а) Регуляция секреции кортизола. Секреция ГКС регулируется в основном АКТГ — 39-аминокислотным пептидом, который вырабатывается в передней доле гипофиза (см. рис. ниже). Он синтезируется как часть пептида-предшественника с большей молекулярной массой, известного как проопиомеланокортин.
Этот пептид-предшественник также является источником β-липотропина. АКТГ и β-липотропин в дальнейшем расщепляются для образования α- и β-меланоцитостиму-лирующего гормона, кортикотропин-подобного пептида средней доли, γ-липотропина, β- и γ-эндорфина и энкефалина.
АКТГ секретируется импульсами различной амплитуды в течение всего дня и ночи. Нормальный суточный ритм секреции кортизола обусловлен импульсами секреции АКТГ различной амплитуды. Импульсная секреция АКТГ и кортизола происходит каждые 30-120 мин, является наибольшей к моменту пробуждения, в обеденное время и вечером — низкая, и достигает самой низкой точки через 1 или 2 ч после засыпания.
Кортикотропин-рилизинг-гормон синтезируется нейронами парвоцеллюлярного отдела гипоталамического паравентрикулярного ядра и является важнейшим стимулятором секреции АКТГ. Аргинин-вазопрессин усиливает действие кортикотропин-рилизинг-гормона. Нервные стимулы, исходящие из ГМ, вызывают высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона и аргинин-вазопрессина.
Аргинин-вазопрессин и кортикотропин-рилизинг-гормон секретируются в портальную систему кровообращения гипофиза в пульсирующем режиме. Такой пульсирующий режим секреции, судя по всему, обусловливает пульсирующий (ультрадианный) режим высвобождения АКТГ. Циркадианный ритм высвобождения кортикотропина, вероятно, индуцируется соответствующим циркадианным ритмом секреции кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом, регулируемым супрахиазмальным ядром с участием других областей ГМ.
Кортизол влияет на синтез и секрецию АКТГ, кортикотропин-рилизинг-гормона и аргинин-вазопрессина по механизму обратной отрицательной связи. АКТГ подавляет свою собственную секрецию по механизму обратной связи на уровне гипоталамуса. Так, секреция кортизола — результат взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с другими нервными стимулами.
АКТГ оказывает действие через специфический G-белок-сопряженный рецептор (также обозначается как рецептор меланокортина 2, кодируется геном MCR2), активируя аденилатциклазу и ↑ уровни циклического аденозинмонофосфата. Циклический аденозинмонофосфат оказывает краткосрочный (минуты или часы) эффект на транспорт ХС в митохондрии, увеличивая экспрессию StAR-протеина.
Долгосрочные эффекты (часы и дни) АКТГ-симуляции заключаются в ↑ захвата ХС и экспрессии генов, кодирующих ферменты, необходимые для синтеза кортизола. Данные транскрипционные эффекты возникают, по крайней мере частично, посредством ↑ активности протеинкиназы А, которая фосфорилирует некоторые транскрипционные факторы регуляции. Миграция MC2R и активация этого сигнального пути зависят от МС2R-акцессорного белка. Мутации как MC2R, так и MRAP могут стать причиной возникновения семейной формы дефицита ГКС.
б) Регуляция секреции альдостерона. Скорость синтеза альдостерона, которая в норме в 100—1000 раз меньше, чем скорость синтеза кортизола, регулируется в основном РААС и уровнем калия, в то время как АКТГ оказывает лишь краткосрочный эффект. В ответ на ↓ в/сосудистого объема юкстагломерулярный аппарат почек начинает секретировать ренин. Ренин — протеолитический фермент, который расщепляет ангиотензиноген (субстрат ренина) — вырабатываемый печенью α2-глобулин с образованием неактивного декапептида ангиотензина I.
АПФ в легких и других тканях быстро расщепляет ангиотензин I до биологически активного октапептида ангиотензина II. При расщеплении ангиотензина II образуется гептапептид ангиотензин III. Ангиотензины II и III — мощные стимуляторы секреции альдостерона; ангиотензин II — более мощный вазопрессор. Ангиотензины II и III занимают G-белок сопряженный рецептор, активируя фосфолипазу С.
Этот белок гидролизирует фосфатидилинозитол бифосфанат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, которые ↑ уровень в/клеточного кальция и активируют протеинкиназу С и кальмодулин-активируемые киназы. Сходным образом при ↑ уровня внеклеточного калия происходит деполяризация мембраны клетки и ↑ притока кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа.
Фосфорилирование транскрипционных факторов регуляции под влиянием кальмодулин-активируемых киназ ↑ транскрипцию фермента альдостеронсинтазы (CYP11В2), необходимого для синтеза альдостерона.
в) Регуляция надпочечниковой секреции андрогенов. Механизмы, посредством которых происходит регуляция андрогенов надпочечников (дегидроэпиандростерона и андростендиона), до конца не изучены. Адренархе — процесс созревания в надпочечнике, в результате которого ↑ секреция надпочечниковых андрогенов, происходящий в возрасте между 5 и 20 годами. Процесс начинается задолго до появления первых признаков полового созревания и продолжается при его наступлении.
Гистологически по времени он совпадает с появлением сетчатой зоны. В то время как АКТГ сильно стимулирует выработку андрогенов надпочечниками и, несомненно, является основным стимулятором высвобождения кортизола, в стимуляции андрогенов надпочечников участвуют дополнительные факторы. Они включают относительное ↓ экспрессии HSD3B2 в сетчатой зоне и возможное ↓ 17,20-лиазной активности вследствие фосфорилирования CYP17 или ↑ экспрессии цитохрома b5.
