивного ЛС, у детей, получавших гидроксимочевину, не наблюдалось увеличения частоты бактериемии/тяжелой инфекции. Современные рекомендации предполагают назначение гидроксимочевины начиная с 9 мес всем детям с СКА.
Гидроксимочевина м.б. показана при др. осложнениях, вызванных СКБ, особенно пациентам с непереносимостью др. методов лечения. У пациентов, которые не хотят/не могут продолжать гемотрансфузионную терапию с целью предотвращения повторного инсульта, терапия гидроксимочевиной м.б. разумной альтернативой. Исследование, оценивающее эффективность гидроксимочевины как альтернативы гемотрансфузии для предотвращения повторного инсульта, было прекращено на раннем этапе после того, как мониторинг и данные безопасности обнаружили повышенную частоту инсультов в группе гидроксимочевины по сравнению с гемотрансфузионной группой [0 против 7 (10%)].
Лечение только гидроксимочевиной уступает гемотрансфузионной терапии при профилактике повторного инсульта у пациентов, не имеющих противопоказаний к длительным гемотрансфузиям.
Долгосрочная токсичность, обусловленная началом применения гидроксимочевины у маленьких детей, еще не определена. Тем не менее все имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что польза намного перевешивает риски. По этим причинам родители маленьких детей, начинающих терапию гидроксимочевиной, должны быть хорошо проинформированы, а сами дети нуждаются в МП гематологов/по крайней мере, в совместном лечении врачом, обладающим опытом в области иммуносупрессивных ЛП.
Типичная стартовая доза гидроксимочевины 15-20 мг/кг 1 р/сут, с постепенным увеличением дозы каждые 8 нед на 5 мг/кг, а при отсутствии токсичности — максРД до 35 мг/кг. Исследование назначения гидроксимочевины младенцам показало, что безопасно начинать с 20 мг/кг в сутки, при этом повышенной токсичности не наблюдается. Для достижения терапевтического эффекта от приема гидроксимочевины может потребоваться нескольких месяцев, и по этой причине ее назначение для кратковременного купирования симптомов не оптимально.
Мы считаем, что лучше информировать родителей об этом методе лечения на первом году жизни ребенка, предпочтительно к 9 мес; предоставлять им литературу, описывающую плюсы и минусы терапии гидроксимочевиной у детей с тяжелыми симптомами СКБ; а также обучать родителей введению ЛП бессимптомным детям в качестве профилактики повторных болей и эпизодов острого грудного синдрома.
Др. эффекты гидроксимочевины, которые могут варьировать, включают повышение общего уровня Hb и снижение скорости кровотока по ТКДГ.
FDA США одобрило L-глютамин для приема внутрь в качестве дополнения к гидроксимочевине у пациентов >5 лет. Было показано, что он снижает частоту госпитализаций и кризов при СКБ.
2. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Единственным методом устранения СКА является трансплантация HLA-АГн-совместимых гемопоэтических стволовых клеток от родного брата/сестры/неродственного донора. В настоящее время проводятся клинические исследования с целью определения безопасности, эффективности и возможной долгосрочности генной терапии/редактирования генома у пациентов с СКА. Наиболее распространенными показаниями к трансплантации являются рецидивирующий острый грудной синдром, инсульт и аномальные показатели ТКДГ.
Трансплантация стволовых клеток от родственных доноров имеет более низкий риск развития реакции «трансплантат против хозяина», чем трансплантация от неродственных доноров. Исследования показывают, что у детей младшего возраста заболеваемость и смертность могут снижаться. Тем не менее мало у кого из детей есть совместимые доноры из числа братьев и сестер. Трансплантация стволовых клеток с использованием неродственного, но совместимого донора, остается в центре внимания клинических исследований. Решение о неродственной трансплантации должно включать соответствующие консультации и рекомендации врачей, имеющих опыт в области трансплантации при СКБ.
Трансплантация стволовых клеток детям с СКБ при наличии генетически совместимых брата/сестры, но имеющих несколько осложнений, обычно не проводится. Применение гидроксимочевины значительно снизило бремя болезни для пациента и его семьи, намного уменьшив число госпитализаций по поводу болей/эпизодов острого грудного синдрома, а также необходимость проведения гемотрансфузий. Кроме того, метод трансплантации стволовых клеток развивается очень быстро, ведутся исследования в области неродственной донорской, в том числе гаплоидентичной, трансплантации и генной терапии.
Риск осложнений, возникающих вследствие применения схемы подготовки к трансплантации, м.б. снижен при использовании метода низкоинтенсивной немиелоабляционной HLA-совместимой родственной аллогенной трансплантации стволовых клеток.
3. Гемотрансфузия эритроцитов. Гемотрансфузия эритроцитов часто назначается для лечения острых осложнений и профилактики острых/рецидивирующих осложнений. Как правило, кратковременные гемотрансфузии применяются для предотвращения прогрессирования острых осложнений, таких как острый грудной синдром, апластический криз, секвестрация в селезенке и острый инсульт, а также для профилактики острого грудного синдрома, обусловленного хирургическим вмешательством.
Гемотрансфузии эритроцитов не рекомендуются при неосложненных эпизодах острой боли. Объем переливаемых эритроцитов должен определяться с осторожностью во избежание высоких посттрансфузионных уровней Hb и повышения вязкости крови. Длительная гемотрансфузионная терапия направлена на предотвращение развития первого инсульта у пациентов с аномальными результатами ТКДГ/МРТ (асимптомный инсульт), рецидивирующим инсультом и рецидивирующим острым грудным синдромом. Пациенты с СКБ подвергаются повышенному риску развития аллогенных АТл к менее распространенным поверхностным АГн эритроцитов даже после однократной процедуры гемотрансфузии.
В дополнение к стандартной перекрестной пробе на совместимость для основных АГн группы крови (А, В, 0, RhD) следует проводить расширенную пробу на совместимость для идентификации донорских единиц, которые совместимы по С-, Е- и Kell-АГн. Некоторые мед. центры начали проводить полное фенотипирование/генотипирование эритроцитов по АГн у пациентов с длительной гемотрансфузионной терапией для получения этими пациентами эритроцитов, с наименьшей вероятностью приводящими к аллоиммунизации.
При лечении острых и хронических осложнений, обусловленных СКБ, используются три метода гемотрансфузионной терапии: автоматический эритроцитоферез, обменная гемотрансфузия, проводимая вручную (флеботомия заданного количества крови пациента с последующим быстрым введением донорской эритроцитарной массы) и простая гемотрансфузия. Решение о том, какой метод использовать, зависит от предтрансфузионного уровня Hb пациента, клинических показаний, аллоиммунизации эритроцитами и гемотрансфузионной перегрузки железом.
Автоматический эритроцитаферез является предпочтительным методом у пациентов, нуждающихся в длительной гемотрансфузионной терапии, поскольку после процедуры сохраняется минимальный чистый баланс железа, а затем следует обменная ручная гемотрансфузия.
Однако этот метод требует технических знаний, специальной аппаратуры и хорошего венозного доступа у пациента. Обменная гемотрансфузия, проводимая вручную, более проста в использовании. Однако оба метода могут привести к повышенной концентрации эритроцитов у пациента и аллоиммунизации. Простая гемотрансфузионная терапия может снизить концентрацию плазмы донора, но может привести к повышению чистой нагрузки железом по сравнению с эритроцитаферезом/обменной гемотрансфузией.
Подготовка к операции для детей с СКА требует скоординированных усилий со стороны гематолога, хирурга, анестезиолога и ВОП. Традиционно при остром грудном синдроме пациентам с СКБ давали общую анестезию. При гемотрансфузии перед хирургическим вмешательством детям с СКБ рекомендуется повышать уровень Hb не >0 г/дл, чтобы избежать развития острого грудного синдрома. В связи с улучшением методов общего интраоперационного ведения больного и разработкой длительных терапий, напр. терапия гидроксимочевиной и длительная гемотрансфузионная терапия, решение о проведении гемотрансфузии перед общей анестезией должно приниматься совместно с мед. группой, ведущей пациента с СКБ.
При подготовке ребенка с СКБ к операции с помощью простой гемотрансфузии необходимо соблюдать осторожность во избежание повышения уровня Hb >10 г/дл из-за риска развития синдрома повышенной вязкости крови. Для детей с более легкими формами СКБ, такими как HbSC/HbSβ-талассемия, решение о назначении обменной гемотрансфузии должно приниматься в каждом конкретном случае, поскольку простая гемотрансфузия может повысить уровень Hb до недопустимого уровня.
- Перегрузка железом. Основной токсический эффект гемотрансфузионной терапии вызван избыточными запасами/перегрузкой железом, что может привести к повреждению органов и преждевременной смерти. Запасы железа становятся избыточными после переливания 100 мл/кг эритроцитов/после ~10 процедур. Перегрузку железом у детей при регулярных гемотрансфузиях трудно выявить. Наиболее распространенным и наименее инвазивным методом оценки общего содержания железа в организме является определение уровня ферритина в сыворотке крови.
Методика измерения уровня ферритина имеет значительные ограничения относительно способности оценивать запасы железа по нескольким причинам, включая, кроме прочего, повышение уровня железа во время острого воспаления и плохую корреляцию с избытком железа в определенных органах после 2 лет регулярной гемотрансфузионной терапии. МРТ печени оказалась наиболее эффективным методом. Визуализация является более точным методом, нежели измерение уровня сывороточного ферритина в сердце и печени. Для определения уровня железа в сердце и печени используются последовательности МРТ Т2* и МРТ R2 и R2*. Стандартным методом определения содержания железа ранее была биопсия печени, инвазивная процедура, подвергающая детей рискам, обусловленным общей анестезией, риску кровотечения и боли.
Биопсия печени сама по себе не позволяет точно оценить общее содержание железа в организме, поскольку накопление железа в печени неоднородно и варьирует среди пораженных органов, т.е. количество железа, обнаруженное в печени, не эквивалентно содержанию в тканях сердца. Основным преимуществом биопсии печени является то, что кроме гистологического исследования паренхимы м.б. установлена соответствующая стадия предполагаемой патологии, в частности цирроза.
Стартовое лечение перегрузки железом, вызванное гемотрансфузией, требует хелатирования железа посредством медикаментозной терапии. В США для лечения гемотрансфузионной перегрузки железом одобрены 3 хелатирующих агента. Дефероксамин п/к в течение 10 ч 5 из 7 ночей/нед. Деферазирокс назначается внутрь ежедневно, а деферипрон выпускается в таблетках для приема внутрь 2 р/сут. FDA США одобрило деферазирокс, новейший пероральный хелатор, в 2005 г. для лечения пациентов >2 лет. Существует таблетированная форма деферазирокса, которая не требует приготовления смеси перед приемом.
Деферипрон — более старый пероральный хелатор, который широко используется за пределами США в течение многих лет и был одобрен FDA в 2011 г., но требует еженедельного мониторинга полного ОАК из-за риска развития нейтропении на протяжении всей терапии. Избыточные запасы железа, вызванные гемотрансфузией, у детей с СКБ должны контролироваться врачом, имеющим опыт в хелатирующей терапии, вследствие высоких рисков токсичности существующих методов.
д) Другие синдромы серповидно-клеточной болезни. Наиболее распространенными синдромами СКБ, помимо СКА, являются HbSC, HbSβ0-талассемия и HbSβ+-талассемия. Др. синдромы — HbSD, HbSOArab, HbS-наследственная персистенция HbF, HbSE и др. варианты встречаются значительно реже. Пациенты с HbSβ0-талассемией имеют клинический фенотип, сходный с фенотипом СКА. В эритроцитах пациентов с HbSC кристаллы HbС взаимодействуют с мембранным ионным транспортом, обезвоживая эритроциты и приводя к серповидной форме. Дети с болезнью HbSC могут иметь те же симптомы и осложнения, что и дети с тяжелой формой болезни СКА, но реже.
У детей с HbSC наблюдается повышенная частота ретинопатии, хронического гиперспленизма и острой секвестрации в селезенке в течение всей жизни. Естественная динамика др. серповидно-клеточных синдромов изменчива и трудна для прогнозирования из-за отсутствия систематической оценки.
Не существует валидированной модели, которая могла бы предсказать клиническое течение заболевания у пациента с СКБ. Пациент с HbSC может иметь более тяжелое клиническое течение, чем пациент с СКА. Лечение дисфункции эффекторных органов у детей с серповидно-клеточными синдромами требует соблюдения тех же общих принципов, что и ведение пациентов с СКА; однако для каждого случая требуется индивидуальный подход и консультация детского гематолога.
е) Методические рекомендации по профилактике. Дети с СКБ должны получать обычное мед. обслуживание в соответствии с рекомендациями относительно всех детей, но с уделением особого внимания методическим рекомендациям по конкретным заболеваниям, а также просвещению в области профилактики инфекций. В дополнение к консультированию по вопросам соблюдения схемы приема пенициллина и вакцинации пациенты, родители и лица, осуществляющие уход, должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения за МП при всех лихорадочных заболеваниях.
Вместе с тем было установлено, что раннее выявление острой секвестрации в селезенке снижает смертность. Именно поэтому родителям и лицам, осуществляющим уход за детьми, следует заранее и многократно разъяснять важность ежедневного введения пенициллина и правильной пальпации селезенки.
1. Профилактическое введение пенициллина. Дети с СКА должны получать профилактический пенициллин VK, по крайней мере, до 5 лет (125 мг 2 р/сут до 3 лет, затем 250 мг 2 р/сут). Не существует установленных рекомендаций по профилактике пенициллином >5 лет; некоторые клиницисты ее продолжают, другие рекомендуют прекратить. Обосновано профилактическое применение пенициллина >5 лет у детей с пневмококковой инфекцией в анамнезе вследствие повышенного риска рецидива инфекции. Альтернативной профилактической мерой у детей с аллергией на пенициллин является применение эритромицина этилсукцината.
2. Иммунизация. В дополнение к пенициллинопрофилактике настоятельно рекомендуется регулярная иммунизация и ежегодное введение вакцины против гриппа. При СКБ у детей развивается функциональная аспления, поэтому им требуется иммунизация против инкапсулированных микроорганизмов, дополнительно включая пневмококков и менингококков. CDC США предоставляют рекомендации по вакцинации на своем сайте.
3. Пальпация селезенки. Спленомегалия является распространенным осложнением СКБ, а секвестрация в селезенке м.б. опасна для жизни. Родители и лица, осуществляющие уход за ребенком, должны обучаться правильной пальпации селезенки с целью определения ее размеров, обучение должно начинаться с первого посещения врача с контролем при последующих посещениях. Родители должны продемонстрировать врачу навык пальпации селезенки.
4. Транскраниальная ультразвуковая допплерография. Первичная профилактика инсульта с использованием ТКДГ привела к снижению распространенности симптомного инсульта среди детей с СКА. Дети с CKA/HbSβ0-талассемией должны ежегодно проходить скрининг этим методом, начиная с 2 лет. ТКДГ лучше всего проводить при спокойном бодрствовании ребенка, находящегося в характерном ему состоянии здоровья.
Показатели ТКДГ могут иметь ложно повышенный/пониженный результат на фоне острой анемии, седативного эффекта, боли, лихорадки, сразу после гемотрансфузии. Скрининг должен проводиться ежегодно в возрасте 2-16 лет. Аномальные значения следует повторно контролировать в течение 2-4 нед для выявления пациентов с наибольшим риском развития симптомного инсульта.
При выявлении условных значений контрольное обследование проводится в течение 3 мес, при нормальных значениях скрининг проводят ежегодно. Рутинная нейровизуализация с помощью МРТ у бессимптомных пациентов требует консультации с детским гематологом/неврологом, имеющим опыт в лечении СКБ.
5. Гидроксимочевина. Рекомендации, представленные в отчете экспертной группы Национального центра исследования сердца, легких и крови за 2014 г., включают терапию гидроксимочевиной всем детям с СКА, начиная с 9 мес, независимо от клинических симптомов. Наблюдение за детьми, получающими гидроксимочевину, — трудоемкий процесс. Гидроксимочевина является XT ЛП, поэтому пациенты с данной терапией требуют такого же ухода и контроля врача, как и любой ребенок с раком на XT. Родители должны быть осведомлены о последствиях лечения, и в случае заболевания дети немедленно должны быть обследованы.
Стартовые дозы составляют ~20 мг/кг в сутки. ОАК с подсчетом лейкоцитарной и ретикулоцитарной формулы следует проводить 4 нед после начала терапии/любого изменения дозы с целью мониторинга гематологической токсичности, а затем каждые 8-12 нед. Повышение дозы должно основываться на клинических и лабораторных показателях. При необходимости ее следует увеличивать с шагом 5 мг/кг в сутки до максСД 35 мг/кг.
При приеме гидроксимочевины установившееся абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ок. >2000/мкл, а количество тромбоцитов >80 000/мкл. У детей младшего возраста абсолютные показатели нейтрофилов на терапии гидроксимочевиной м.б. ниже. При нейтропении и тромбоцитопении может потребоваться снижение дозы гидроксимочевины и адаптация к ней.
Гидроксимочевина является представителем категории D по риску при беременности, поэтому подростки должны быть проконсультированы относительно методов контрацепции во время приема этого ЛП. Тщательное наблюдение за пациентом требует совместных усилий со стороны родителей и пациента, а также усердия со стороны врача при раннем выявлении токсичности. Информации о влиянии гидроксимочевины на фертильность недостаточно, хотя, согласно нескольким описаниям клинических случаев, было установлено, что она снижает количество сперматозоидов у мужчин с СКБ; предполагается, что этот эффект м.б. обратим после прекращения терапии.
6. Гемотрансфузия эритроцитов. Перед проведением гемотрансфузионной терапии дети с СКБ должны пройти тестирование на выявление аллогенных АТл и фенотипирование/генотипирование эритроцитов, для определения наиболее совместимой крови. Отобранные эритроциты должны быть по возможности совместимы по АГн С, Е и К. Цели гемотрансфузии при острых нарушениях должны быть установлены до начала терапии, включая целевой посттрансфузионный уровень Hb и процент HbS, либо оба показателя.
Для детей, получающих длительную гемотрансфузионную терапию, следует определить предтрансфузионные целевые значения HbS; наиболее типичное целевое значение <30%. Посттрансфузионные значения Hb должны быть такими, чтобы избежать повышения вязкости крови. Дети, родители и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о симптомах отсроченных гемолитических трансфузионных реакций. Любой ребенок с СКБ, недавно прошедший гемотрансфузию эритроцитов, и болью, темной мочой, иктеричностью склер, симптомами прогрессирующей анемии, после консультации со станцией переливания крови должен быть обследован на наличие отсроченной гемолитической трансфузионной реакции.
Дети, отвечающие критериям длительной трансфузионной терапии, должны ежегодно проходить обследование на наличие инфекций, передающихся при переливании крови, включая HBV, HCV и ВИЧ. По достижению уровня в 100 мл/кг эритроцитов следует проводить регулярное обследование на перегрузку железом, обычно включающую измерение сывороточного ферритина и определение уровней железа в печени и сердце каждые 1-2 года. Для детей, нуждающихся в хелатирующей терапии, аудиометрия должна проводиться ежегодно, также регулярно должен проводиться мониторинг функции печени и гипофиза вследствие отложения железа в органах.
7. Скрининг дыхательной системы и бронхиальной астмы. Осложнения СКБ со стороны дыхательной системы (ДС) встречаются часто и опасны для жизни. У детей с СКБ часто встречается БА, и поэтому, учитывая высокую заболеваемость и смертность, оценка симптомов и факторов риска БА должна проводиться регулярно. Все дети должны проходить ежегодный скрининг на наличие признаков и симптомов заболеваний НДП, таких как ночной кашель и кашель, вызванный ФН. Для детей с симптомами, соответствующими заболеванию НДП, следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по БА.
Во время контрольных посещений врача следует проводить пульсоксиметрию с целью выявления аномально низкой дневной SaO2. Детей с храпом, дневной сонливостью и симптомами, соответствующими СОАС, по мере необходимости следует обследовать во время сна.
8. Ретинопатия. Для ретинопатии, обусловленной СКБ, есть эффективные методы лечения. Хотя все пациенты подвержены риску ее развития, пациенты с СКБ находятся в группе очень высокого риска. Они должны проходить ежегодный скрининг у офтальмолога для выявления сосудистых изменений, поддающихся лазерной терапии. Дети с СКБ подлежат ежегодным обследованиям не позже 10 лет, хотя патология может наблюдаться и раньше.
9. Почечная недостаточность. Почечная недостаточность при СКБ развивается в младенчестве, но может стать клинически выраженной только в зрелом возрасте. ХПН часто встречается у взрослых с СКБ, и имеет высокие показатели заболеваемости и смертности. Протоколы скрининга ранних признаков серповидной нефропатии у детей не были утверждены из-за отсутствия данных. Тем не менее при повышении уровня креатинина, наличии микро-/макроальбуминурии следует проконсультироваться с нефрологом для определения дальнейших шагов в обследовании и лечении. Возраст начала скрининга на протеинурию не установлен, но некоторые эксперты рекомендуют проводить его ежегодно, по крайней мере, после достижения ребенком возраста 10 лет и раньше.
При обнаружении протеинурии ОАМ следует повторить, а сбор мочи для повторного анализа следует проводить ранним утром; при повторном повышенном содержании белка в моче пациент должен быть направлен к детскому нефрологу. Пациенты мужского пола с СКБ также должны быть проконсультированы относительно диагностики и лечения приапизма. Из-за высокой частоты энуреза у детей после периода раннего детства, в 18-20 лет у ~9%, родители и лица, осуществляющие уход за ребенком, должны быть информированы о длительном характере энуреза при этом заболевании. Высока вероятность развития сопутствующего СОАС при энурезе в случае СКБ.
К сожалению, научно обоснованных методов лечения энуреза у детей и молодых людей с СКБ не разработано. Детей с энурезом, имеющих симптомы и клинические признаки СОАС, рекомендуется направить к специалистам для обследования.
10. Эхокардиография. ЭхоКГ — метод диагностики легочной гипертензии при СКБ. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что среди детей с СКБ и повышенной скоростью струи трикуспидальной регургитации >2,5 см/с наблюдается повышенный уровень смертности. Исследования на взрослых показали, что ЭхоКГ ненадежный метод выявления пациентов, действительно подверженных риску легочной гипертензии, хотя повышение скорости струи трикуспидальной регургитации все еще м.б. фактором риска преждевременной смерти у взрослых с СКБ. В настоящее время рекомендуется направлять пациентов с тяжелыми сердечно-легочными симптомами, сопутствующими легочной гипертензии к детскому кардиологу для более тщательного обследования.
11. Дополнительное обследование. Пациенты с СКБ входят в группу повышенного риска развития поведенческих расстройств, таких как тревога и депрессия. Скрининг следует проводить во время плановых и экстренных посещений врача. У таких пациентов часто встречается аваскулярный некроз головки бедренной и плечевой костей, что м.б. диагностировано на ранней стадии при обычном физикальном осмотре. При этом простые рентгенограммы могут не обнаружить патологию на ранней ее стадии; поэтому при подозрении на аваскулярный некроз и нормальных результатах простой рентгенограммы следует назначить МРТ. При подтверждении диагноза пациенты должны быть незамедлительно направлены к ортопеду и физиотерапевту.
