Стероидные гормоны оказывают свое действие посредством нескольких различных рецепторов, корреспондирующих с известными биологическими эффектами стероидных гормонов: ГКС, минералокортикоидов, прогестинов, эстрогенов и андрогенов. Эти рецепторы принадлежат к крупному суперсемейству ядерных факторов транскрипции, которое включает, помимо прочих, рецепторы к гормонам ЩЖ и ретиноевой кислоте.
Они имеют общую структуру, которая включает карбокситерминальный лиганд-связывающий домен и срединный ДНК-связывающий домен. Последний домен содержит два цинковых пальца, каждый из которых состоит из петли аминокислот, стабилизированных четырьмя остатками цистеина, образующими комплексы ионов цинка.
Нелигандные рецепторы к ГКС и минералокортикоидам в основном обнаруживаются в цитозоле в комплексе с другими протеинами. Молекулы гормонов диффундируют через клеточную мембрану и связываются с рецепторами, изменяя их структуру и вызывая высвобождение ими связывающих белков из их цитозоля с транслокацией в ядро, где они связываются с определенными гормон-связывающими элементами ДНК. Связанный рецептор может привлекать другие транскрипционные корегуляторные факторы к ДНК.
В то время как различные стероиды могут делиться биологической активностью, т.к. способны связываться с одним и тем же рецептором, данный стероид может оказывать различные биологические эффекты в разных тканях. Разнообразие гормональных реакций определяется различными генами, которые в разных тканях регулируются любым гормоном.
Кроме того, различные комбинации корегуляторов экспрессируются в различных тканях, что позволяет каждому стероидному гормону оказывать множество различных эффектов. Ферменты могут ↑ или ↓ сродство стероидов к своим рецепторам и таким образом модулировать их активность. 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа (HSD11B1) превращает кортизон, который не является лигандом для глюкокортикоидного рецептора, в кортизол, который является активным ГКС.
Это ↑ локальные концентрации ГКС в некоторых тканях, особенно в печени, где ГКС поддерживают выброс глюкозы печенью. Чрезмерная экспрессия этого фермента в жировой ткани может служить предпосылкой к развитию ожирения. И наоборот, HSD11B2 окисляет кортизол до кортизона, особенно в почке, предотвращая связывание минералокортикоидных рецепторов с большим количеством кортизола.
Хотя рецепторы к ГКС в основном действуют в ядре, а некоторые ответные реакции на действие ГКС и минералокортикоидов начинаются в течение нескольких минут, интервал слишком короткий, чтобы объясняться усилением транскрипции гена или синтеза белка. Такие негеномные эффекты могут в некоторых случаях быть опосредованы связанными с клеточной мембраной изоформами глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов, которые могут соединяться с множеством быстрых в/клеточных сигнальных путей, таких как G-белки.
Также были описаны прямые взаимодействия с другими белками, напр. ионными каналами, особенно в НС.
Строение и функции надпочечников. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; АКТГ — адренокортикотропный гормон; ЮГА — юкстагломерулярный аппарат; MR — минералокортикоидный рецептор
а) Эффекты глюкокортикостероидов (ГКС). ГКС жизненно необходимы. Термин ГКС — отсылка к глюкозорегулирующим свойствам этих гормонов. Но ГКС обладают многочисленными эффектами в отношении метаболизма углеводов, жиров и белков. Они также регулируют функции иммунной системы, кровеносной системы и почек. Они влияют на рост, развитие, метаболизм костной ткани и работу ЦНС.
В стрессовых ситуациях секреция ГКС может ↑ в 10 раз. Считается, что такой подъем уровня гормонов ↑ выживаемость за счет ↑ сократимости сердца, сердечного выброса, чувствительности к прессорным эффектам катехоламинов и других прессорных гормонов, работоспособности скелетной мускулатуры и способности мобилизовать энергию из хранилищ.
б) Метаболические эффекты. Основное действие ГКС на метаболизм углеводов — ↑ продукции глюкозы путем ↑ глюконеогенеза в печени. ГКС также могут ↑ резистентность клеток к инсулину, тем самым ↓ поступление глюкозы внутрь клетки. Такое подавление захвата глюкозы отмечается в адипоцитах, мышечных клетках и фибробластах. В дополнение к контринсулярным эффектам ГКС могут действовать параллельно с инсулином для защиты от длительного голодания путем стимуляции отложения и выработки гликогена в печени.
Оба гормона стимулируют активность гликогенсинтетазы и ↓ распад гликогена. Избыток ГКС может вызвать гипергликемию, а их недостаток — гипогликемию.
ГКС ↑ уровень свободных жирных кислот, ↓ захват глюкозы клетками и ↓ продукцию глицерола, который необходим для реэстерификации жирных кислот. ↑ липолиза также стимулируется путем пермиссивного ↑ липолитического действия других факторов, напр. адреналина. Этот эффект влияет на адипоциты по-разному в зависимости от их анатомического расположения. У пациента с избытком ГКС исчезает жир с области конечностей, но ↑ его количество в области туловища (центрипетальное ожирение), шеи и лица (лунообразное лицо). Это может затрагивать и дифференцировку адипоцитов.
ГКС обычно оказывают катаболическое или антианаболическое действие на обмен белка. Протеолиз в жировой ткани, скелетных мышцах, костной, лимфоидной и соединительной ткани ↑ аминокислотный субстрат, который может быть использован при глюконеогенезе. Этот эффект практически не затрагивает сердечную мышцу и диафрагму.
1. Действие на кровеносную систему и почки. ГКС оказывают положительное инотропное влияние на сердце, ↑ индекс работы ЛЖ. Более того, они оказывают пермиссивное действие на эффекты адреналина и норадреналина как в сердце, так и в кровеносных сосудах. В отсутствие ГКС может произойти ↓ сердечного выброса и развиться шок; при состояниях с избытком ГКС часто наблюдается АГ. Это может быть результатом активации минералокортикоидных рецепторов, которая возникает, когда почечная HSD11B2 насыщается чрезмерным количеством ГКС.
2. Рост. При избытке ГКС замедляют линейный рост и достижение зрелости костей скелета у детей, судя по всему, путем прямого воздействия на эпифизы. Но ГКС также необходимы для нормального роста и развития. У плода и новорожденного они ускоряют дифференцировку и развитие различных тканей, включая печеночную и желудочно-кишечную системы, а также выработку сурфактанта в легких плода. ГКС часто назначаются беременным женщинам с риском рождения недоношенного ребенка с целью ускорить процессы созревания.
3. Иммунологические эффекты. ГКС играют огромную роль в иммунной регуляции. Они угнетают синтез предшественников гликолипидов и простагландинов и действие брадикинина. Они также блокируют секрецию и действие гистамина и провоспалительных цитокинов (ФНО-α, интерлейкин-1 и интерлейкин-6), тем самым ↓ воспаление. Высокие дозы ГКС Ф количество моноцитов, эозинофилов и лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов.
Это происходит, по крайней мере частично, за счет того, что они вызывают остановку клеточного цикла в фазе G1 и активируют апоптоз, действуя через глюкокортикоидные рецепторы.
Воздействие на лимфоциты в первую очередь касается Т-хелперов 1-го типа и, следовательно, клеточного иммунитета, в то время как оно не затрагивает Т-хелперы 2-го типа, что приводит к возникновению преимущественно гуморального иммунного ответа. Фармакологические дозы ГКС также могут ↓ размер иммунных тканей (селезенка, тимус и ЛУ).
ГКС ↑ количество циркулирующих полиморфноядерных клеток, в основном предотвращая их выход из циркулирующей крови. ГКС ↓ диапедез, хемотаксис полиморфноядерных клеток и осуществляемый ими фагоцитоз. В итоге подвижность этих клеток нарушается так, что они не достигают очага воспаления, чтобы осуществить соответствующий иммунный ответ. Высокие уровни ГКС ↓ воспалительную и клеточную иммунную реакцию и ↑ восприимчивость к некоторым бактериальным, вирусным, грибковым и паразитарным инфекциям.
4. Эффекты на кожу, костную ткань и кальций. ГКС подавляют фибробласты, что приводит к Ф кровоточивости и плохому заживлению ран вследствие атрофии кожи. Этот эффект объясняет истончение кожи и появление стрий, которые наблюдаются у пациентов с синдромом Кушинга.
ГКС оказывают суммарный эффект ↓ уровня сывороточного кальция и применялись для экстренного лечения некоторых типов гиперкальциемии. Такой гипокальциемический эффект, вероятно, является результатом ↓ всасывания кальция в тонком кишечнике и ↓ почечной реабсорбции кальция и фосфора. Уровни кальция в сыворотке крови, однако, как правило, не падают ниже нормальных в связи со вторичным повышением секреции паратгормона.
Наиболее значимый эффект длительно существующего избытка ГКС на метаболизм кальция и костной ткани — остеопороз. ГКС подавляют остеобластическую активность, ↓ количество и активность остеобластов. ГКС также ↓ остеокластическую активность, но в меньшей степени, что приводит к ↓ процессов обновления костной ткани с возникновением общего отрицательного баланса. Склонность ГКС снижать уровни кальция и фосфора в сыворотке крови становится причиной вторичного гиперпаратиреоза. Эти эффекты ↓ отложение минералов в костной ткани и вызывают их полную потерю.
5. Воздействие на центральную нервную систему. ГКС легко проникают через ГЭБ и оказывают прямое действие на обмен в-в в тканях мозга. Они ↓ некоторые типы отеков органов ЦНС и часто применяются для лечения повышенного ВЧД. Они стимулируют аппетит и вызывают бессонницу с уменьшением фазы быстрого сна. Отмечается ↑ раздражительности и эмоциональной лабильности с нарушением памяти и способности к концентрации.
Слабо или умеренно выраженный избыток ГКС в течение ограниченного периода часто вызывает ощущение эйфории или хорошего самочувствия, однако как избыток, так и дефицит ГКС могут быть связаны с клинической депрессией. У некоторых пациентов избыток ГКС вызывает психоз.
Эффекты ГКС в ГМ опосредованы в основном взаимодействием с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами (иногда в этом контексте их называют кортикостероидными рецепторами типа I и II соответственно). Активация рецепторов II типа ↑ чувствительность нейронов гиппокампа к нейромедиатору серотонину, что может помочь в объяснении эйфории, ассоциированной с применением высоких доз ГКС.
ГКС подавляют высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона в передней доле гипоталамуса, но стимулируют его в центральном ядре миндалевидого тела и латеральном ядре ложа конечной полоски, где оно может вызывать состояние страха и тревоги. ГКС и другие стероиды могут оказывать негеномные эффекты, регулируя активность и γ-аминомасляной кислоты, и рецепторов N-метил-D-аспартата.
в) Эффекты минералкортикоидов. Наиболее важные минералокортикоиды — альдостерон и, в меньшей степени, 11-дезоксикортикостерон; кортикостерон и кортизол в норме не имеют такого большого значения, как минералокортикоиды, только если не секретируются в избытке. Минералокортикоиды обладают более ограниченным числом эффектов, чем ГКС. Их основная функция заключается в поддержании в/сосудистого объема путем сохранения натрия и выведения калия и ионов водорода.
Такие эффекты осуществляются ими в почках, кишечнике и слюнных и потовых железах. Альдостерон может оказывать определенные эффекты и на другие ткани. Минералокортикоидные рецепторы обнаруживаются в сердце и эндотелии сосудов, а альдостерон усиливает фиброз миокарда при СН.
Минералокортикоиды оказывают свои самые значимые эффекты в дистальных извитых канальцах и кортикальных собирательных трубочках почки, где они индуцируют реабсорбцию натрия и секрецию калия. В собирательных трубочках мозгового слоя они оказывают свое действие по пермиссивному типу, позволяя вазопрессину ↑ осмотическое перемещение воды. Так, дефицит минералокортикоидов у пациента может привести к ↓ МТ, гипотензии, гипонатриемии и гиперкалиемии, в то время как у пациентов с избытком минералокортикоидов может отмечаться АГ, гипокалиемия и метаболический алкалоз.
Механизмы, посредством которых альдостерон воздействует на экскрецию натрия, не до конца изучены. Большинство эффектов альдостерона, по-видимому, связано с изменениями экспрессии генов, опосредованных минералокортикоидным рецептором, и действительно, уровни субъединиц как Na+, К+-аденозинтрифосфатазы, так и эпителиального натриевого канала ↑ в ответ на действие альдостерона. К тому же альдостерон ↑ экспрессию сывороточной и глюкокортикоид-регулируемой киназы, что косвенно 4 обновление субъединиц натриевых каналов эпителия и тем самым ↑ число открытых натриевых каналов.
Минералокортикоидный рецептор in vitro имеет одинаковое сродство к кортизолу и альдостерону, а кортизол in vivo проявляет слабые свойства минералокортикоида. Это несоответствие — результат действия HSD11B2, которая преобразует кортизол в кортизон. Кортизон не является лигандом для рецептора, тогда как альдостерон не является субстратом для фермента.
Медикаментозное подавление (как в случае избыточного потребления солодки) или генетическая недостаточность этого фермента позволяет кортизолу занимать минералокортикоидные рецепторы почки и вызывать задержку натрия и гипертензию; генетическое состояние обозначается как мнимый синдром избытка минералокортикоидов.
г) Эффекты андрогенов надпочечников. Андрогены надпочечников оказывают многие эффекты, преобразуясь в активные андрогены или эстрогены (тестостерон, дигидротестостерон, эстрон и эстрадиол). У представителей мужского пола <2% андрогенов, имеющих биологическое значение, вырабатываются надпочечниками, тогда как у представительниц женского пола 50% андрогенов имеют надпочечниковое происхождение. Вклад надпочечников в уровень циркулирующих эстрогенов в основном имеет значение при патологических состояниях, таких как феминизирующие опухоли надпочечников.
Андрогены надпочечников способствуют физиол. развитию волосяного покрова в лобковой и подмышечной областях в период нормального полового созревания. Они также играют важную роль в патофизиологии врожденной гиперплазии надпочечников, раннего адренархе, опухолей надпочечников и синдрома Кушинга.
У людей циркулирующие уровни дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата — главных андрогенов надпочечников — достигают пика в старшем юношеском возрасте и затем ↓. Это привело к появлению теории, что некоторые возрастные физиол. изменения можно обратить вспять введением дегидроэпиандростерона, и было предположено (но не доказано), что имеется благоприятное воздействие на чувствительность к инсулину, минеральную плотность костей, мышечную массу, риск развития ССЗ, ожирение, риск возникновения ЗНО, аутоиммунитет и ЦНС.
1. Синтетические глюкокортикостероиды. Доступно множество синтетических аналогов кортизона и гидрокортизона. Преднизон и преднизолон — химические производные с дополнительной двойной связью в кольце А. Аналогично кортизону, преднизон — неактивный стероид, но он превращается в преднизолон под действием HSD11B1 в печени. Противовоспалительная активность и активность в отношении метаболизма углеводов у преднизона и преднизолона в 4-5 раз выше, однако их влияние на задержку воды и натрия немного ниже, чем у кортизола.
Галогенизированные производные обладают различными эффектами. Бетаметазон и дексаметазон обладают в 25-40 раз большей глюкокортикоидной активностью, чем кортизол, но оказывают незначительный минералокортикоидный эффект. Эти аналоги обычно применяются в фармакологических дозах из-за их противовоспалительных и иммуносупрессивных свойств. Противовоспалительная активность флудрокортизона в ~15 раз выше, чем у гидрокортизона, но флудрокортизон более чем в 125 раз активнее как минералокортикоид; он применяется в лечении дефицита альдостерона.
Видео физиология гормонов надпочечника - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
