Диарея — основная причина детской смертности в мире, на которую приходится 5-10 млн смертей/год. В раннем детстве самой важной причиной тяжелой дегидратирующей диареи является ротавирусная инфекция. Ротавирус и др. желудочно-кишечные вирусы не только являются основными причинами детской смертности, но также приводят к значительной заболеваемости. Согласно оценкам, до появления вакцины у детей в США риск госпитализации из-за ротавирусной диареи составлял 1:43, что соответствует 80 000 госпитализаций/год.
а) Этиология. Ротавирусы, астровирусы, калицивирусы, такие как норовирус (вирус Norwalk — Норфолк или Норуолк*), и кишечные аденовирусы являются важными с мед. точки зрения патогенами вирусного гастроэнтерита человека.
P.S. * Вирус Норфолк (или Норуолк) — РНК-содержащий вирус семейства Caliciviridae, выявленный в Норуолке, шт. Огайо США.
Ротавирусы относятся к семейству Reoviridae и вызывают заболевания практически у всех млекопитающих и птиц. Эти вирусы представляют собой колесообразные икосаэдры с тройной оболочкой, содержащие 11 сегментов двухцепочечной РНК. Диаметр частиц при электронной микроскопии составляет ~80 нм. Ротавирусы классифицируются по серогруппе (А, В, С, D, Е, F и G) и подгруппе (I или II).
Штаммы ротавирусов видоспецифичны и не вызывают заболевания у гетерологичных хозяев. Группа А включает общие патогены человека, а также различные вирусы животных. Сообщается, что ротавирус группы В является причиной тяжелых заболеваний у младенцев и взрослых только в Китае. Сообщается о единичных вспышках ротавируса группы С. Остальные серо-группы заражают только нечеловеческих существ.
Подгруппа ротавирусов определяется АГн-структурой внутреннего капсидного белка VP6. Серотипирование ротавирусов, описанное только для группы А, определяется классическим тестом перекрестной нейтрализации и зависит от гликопротеинов внешнего капсида, VP7 и VP4. Серотип VP7 упоминается как тип G (для гликопротеина). Существует десять серотипов G, четыре из которых вызывают большинство заболеваний и варьируют по частоте встречаемости от года к году и от региона к региону.
Серотип VP4 упоминается как тип Р. Существует 11 серотипов Р. Хотя и VP4, и VP7 вызывают нейтрализующие АТл к IgG, относительная роль этих системных АТл по сравнению с АТл к IgA слизистой оболочки и кл.-ответами в защитном иммунитете остается неясной.
Калицивирусы, которые составляют семейство Caliciviridae, представляют собой небольшие вирусы размером 27-35 нм, которые являются наиболее частой причиной вспышек гастроэнтерита у детей старшего возраста и взрослых. Калицивирусы также вызывают у маленьких детей заболевание, подобное ротавирусу. Это одноцепочечные РНК-вирусы с «+» полярностью и одним структурным белком. Калицивирусы человека делятся на два рода: норовирусы и саповирусы. Калицивирусы были названы в честь мест первоначальных вспышек: Норфолк, Снежная гора, округ Монтгомери, Саппоро и др.
Калицивирусы и астровирусы иногда называют маленькими круглыми вирусами на основании внешнего вида при электронной микроскопии.
Астровирусы, которые составляют семейство Astroviridae, являются важными возбудителями вирусного гастроэнтерита у детей раннего возраста с высокой заболеваемостью как в развивающихся, так и в развитых странах. Астровирусы — это одноцепочечные РНК-вирусы с «+» зарядом. Это мелкие частицы диаметром ок. 30 нм с характерной пяти- или шестиконечной звездой в центре при просмотре под электронной микроскопией. Капсид состоит из трех структурных белков. Известно восемь серотипов человека.
Кишечные аденовирусы — частая причина вирусного гастроэнтерита у младенцев и детей. Хотя существует множество серотипов аденовирусов, которые обнаруживаются в кале человека, особенно во время и после типичных инфекций ВДП (см. главу 289), только серотипы 40 и 41 вызывают гастроэнтерит. Эти штаммы очень трудно выращивать в культуре тканей. Вирус состоит из икосаэдрической частицы диаметром 80 нм с относительно сложным геномом двухцепочечной ДНК.
Вирус Аичи — это пикорнавирус, связанный с гастроэнтеритом, первоначально был описан в Азии. Некоторые др. вирусы, которые могут вызывать диарейные заболевания у животных, были выделены, но пока еще не признаны вирусами гастроэнтерита человека. К ним относятся коронавирусы, торовирусы и пестивирусы. Пикобирнавирусы представляют собой неклассифицированную группу небольших (30 нм) одноцепочечных РНК-вирусов, которые были обнаружены у 10% пациентов с ВИЧ-ассоциированной диареей.
б) Эпидемиология. По оценкам, во всем мире ротавирус ежегодно вызывает >111 млн случаев диареи у детей в возрасте до 5 лет. Из них 18 млн случаев считаются как минимум среднетяжелыми, с 500 000 случаев смерти/год. Ротавирус вызывает 3 млн случаев диареи, 80 000 госпитализаций и 20-40 случаев смерти ежегодно в США.
Ротавирусная инфекция чаще всего встречается в зимние месяцы в умеренном климате. В США годовой зимний пик исторически распространился с запада на восток. В отличие от распространения др. зимних вирусов, таких как грипп, эта волна роста заболеваемости не была вызвана каким-либо одним преобладающим штаммом или серотипом. Со времени широкого распространения вакцины это географическое явление исчезло. Обычно несколько серотипов преобладают в данном сообществе в течение одного-двух сезонов, но в близлежащих местах м.б. неродственные штаммы.
Заболевание обычно бывает наиболее тяжелым у пациентов в возрасте 3-24 мес, хотя 25% случаев тяжелого заболевания возникают у детей >2 лет, при этом серологические признаки инфекции развиваются практически у всех детей к 4-5 годам. Младенцы <3 мес относительно защищены трансплацентарными АТл и, возможно, получаемыми при грудном вскармливании. Инфекции у новорожденных и взрослых, находящихся в тесном контакте с инфицированными детьми, обычно протекают бессимптомно. Некоторые штаммы ротавирусов в течение многих лет стабильно колонизировали ясли для новорожденных, заражая практически всех новорожденных, не вызывая явных заболеваний.
Ротавирус и др. желудочно-кишечные вирусы быстро распространяются фекально-оральным путем, и вспышки заболеваний обычны в детских больницах и центрах по уходу за детьми. Вирус выделяется с калом в очень высокой концентрации до и в течение нескольких дней после клинического заболевания. Чтобы вызвать заболевание у восприимчивого хозяина, необходимо очень мало инфекционных вирионов.
Эпидемиология астровирусов не так тщательно изучена, как эпидемиология ротавируса, но эти вирусы являются частой причиной водянистой зимней диареи от легкой до умеренной степени тяжести у детей и младенцев и редким патогеном у взрослых. Вспышки в больницах — обычное явление. Кишечный аденовирусный гастроэнтерит возникает круглый год, чаще всего у детей <2 лет. Нозокомиальные вспышки случаются, но реже, чем с ротавирусом и астровирусом. Калицивирус наиболее известен тем, что вызывает крупные взрывные вспышки среди детей старшего возраста и взрослых, особенно в таких местах, как школы, круизные лайнеры и больницы.
Часто в качестве источника указывается один продукт, напр. моллюски или вода, используемая при приготовлении пищи. Подобно астровирусу и ротавирусу, калицивирусы также часто встречаются при зимнем детском гастроэнтерите.
в) Патогенез. Вирусы, вызывающие диарею человека, избирательно инфицируют и разрушают кл. кончика ворсинок в тонком кишечнике. Биопсия тонкого кишечника показывает разл. степень притупления ворсинок и инфильтрата круглых кл. в собственной пластинке. Патологические изменения могут не коррелировать с серьезностью клинических симптомов и обычно проходят до исчезновения клинической диареи. Слизистая оболочка желудка не поражается, несмотря на широко используемый термин «гастроэнтерит», хотя во время инфицирования вирусом Норуолк было зарегистрировано замедленное опорожнение желудка.
В тонком кишечнике энтероциты верхних ворсинок представляют собой дифференцированные кл., которые выполняют как пищеварительные функции, такие как гидролиз дисахаридов, так и абсорбционные функции, такие как транспорт воды и электролитов через котранспортеры глюкозы и аминокислот. Энтероциты крипт — недифференцированные кл., в которых отсутствуют гидролитические ферменты щеточной каймы, и они являются чистыми секреторами воды и электролитов.
Т.о., избирательная вирусная инфекция кл. верхушки ворсинок кишечника приводит к (1) снижению всасывания соли и воды и дисбалансу соотношения абсорбции кишечной жидкости к секреции и (2) снижению активности дисахаридазы и нарушению всасывания сложных углеводов, особенно лактозы. Большинство данных подтверждают, что изменение абсорбции является более важным фактором возникновения вирусной диареи. Было высказано предположение, что неструктурный белок ротавируса (NSP4; англ. Nonstructural protein) функционирует как энтеротоксин.
Виремия может часто возникать при тяжелых первичных инфекциях, но симптоматическая внекишечная инфекция крайне редко встречается у ИКП, хотя пациенты с ослабленным иммунитетом могут (редко) иметь поражение ЦНС, печени и почек. Повышенная уязвимость младенцев (по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми) к тяжелой заболеваемости и смертности от вирусов гастроэнтерита м.б. связана с рядом факторов, включая снижение резервной функции кишечника, отсутствие специфического иммунитета и снижение неспецифических защитных механизмов хозяина, таких как соляная кислота и слизь.
Вирусный энтерит значительно увеличивает проницаемость кишечника для макромолекул просвета и, как предполагается, увеличивает риск пищевой аллергии.
г) Клинические проявления. Ротавирусная инфекция обычно начинается после инкубационного периода <48 ч (диапазон 1-7 дней) с легкой или умеренной лихорадки, а также рвоты, за которой следует частый водянистый стул. Все три симптома присутствуют в 50-60% случаев. Рвота и лихорадка обычно проходят на второй день болезни, но диарея часто продолжается 5-7 дней. Стул без примеси крови и лейкоцитов. Обезвоживание может развиваться и быстро прогрессировать, особенно у младенцев. Наиболее тяжелое заболевание обычно встречается у детей в возрасте 4-36 мес.
Дети с недостаточным питанием и дети с основным кишечным заболеванием, таким как синдром короткой кишки, особенно подвержены тяжелой ротавирусной диарее. В редких случаях дети с иммунодефицитом болеют тяжело и длительно. Ротавирус редко ассоциируется с легкой энцефалопатией с обратимым поражением селезенки; это может прогрессировать до церебеллита. Хотя у большинства новорожденных, инфицированных ротавирусом, симптомы отсутствуют, некоторые вспышки некротического энтероколита были связаны с появлением нового штамма ротавируса в пораженных закрытых коллективах.
Клиническое течение астровирусной инфекции похоже на течение ротавирусного гастроэнтерита, за тем исключением, что болезнь протекает в более легкой форме с менее выраженным обезвоживанием. Аденовирусный энтерит, как правило, вызывает диарею большей продолжительности, часто 10-14 дней. Норовирус имеет короткий (12 ч) инкубационный период. Симптоматика проявляется в виде рвоты и тошноты, а продолжительность симптомов небольшая и обычно составляет 1-3 дня. Клинико-эпидемиологическая картина норовируса часто напоминает так называемое пищевое отравление, вызванные готовыми патоген-возбудителями, такими как Staphylococcus aureus и Bacillus cereus.
д) Диагностика. В большинстве случаев диагноз острого вирусного гастроэнтерита м.б. поставлен на основании клинических и эпидемиологических особенностей. Многие больницы в настоящее время предлагают комплексное ПЦР-тестирование кала на множественные диарейные патогены, включая различные бактериальные и простейшие, а также все пять распространенных вирусных агентов в одном тесте. ИФА с ЧС (>90%) доступны для обнаружения ротавирусов, калицивирусов и кишечных аденовирусов группы А в образцах кала.
Анализы латексной агглютинации также доступны для ротавирусов группы А и менее чувствительны, чем ИФА. Инструменты исследования включают электронную микроскопию стула, анализ цепной реакции РНК-полимеразы для выявления АГн G и Р и посев. Диагноз вирусного гастроэнтерита всегда следует ставить под сомнение у пациентов с постоянной или высокой лихорадкой, кровью или лейкоцитами в стуле или стойкой тяжелой или желчной рвотой, особенно при отсутствии диареи.
е) Лабораторные данные. Изотоническое обезвоживание с ацидозом часто встречается у детей с тяжелым вирусным энтеритом. Стул без крови и лейкоцитов. Хотя количество лейкоцитов м.б. умеренно повышенным вследствие стресса, заметный сдвиг влево, наблюдаемый при инвазивном бактериальном энтерите, отсутствует.
ж) Дифференциальный диагноз (ДД). ДД включает др. инфекционные причины энтерита, такие как бактерии и простейшие. Иногда хирургические состояния, такие как аппендицит, непроходимость кишечника и инвагинация, могут первоначально имитировать вирусный гастроэнтерит.
з) Лечение. Предотвращение и лечение обезвоживания — основные цели в лечении вирусного энтерита. Вторичной целью является поддержание статуса питания пациента.
Противовирусное лекарственное лечение вирусного гастроэнтерита не играет рутинной роли. Контролируемые исследования показывают ограниченную пользу противодиарейных ЛП, и существует значительный риск серьезных побочных эффектов с этими типами агентов. АБ также бесполезны. Противорвотные ЛС, такие как ондансетрон, могут помочь облегчить рвоту у детей >2 лет. Ig вводили перорально ЗЛ и пациентам с иммунодефицитом с тяжелым ротавирусным и норовирусным гастроэнтеритом, но это лечение в настоящее время считается экспериментальным.
Было показано, что терапия пробиотическими организмами, такими как виды Lactobacillus, помогает только в легких случаях, но не при обезвоживании.
1. Поддерживающее лечение. Регидратация пероральным путем м.б. проведена у большинства пациентов с обезвоживанием от легкой до умеренной степени. Сильное обезвоживание требует немедленной в/в-терапии с последующей пероральной регидратацией. Современные р-ры для пероральной регидратации, содержащие соответствующие количества натрия и глюкозы, способствуют оптимальному всасыванию жидкости из кишечника.
Нет никаких доказательств того, что определенный источник углеводов (рис) или добавление аминокислот улучшают эффективность этих р-ров для детей с вирусным энтеритом. Др. прозрачные жидкости, такие как газированные напитки, фруктовые соки и спортивные напитки, не подходят для регидратации маленьких детей со значительной потерей стула. Регидратацию пероральным (или назогастральным) путем следует проводить в течение 6-8 ч, сразу после этого следует начинать кормление.
Подача жидкости для регидратации с медленной, постоянной скоростью, обычно 5 мл/мин, снижает рвоту и улучшает эффективность пероральной терапии. Р-р для регидратации следует продолжать в качестве добавки для компенсации продолжающейся чрезмерной потери стула. Первоначальное в/в-введение жидкости необходимо младенцу в состоянии шока или ребенку с трудноизлечимой рвотой.
Было показано, что после достижения регидратации возобновление нормальной для возраста диеты приводит к более быстрому выздоровлению от вирусного гастроэнтерита. Продолжительное (>12 ч) введение исключительно обедненных или разбавленных смесей не имеет клинического эффекта и фактически увеличивает продолжительность диареи. Кормление грудью следует продолжать даже во время регидратации. Младенцам на искусственном вскармливании м.б. полезно кормление без лактозы (напр., соевые смеси и безлактозное коровье молоко) в течение нескольких дней, хотя для большинства детей этот шаг не является обязательным.
Гипокалорийные диеты с низким содержанием белков и жиров, такие как BRAT* (бананы, рис, хлопья, яблочное пюре и тосты), не превосходят обычную диету.
P.S. * BRAT (англ. Bananas, Rice, Applesauce and Toast) — диета из бананов, риса, яблочного пюре и тостов.
и) Прогноз. Большинство смертельных случаев происходит среди младенцев с ограниченным доступом к МП и объясняется обезвоживанием. Дети могут заражаться ротавирусом каждый год в течение первых 5 лет жизни, но каждая последующая инфекция становится менее серьезной. Первичная инфекция приводит к преимущественно серотип-специфическому иммунному ответу, тогда как повторное инфицирование, которое обычно происходит с др. серотипом, вызывает широкий иммунный ответ с перекрестно-реактивным гетеротипическим АТл.
После первоначального естественного инфицирования дети имеют ограниченную защиту от последующей бессимптомной инфекции (38%) и более надежную защиту от легкой диареи (73%) и умеренной или тяжелой диареи (87%).
После второй естественной инфекции защита увеличивается от последующей бессимптомной инфекции (62%) и легкой диареи (75%) и является полной (100%) против умеренной и тяжелой диареи. После третьей естественной инфекции существует еще большая защита от последующей бессимптомной инфекции (74%) и почти полная защита даже от легкой диареи (99%).
к) Профилактика. Хорошая гигиена снижает передачу вирусного гастроэнтерита, но даже в самых гигиеничных обществах практически все дети инфицируются в результате «эффективного» заражения вирусами гастроэнтерита. Правильное мытье рук и изоляция могут помочь контролировать в/больничные вспышки. Роль грудного вскармливания в профилактике или облегчении ротавирусной инфекции м.б. незначительной, учитывая переменную степень защиты, наблюдаемую в ряде исследований. Вакцины — лучшая надежда на борьбу с этими повсеместными инфекциями.
1. Вакцины. Трехвалентная ротавирусная вакцина была лицензирована в США в 1998 г. и впоследствии была связана с повышенным риском инвагинации кишечника, особенно в течение периода 3-14 дней после первой дозы и 3-7 дней после второй дозы. Вакцина была снята с рынка в 1999 г. Впоследствии две новые живые пероральные ротавирусные вакцины были одобрены в США после обширных испытаний на безопасность и эффективность.
Живая пероральная пентавалентная ротавирусная вакцина была одобрена в 2006 г. для использования в США. Вакцина содержит пять реассортантных ротавирусов, выделенных от человека и крупного рогатого скота. Четыре реассортантных ротавируса экспрессируют один серотип внешнего белка VP7 (G1, G2, G3 или G4), а пятый экспрессирует белок Р1А (генотип Р) из «материнского» штамма ротавируса человека. Пентавалентная вакцина защищает от ротавирусного гастроэнтерита при введении серией из 3 доз в возрасте 2, 4 и 6 мес. Первую дозу следует вводить в возрасте 6-12 нед, а все три приема — к 32 нед.
Вакцина обеспечивает существенную защиту от ротавирусного гастроэнтерита с первичной эффективностью 98% против тяжелого ротавирусного гастроэнтерита, вызванного серотипами G1-G4, и эффективностью 74% против ротавирусного гастроэнтерита любой степени тяжести в течение первого сезона ротавирусной инфекции после вакцинации. Она обеспечивает 96% сокращение госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита в течение первых 2 лет после приема третьей дозы. В исследовании >70 000 младенцев пентавалентная вакцина не увеличивала риск инвагинации, хотя др. исследования предполагают небольшое повышение риска.
Еще одна новая моновалентная ротавирусная вакцина была лицензирована в США и также оказалась безопасной и эффективной. Это ослабленный моновалентный ротавирус человека, который вводят двумя пероральными дозами в возрасте 2 и 4 мес. Вакцина имеет 85% эффективность против тяжелого гастроэнтерита и, как было установлено, снижает количество госпитализаций по поводу всех диарей на 42%. Несмотря на то что вакцина моновалентна, она эффективна в предотвращении всех четырех распространенных серотипов ротавируса человека.
Предварительные данные эпиднадзора о заболеваемости ротавирусом, полученные от CDC, показывают, что вакцинация против ротавируса значительно снизила бремя болезней в США в течение сезона ротавируса 2007-2008 гг. и в последующий период. Учитывая неполный охват вакцинами в этот период, результаты позволяют предположить определенную степень «коллективного иммунитета» от ротавирусной иммунизации. Исследования, проведенные в нескольких развитых странах, показывают защиту >90% от тяжелой ротавирусной болезни.
Исследования, проведенные в развивающихся странах, показывают защиту от тяжелых заболеваний на 50-60%. Сообщалось о вакцино-ассоциированных заболеваниях у реципиентов вакцины, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитом (противопоказание). Кроме того, вирус вакцинного происхождения может подвергнуться перегруппировке и стать более вирулентным, вызывая диарею у невакцинированных братьев и сестер.
В РФ вакцинацию против ротавирусной инфекции проводят детям в возрасте 6-32 нед по эпидемиологическим показаниям*, если в регионе зафиксировали вспышку инфекции. Вакцину для профилактики ротавирусной инфекции, пентавалентную, живую («РотаТек») дают ребенку в виде капель в рот. Максимально соответствующая инструкции схема вакцинации: 1-я доза — в возрасте 2 мес одновременно с пневмококковой вакциной; 2-я и 3-я дозы — в 3 и 4,5 мес (или в 4,5 и 6 мес) соответственно и одномоментно с вакцинами национального календаря**.
P.S. * Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям (Приказ МЗ РФ № 125н от 21.03.2014)
P.S. ** Руководство по профилактике заболевания/синдромов Минздрава России «Вакцинопрофилактика ротавирусной инфекции у детей», 2017 г.
Видео степени дегидратации (обезвоживания) по Покровскому и их коррекция
