P.S. КР оказания медицинской помощи детям, больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г. Новые КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией в РФ находятся в стадии разработки (июль 2021 г.).
Аденовирусы человека (HAdV; англ. Human Adenovirus) — частая причина болезней человека. Конъюнктивит — самый известный синдром, вызываемый аденовирусом человека. Однако кроме него данные вирусы могут приводить к развитию поражений верхних и нижних ДП, фарингита, гастроэнтерита и геморрагического цистита.
Аденовирусы человека могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с иммунодефицитами. Вспышки инфекции чаще происходят в организованных коллективах и закрытых группах населения, таких как армия. В настоящее время применяемые для лечения аденовируса противовирусные ЛП не обладают высокой эффективностью. Вакцины доступны для 4-го и 7-го типов аденовируса человека, но используются только у военнослужащих.
Аденовирусы часто встречается у детей младшего возраста. Дети до полугода жизни практически никогда не болеют аденовирусной инфекцией в силу наличия у них пассивного иммунитета, переданного им матерью в виде специфических АТл. После 6 мес иммунная защита ослабевает, ребенок становится восприимчив к вирусу. До 7 лет ребенок может неоднократно переболеть аденовирусной инфекцией с формированием естественного приобретенного иммунитета. В последующие годы аденовирусной инфекцией болеют редко*.
P.S. * КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г.
а) Этиология. Аденовирусы — безоболочечные вирусы с икосаэдрическим белковым капсидом. Геном двухцепочечной ДНК содержится в комплексе с несколькими вирусными белками. Антигенная изменчивость поверхностных белков вириона и геномное секвенирование обусловливают появление не <70 серотипов, сгруппированных в семь видов. Каждый вид имеет различный тропизм к тканям и органам-мишеням, вызывая различные клинические проявления (табл. 1).
Аденовирусы человека могут длительное время выделяться из ЖКТ, а также вызывать стойкое поражение небных и носоглоточных миндалин.
б) Эпидемиология. Аденовирусы человека распространены повсеместно и вызывают локальные вспышки инфекции у иммунокомпетентных хозяев круглый год. Часто встречаются бессимптомные формы заболевания. Около трети всех известных типов аденовируса человека вызывают манифестные формы. Недавние исследования показали, что наиболее распространенными являются HAdV 3, 2, 1 и 5.
Эпидемические вспышки конъюнктивита (часто тяжелого), фарингита и респираторных заболеваний чаще всего возникают в организованных коллективах, особенно в школах и у военных.
Пациенты с респираторными симптомами и лихорадкой, вызванными HAdV-4 и HAdV-7, — основные источники инфекции в казармах в 25-90% случаев. Распространение аденовируса человека происходит с помощью воздушно-капельного и фекально-орального механизмов передачи. Важным фактором передачи аденовируса человека, особенно во время эпидемий, является способность безоболочечных частиц выживать на предметах окружающей среды. Имеются сообщения о нозокомиальных вспышках.
в) Патогенез. Аденовирусы человека связываются с рецепторами клеточной мембраны и проникают внутрь клетки посредством эндоцитоза. Закисление эндосомы вызывает конформационные изменения капсида, что в итоге приводит к транслокации генома в ядро клетки. Транскрипция вирусной иРНК и репликация генома происходят в ядре. Частицы вириона собираются в ядре.
Лизис клетки высвобождает новые частицы и вызывает инфицирование соседних эпителиальных клеток слизистой оболочки, что приводит к отторжению клеточных остатков и воспалению. В ответ на инфицирование аденовирусом человека в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры, которые вырабатывают ряд цитокинов и хемокинов.
Иммунный ответ хозяина, вероятно, вносит свой вклад в клиническую симптоматику аденовирусной инфекции, но конкретные механизмы патогенеза до сих пор недостаточно изучены. Строгая видовая специфичность аденовирусов помешала разработке модели аденовирусной инфекции на животных, хотя недавние эксперименты с аденовирусами человека на гуманизированных мышах дают многообещающие результаты. Аденовирус мыши также использовали для изучения патогенеза аденовируса на мышиной модели.
г) Клинические проявления. Аденовирусы человека вызывают множество схожих клинических синдромов как у иммунокомпетентных, так и у иммунодефицитных хозяев. Эти синдромы трудно отличить от аналогичных при заболеваниях, вызываемых другими патогенами (РСВ, метапневмовирус человека, риновирус человека, ротавирус, стрептококк группы А и другие распространенные вирусные и бактериальные патогены).
Инкубационный период — 2-12 сут, чаще 5-7 дней. Начинается заболевание остро с интоксикационного и катарального синдромов.
Характерные синдромы:
• интоксикационный синдром;
• синдром поражения респираторного тракта (катаральный синдром);
• синдром поражения глаз;
• лимфопролиферативный синдром;
• синдром поражения кишечника (энтерит, гастроэнтерит);
• синдром поражения ГМ (менингит, энцефалит).
Преобладает синдром поражения респираторного тракта, носо- и ротоглотки с проявлениями синдрома конъюнктивита и частым вовлечением в патологический процесс кишечника и лимфоидной ткани*.
P.S. * КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г.
1. Острое респираторное заболевание. Аденовирусная инфекция как у детей, так и у взрослых чаще всего протекает с симптомами поражения ДП. По последним данным, аденовирус человека вызывают 5-10% всех ОРЗ у детей. Первичная инфекция у новорожденных может протекать с развитием бронхиолита или пневмонии. Пневмония, вызванная аденовирусом, чаще сопровождается признаками, характерными для бактериальных поражений легких (долевые инфильтраты, высокая ТТ, парапневмонические выпоты).
HAdV-14 является причиной тяжелого ОРЗ у военных лиц и гражданского населения, в некоторых случаях приводящего к госпитализации и даже смерти. Фарингит, вызванный аденовирусом человека, обычно сопровождается насморком, болями в горле и лихорадкой. Вирус выделяется у 15-20% детей дошкольного и более младшего возраста с изолированным фарингитом.
2. Глазные формы. Распространенный фолликулярный конъюнктивит, вызванный аденовирусом человека, проходит самостоятельно и не требует специального лечения. Более тяжелая форма, называемая эпидемическим кератоконъюнктивитом, затрагивает роговицу и конъюнктиву. Фарингоконъюнктивальная лихорадка — это отдельная клиническая форма, которая характеризуется высокой ТТ, фарингитом, негнойным конъюнктивитом, а также околоушной и шейной лимфаденопатией.
3. Желудочно-кишечные формы. Аденовирус человека может быть обнаружен в кале у 5-10% детей с острой диареей. Большинство таких случаев проходит без специального лечения, однако может развиться и тяжелое заболевание. Кишечная инфекция, вызванная аденовирусом человека, чаще протекает бессимптомно, а выделение вируса после острой инфекции может быть продолжительным, поэтому этиологическая роль данных вирусов в таких эпизодах часто остается сомнительной. Аденовирус человека также может вызывать мезаденит.
4. Геморрагический цистит. Такие циститы часто сопровождаются внезапным появлением гематурии, дизурии, частых позывов в туалет при отрицательных результатах посева мочи на микрофлору. Анализ мочи может показать стерильную пиурию в дополнение к гематурии. Такие формы чаще встречаются у молодых мужчин и обычно проходят самостоятельно за 1-2 нед.
5. Прочие осложнения. У иммунокомпетентных людей аденовирус человека иногда может вызывать миокардит, гепатит, менингоэнцефалит.
6. Аденовирусы у пациентов с ослабленным иммунитетом. Люди с ослабленным иммунитетом, особенно реципиенты гемопоэтических стволовых клеток и солидных органов, подвергаются высокому риску тяжелого течения и смертельного исхода заболевания, вызванного аденовирусом человека. У таких пациентов может развиться первичная аденовирусная инфекция. У реципиента также может встречаться реактивация персистирующей инфекции или новое заражение через трансплантат.
Органная недостаточность вследствие пневмонии, гепатита, гастроэнтерита и диссеминированной инфекции встречается в первую очередь у иммунокомпрометированных пациентов. Аденовирусная инфекция у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток обычно протекает с развитием пневмонии или диссеминированного заболевания и чаще возникает в первые 100 дней после трансплантации.
Геморрагический цистит, вызванный аденовирусом человека, может протекать тяжело у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Аденовирус человека у реципиентов солидных органов часто поражает пересаженный орган. Дети с ослабленным иммунитетом подвергаются большему риску осложненного течения аденовирусной инфекции, чем взрослые с иммунодефицитами, предположительно, из-за отсутствия ранее существовавшего иммунитета.
Дополнительные факторы риска включают истощение Т-клеток трансплантатов, высокий уровень иммуносупрессии и наличие реакции «трансплантат против хозяина». Некоторые эксперты рекомендуют скрининг этой инфекции для назначения своевременной профилактики и лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом, что предотвратит распространение и развитие тяжелых форм заболевания в этой уязвимой группе населения, хотя высокоэффективной противовирусной терапии сегодня не существует.
д) Диагностика. Аденовирус человека можно заподозрить у больного на основании эпидемиологических или клинических данных, но такие признаки не являются достаточно специфичными, чтобы точно установить диагноз. В некоторых случаях бессимптомная персистенция аденовируса затрудняет установление этиологической связи этого патогена с текущим заболеванием. Большинство серотипов аденовируса человека хорошо растут в культуре клеток, но для этого метода требуется несколько дней, и поэтому он не способствует ранней диагностике.
Для обнаружения АГн аденовируса человека в образцах из респираторного тракта или конъюнктивы можно использовать метод флуоресцирующих АТл. Имеющиеся в продаже иммунофер-ментные тесты используются для быстрого обнаружения аденовируса в стуле больного.
Молекулярные методы, такие как ПЦР, обеспечивают быструю, чувствительную и специфичную диагностику аденовируса человека и наиболее полезны в клинической практике у пациентов с ослабленным иммунитетом при подозрении на аденовирусную инфекцию. У этих больных определение ВН с использованием количественной ПЦР в режиме реального времени облегчает диагностику, а повторные исследования помогают оценивать эффективность лечения.
Мультиплексные тесты, способные идентифицировать аденовирус человека совместно с другими возбудителями, становятся все более доступными и полезными для быстрой диагностики. Серология обычно используется только в эпидемиологических исследованиях.
Критерии лабораторного подтверждения диагноза:
• выявление аденовируса методом флуоресцирующих АТл или ПЦР;
• нарастание титров специфических АТл к аденовирусу не менее чем в 4 раза в парных сыворотках;
• выявление IgM к аденовирусу*.
P.S. * КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г.
е) Осложнения. Пневмония, вызванная аденовирусом человека, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, может привести к ДН, требующей ИВЛ. Вторичная бактериальная пневмония не часто встречается на фоне аденовирусной инфекции по сравнению с гриппом, но данных, описывающих эту проблему, пока мало. Тяжелая пневмония, вызванная аденовирусом человека, редко ассоциирована с хроническим заболеванием легких и облитерирующим бронхиолитом.
Эпидемический кератоконъюнктивит — это опасная форма аденовирусной инфекции, которая может привести к потере зрения. Практически любая форма аденовирусной инфекции может быть смертельной для реципиента гемопоэтических стволовых клеток или солидного органа. У реципиентов с геморрагическим циститом может развиться тяжелая рефрактерная анемия, требующая повторных переливаний крови.
Сообщалось о смертности до 60-80% у реципиентов с диссеминированной аденовирусной инфекцией или аденовирусной пневмонией.
ж) Лечение. Поддерживающая терапия в большинстве случаев является основой лечения аденовирусной инфекции. Пациентов с тяжелым аденовирусным конъюнктивитом следует направлять на консультацию к офтальмологу. Никакая специфическая противовирусная терапия не дает определенного клинического преимущества против аденовирусной инфекции.
Нуклеозидный аналог цидофовир обладает активностью in vitro против большинства серотипов аденовируса. Цидофовир используется местно для лечения эпидемического кератоконъюнктивита, часто в сочетании со стероидами для местного применения или другими иммуносупрессивными ЛС, которые купируют воспалительный процесс. Цидофовир может использоваться в/в при аденовирусной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Цидофовир имеет выраженную нефротоксичность, однако предварительная гидратация, одновременное введение пробенецида и еженедельное дозирование могут снизить токсический эффект на почки. В клинических исследованиях предполагается некоторая польза цидофовира, но проспективных РКИ цидофрвира при аденовирусной инфекции не проводилось. Кроме того, не существует официальных руководств или рекомендаций по лечению.
Производное цидофрвира бринцидофовир переносится лучше, чем цидофовир, и является многообещающим ЛС для профилактики и лечения аденовирусной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, но пока опыт применения остается ограниченным. Существуют отдельные сообщения о преимуществах в/в-введения Ig. Адаптивная иммунотерапия, включающая инфузию HAdV-специфических Т-клеток, также может принести некоторую пользу пациентам с ослабленным иммунитетом и жизнеугрожающими аденовирусными инфекциями, но такое лечение пока не считается стандартной терапией.
Лечение у детей аденовирусной инфекции легкой и средней степени тяжести проводят при отсутствии противопоказаний в амбулаторных условиях, при тяжелом течении — в условиях стационара. Принципы лечения больных аденовирусной инфекцией предусматривают одновременное решение нескольких задач:
• устранение интоксикационного и катарального синдромов;
• предупреждение развития осложнений со стороны других органов и систем;
• предупреждение распространения инфекции*.
P.S. * КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» М3 РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г.
з) Профилактика. Передача аденовируса в окружающей среде и через фомиты происходит достаточно легко, поэтому простые меры, такие как мытье рук и влажная уборка, вероятно, уменьшают распространение инфекции. Аденовирусы обладают высокой иммуногенностью и использовались в качестве векторов для генной терапии и вакцин с другими патогенами, включая малярию и ВИЧ, но вакцины, специфичные для аденовируса, не применяются в рутинной практике.
Живые аттенуированные вакцины HAdV-4 и HAdV-7 эффективно использовались в вооруженных силах США с 1970 по 1999 г. Прекращение их введения привело к массовым вспышкам заболеваний в казармах, и эти вакцины впоследствии были повторно использованы в этой популяции.
Профилактические мероприятия в очаге направлены на активное выявление и изоляцию больных до полного исчезновения симптомов. Проводится текущая и заключительная дезинфекция. Экстренная профилактика в очаге инфекции не проводится. Специфическая профилактика аденовирусной инфекции в РФ не разработана*.
P.S. * КР оказания медицинской помощи детям больным аденовирусной инфекцией. ФГБУ «НИИ гриппа» М3 РФ ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2013 г.
