В процессе своего развития плод подвергается воздействию социальных факторов, факторов внешней среды, включая питание матери, употребление психоактивных веществ (ПАВ) (законных и незаконных) и психологических травм. Следовательно, эмоциональные переживания, испытываемые родителями во время беременности, оказывают существенное влияние на жизнь всех членов семьи. Все больше свидетельств роли разнообразных факторов, влияющих на мать и отца (а также на старших родственников) до и во время беременности, в последующем развитии человека (эпигенетические эффекты).
Сложное взаимодействие между этими факторами, соматическими и неврологическими нарушениями у плода влияет на рост и поведение ребенка при рождении, в младенчестве и, возможно, на протяжении всей жизни человека.
а) Соматическое развитие:
1. Эмбриональный период. В табл. 1 представлены основные этапы пренатального развития. На сроке 6 дней от момента зачатия к моменту начала имплантации эмбрион представляет собой шаровидное скопление клеток с центральной полостью (бластоциста). Ко 2-й неделе имплантация завершается и устанавливается маточно-плацентарное кровообращение; эмбрион состоит из 2 отдельных слоев — энтодермы и эктодермы, начинает формироваться амнион.
К 3-й неделе появляются 3-й первичный зародышевый листок (мезодерма), а также примитивная нервная трубка и кровеносные сосуды. Парные сердечные трубки начинают качать кровь.
С 4-й по 8-ю недели гестации происходит латеральное складывание эмбриональной пластинки, за которым следуют рост краниальных и каудальных концов эмбриона и формирование зачатков рук и ног, что делает эмбрион похожим на человека. Появляются предшественники скелетных мышц и позвонков (сомиты), а также жаберные дуги, из которых в дальнейшем формируются нижняя и верхняя челюсти, нёбо, наружное ухо и другие структуры головы и шеи. На месте расположения будущих глаз появляются хрусталиковые плакоды; отмечается быстрый рост ГМ.
Эмбриональный период завершается к концу 8-й недели; к этому времени уже сформированы зачатки всех главных систем органов; копчико-теменной размер эмбриона составляет 3 см.
2. Фетальный период. Начиная с 9-й недели (фетальный период) соматические изменения включают быстрый рост и дифференциацию тканей, органов и систем плода. Рис. 1 показывает изменения пропорций тела. К 10-й неделе внутриутробного развития лицо приобретает узнаваемо человеческие черты. Средняя кишка перемещается из пуповины в БП, одновременно поворачиваясь против часовой стрелки, благодаря чему желудок, тонкий и толстый кишечник занимают привычное положение. К 12-й неделе четко идентифицируются различия наружных половых органов и можно определить пол ребенка. Продолжается развитие легких, формируются бронхи и бронхиолы с последующим образованием дистальных отделов. К 20-24-й неделе уже сформированы примитивные альвеолы, и в них начинается выработка сурфактанта; до этого периода отсутствие альвеол не позволяет производить газообмен в легких.
Рисунок 1. Изменения пропорций тела. Приблизительные изменения пропорций тела от внутриутробного периода до зрелого возраста
В течение III триместра по мере увеличения запасов белка, жира, железа и кальция вес плода увеличивается в 3 раза, а длина тела удваивается.
б) Развитие нервной системы. На 3-й неделе внутриутробного развития на эктодермальной поверхности трехслойного зародыша появляется нервная пластинка. В процессе нейруляции появляется нервная трубка, которая дает начало ЦНС и нервному гребню, из которого в последующем образуется периферическая НС. Из клеток нейроэктодермы развиваются нейроны, астроциты, олигодендроциты и клетки эпендимы, тогда как мезодерма дает начало клеткам микроглии. К 5-й неделе определяются три основных отдела ГМ: передний, средний и задний. Начинается формирование передних и задних рогов спинного мозга, а также периферических двигательных и чувствительных нервов. Миелинизация начинается с середины беременности и продолжается в течение долгих лет.
К концу эмбрионального периода (8-я неделя) структурная основа НС уже сформирована. На клеточном уровне нейроны мигрируют наружу, образуя 6 кортикальных слоев. Миграция завершается к 6-му месяцу внутриутробного развития, но дифференциация продолжается. Аксоны и дендриты стремительно образуют синаптические связи, поэтому во время всего срока гестации ЦНС чувствительна к воздействию тератогенов и гипоксии. Рис. 2 показывает скорость увеличения ДНК (маркер количества клеток), массы ГМ и холестерина (маркер миелинизации). Пренатальные и постнатальные пиковые значения уровня ДНК, вероятно, отражают быстрое увеличение количества нейронов и глии.
Рисунок 2. Кривые скорости увеличения различных показателей роста человеческого мозга. Синяя линия — ДНК; красная линия — вес мозга; зеленая линия — холестерин
Глиальные клетки играют важную роль в формировании ГМ и нейронных цепей. Для образования миелиновых оболочек аксонов, выполнения ряда функций по формированию и обслуживанию нервных путей, а также удалению отходов жизнедеятельности (ГМ не имеет лимфатической системы для этих целей) необходимы различные типы глиальных клеток.
P.S. В настоящее время показано, что нейронная миграция существует в любом возрасте, однако во взрослом периоде источником нейрогенеза служит не подпластиночный слой, как у плода, а зернистый слой зубчатой извилины.
К моменту рождения структура ГМ полностью сформирована. Однако многие клетки в будущем подвергнутся апоптозу (программированной гибели клеток). Количество синапсов существенно сократится, и новые связи будут созданы главным образом в результате приобретенного опыта. Считают, что многие психические расстройства и нарушения развития хотя бы частично являются следствием нарушения функциональной связи нейронных сетей мозга. Нарушения связи могут начаться внутриутробно; MPT-исследования помогли установить график сроков развития таких связей, что подтверждает возможную роль нарушений в их образовании.
P.S. Апоптоз начинается внутриутробно приблизительно на 17-й неделе гестации.
в) Развитие поведения. До 3-го месяца внутриутробного развития не обнаруживается никаких признаков поведения среди функций НС. Рефлекторные реакции на тактильную стимуляцию развиваются в краниокаудальном направлении. К 13-14-й неделе появляются дыхательные и глотательные движения. Хватательный рефлекс появляется на 17-й неделе, а к 27-й неделе он уже хорошо развит. Открывание глаз происходит примерно с 26-28 нед. К середине беременности у плода отмечают весь диапазон движений новорожденного.
P.S. С позиций современной неврологии развития о поведении можно говорить с 4 нед гестации, когда у эмбриона появляется нейрофибрилляция первичных миобластов.
P.S. По современным представлениям, первые нерегулярные дыхательные движения определяют с 9 нед гестации.
В течение III триместра плод реагирует на внешние раздражители повышением ЧСС и движениями тела, которые можно наблюдать с помощью УЗИ. Реакция на слуховые (виброакустические) и зрительные (яркие световые) раздражители различается в зависимости от поведенческого состояния плода (спокойный сон, активный сон или бодрствование). Матери обычно замечают индивидуальные различия в активности плода. Плод чаще оборачивается при виде световых узоров в форме человеческого лица. На движение плода влияют питание, ЛП, принимаемые матерью, напр. активность плода усиливается после приема кофеина. Поведение плода может определяться суточными ритмами матери: если днем она спит, ночью — активна. Для новорожденных с диагностированными впоследствии мышечными или неврологическими отклонениями характерны аномальные признаки внутриутробной двигательной активности.
Движения плода учащаются в ответ на внезапный звуковой сигнал, но уменьшаются после его нескольких повторений. Этот факт является примером привыкания, элементарной формы обучения, при которой повторная стимуляция приводит к снижению реакции. Двигательная активность вновь увеличивается при изменении высоты звукового сигнала, что свидетельствует о том, что плод различает знакомые, повторяющиеся и новые звуки. Привыкание к стимулам лучше развито у плодов на поздних сроках беременности и уменьшается у плодов с неврологическими нарушениями или подвергшихся физическим воздействиям. Ранее были получены аналогичные реакции плодов в ответ на зрительные и тактильные раздражители.
г) Психологические изменения родителей. Беременность — это время значительных психологических изменений. Новость о незапланированной беременности м.б. встречена гневом, отрицанием или депрессией. Неоднозначные чувства естественны, независимо от того, была ли беременность запланирована или нет. Радость от мысли о рождении ребенка и желание быть идеальным родителем борются со страхом несостоятельности и боязнью изменений в образе жизни, к которым обязывает воспитание ребенка. Родители, у которых уже есть ребенок, м.б. настроены по отношению к нему протекционистски, беспокоясь, что с появлением новорожденного он будет считать себя менее желанным. Старые конфликты могут напомнить о себе, так как женщина психологически отождествляет себя со своей матерью или с собой в детстве. Будущий отец также испытывает смешанные чувства, и проблемы в отношениях родителей могут обостриться.
Осязаемые доказательства существования плода как отдельного организма, будь то в результате визуализации при УЗИ или ощущений движений плода, так называемого первого шевеления (в 16-20 нед), часто усиливают чувства женщины. Родители волнуются о здоровом развитии плода и мысленно выстраивают сценарий своих действий в случае обнаружения врожденных дефектов у ребенка, в том числе свою реакцию на признаки аномалий, выявленных с помощью УЗИ, амниоцентеза или других лабораторных анализов плода. Ближе к концу беременности женщина начинает осознавать закономерности в активности и реагировании плода и приписывать ему личные качества и способность к самостоятельному существованию. Осознание психологической уязвимости будущих родителей и значимого вклада поведения плода способствует клиническому вмешательству для их поддержки.
д) Угрозы для развития плода. Период внутриутробного развития — этап наиболее высокой заболеваемости и смертности. По имеющимся оценкам, 50% всех беременностей, в том числе 10-15% клинически подтвержденных беременностей, заканчиваются самопроизвольным выкидышем. Большинство из них приходится на I триместр беременности. Часть самопроизвольных выкидышей возникает в результате хромосомных или других аномалий.
Тератогены, вызывающие грубые физические и психические нарушения, включают возбудителей различных инфекций (напр. токсоплазмоз, краснуха, сифилис, вирус Зика); химические вещества (напр. ртуть, талидомид, противоэпилептические препараты, этанол), высокую температуру и радиацию.
Тератогенные воздействия способны привести к замедлению темпов роста, когнитивным или поведенческим нарушениям, которые могут проявиться в более позднем возрасте. Никотин обладает сосудосуживающими свойствами и нарушает работу дофаминергических и серотонинергических систем. Пренатальное воздействие сигаретного дыма приводит к более низкому весу при рождении, задержке роста и уменьшению окружности головы, а также к изменениям показателей развития НС новорожденного. В дальнейшем у этих детей повышен риск возникновения проблем с обучением, нарушений внимания и поведения, а также отдаленных последствий для здоровья. Алкоголь — значимый тератоген, влияющий на физическое развитие, когнитивные способности и поведение.
Эффекты внутриутробной экспозиции кокаина, заключающиеся в изменении плацентарного кровотока и непосредственном токсическом воздействии на развивающийся ГМ, изучены в нескольких когортах и оказались менее существенными, чем считалось ранее. У подростков, внутриутробно подвергшихся воздействию кокаина, отмечают невыраженные, но значительные функциональные и поведенческие расстройства, однако когнитивные нарушения могут не выявляться.
Важную роль в этом играют сопутствующие факторы риска, такие как дополнительное внутриутробное воздействие (сочетанное употребление алкоголя и сигарет), а также «токсичное» окружение после рождения, характеризующееся нестабильностью, множеством опекунов и насилием над ребенком.
P.S. Существуют данные о наиболее значимом влиянии внутриутробной экспозиции кокаина на постнатальное развитие ребенка в сравнении с гипоксически-ишемическим поражением ГМ и опиоидной внутриутробной экспозицией.
Связь между недостаточным поступлением питательных веществ плоду и низкой МТ при рождении общепризнана десятилетиями; предполагается, что данный механизм частичной адаптации плода увеличивает вероятность того, что он доживет до рождения.
Степень и характер последствий любого потенциально повреждающего фактора для плода определяются особенностями его организма, а также дозой и продолжительностью воздействия. Генетически обусловленные особенности метаболизма этанола, продолжительность воздействия и питание матери могут объяснить различия в последствиях внутриутробной экспозиции алкоголя для плода. Системы и органы наиболее уязвимы в периоды максимального роста и дифференцировки, как правило, в течение I триместра (органогенез).
Адаптация плода или его реакция на внутриутробно происходящую неблагоприятную ситуацию называется фетальным программированием, или пластичностью развития, что имеет значение для человека в течение всей жизни. Фетальное программирование может подготовить плод к влияниям внешней среды, которые соответствуют уже испытанным им внутриутробным воздействиям. В ответ на внутриутробное воздействие определенных факторов окружающей среды и питания фетальное программирование увеличивает риск ССЗ, СД и ожирения в более позднем возрасте.
Эти отсроченные неблагоприятные последствия, вероятно, возникают в результате несоответствия условий внутриутробного развития, среды, окружающей новорожденного, и условий, с которыми человек сталкивается в более старшем возрасте; лишенный необходимого количества калорий плод может испытывать голод в детстве или в подростковом возрасте, но может его не испытывать. Одним из предложенных механизмов фетального программирования является эпигенетический импринтинг, при котором 1 из 2 аллелей выключается посредством экологически индуцированной эпигенетической модификации.
Внутриутробное воздействие ПАВ приводит к взаимодействию наркотиков с белковыми рецепторами, влияющими как на развитие НС, так и на функцию нейромедиаторов. Подобное нарушение регуляции ведет к долгосрочным последствиям для роста плода и функций взрослого человека и может оказывать влияние на будущие поколения через эпигенетические изменения.
Наряду с адаптацией к условиям внутриутробного существования, которая может увеличить вероятность метаболических нарушений в более позднем возрасте, плод приспосабливается и к неблагополучному психологическому состоянию матери. В условиях повышенного стресса отмечаются физиологические изменения, затрагивающие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и ВНС. Нарушение работы этих систем может объяснить связь между неблагоприятным психологическим состоянием матери и неблагополучными исходами у детей, включающими низкий вес при рождении, самопроизвольные выкидыши, недоношенность и уменьшение окружности головы, выявленными в некоторых (но не всех) исследованиях. Показано, что у детей, рожденных от матерей, испытывающих сильный стресс, более высок уровень невнимательности, импульсивности, нарушений поведения и когнитивных изменений.
Если в примитивных культурах эти изменения могли носить адаптивный характер, то в современных сообществах такое поведение неадекватно и ведет к психопатологическим расстройствам. Генетическая изменчивость, влияние стресса в периоды высокого риска и качество воспитания могут смягчить или обострить эти взаимосвязи.
