Заболевания могут возникать в результате нарушения действия гормонов на их физиологические мишени. Такое может возникать вследствие нарушения метаболизма гормонов, мутаций гормональных рецепторов или дефектов в эффекторах кл. (напр., ионных каналов), которые являются мишенями для действия гормонов.
а) Генеральная резистентность к глюкокортикоидам:
1. Этиология. У пациентов с генерализованной резистентностью к ГКС отмечается нечувствительность тканей-мишеней к действию ГКС. Это состояние обычно наследуется по АуД-типу, но также иногда возникает и спорадически.
Нарушение нормального механизма обратной связи в секреции кортизола на уровне гипоталамуса и гипофиза активирует ГГН-ось с последующим увеличением концентраций АКТГ и кортизола. Генерализованная резистентность к ГКС возникает в результате мутаций рецепторов ГКС (кодируемых геном NR3C1), что нарушает его действие, мешая связыванию с лигандами, связыванию с ДНК, активации транскрипции или нескольким этим действиям в комбинации.
Большинство мутаций являются гетерозиготными; глюкокортикоидные рецепторы обычно связывают ДНК, как димеры, и три из каждых четырех димеров будут содержать по крайней мере одну аномальную молекулу рецептора при наличии гетерозиготной мутации.
2. Клинические проявления. Избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников с увеличенной продукцией стероидов надпочечников с минералокортикоидной активностью, включая кортизол, дезоксикортикостерон и кортикостерон, а также андрогенов и предшественников, включая андростендион, ДГЭА и ДГЭА-сульфат.
Высокие концентрации кортизола не вызывают развитие синдрома Кушинга из-за нечувствительности к действию ГКС; наоборот, отсутствуют большинство признаков и симптомов недостаточности надпочечников, за исключением частого появления хронической усталости и периодической тревожности (у одного очень нетипичного пациента с гомозиготной нулевой мутацией была зарегистрирована гипогликемия новорожденных).
С др. стороны, рецепторы к минералокортикоидам и андрогенам имеют нормальную чувствительность к их лигандам. Часто отмечаются признаки избытка минералокортикоидов, такие как АГ и гипокалиемический алкалоз.
Повышение концентрации андрогенов надпочечников может стать причиной формирования наружных половых органов промежуточного типа у девочек и гонадотропин-зависимого преждевременного полового созревания у детей обоих полов; акне; гирсутизма и бесплодия у обоих полов; нарушения менструального цикла у представительниц женского пола; олигоспермии у представителей мужского пола. Иногда возникают опухоли яичка из эктопической ткани надпочечника и АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза.
3. Лабораторные признаки. Наличие диагноза генерализованной резистентности к ГКС можно предположить, исходя из повышения сывороточной концентрации кортизола и повышения суточной экскреции кортизола с мочой в отсутствие синдрома Кушинга.
Уровни др. стероидов надпочечников также повышены. Концентрация АКТГ в плазме крови м.б. нормальной или высокой. Циркадианный ритм секреции АКТГ и кортизола сохранен, хотя при этом концентрации выше нормальных значений, и отмечается резистентность ГГН-оси к подавлению дексаметазоном. Секвенирование гена NR3C1 может подтвердить диагноз, но в рутинной практике оно не применяется.
4. Дифференциальная диагностика. Генерализованную резистентность к ГКС следует различать с относительно легкими случаями синдрома Кушинга (как в связи с аденомой гипофиза, так и в связи с опухолью надпочечников); последний наиболее вероятно сочетается с набором МТ и плохим линейным ростом.
Опухоли коры надпочечников могут секретировать минералокортикоиды, такие как дезоксикортикостерон, а также андрогены, однако секреция АКТГ обычно подавлена, и, конечно, опухоль обычно видна при помощи соответствующих методов визуализации. Врожденная гиперплазия надпочечников, в особенности дефицит 11β-гидролазы, может проявляться АГ и признаками избытка андрогенов, однако при этом состоянии отмечаются низкие уровни кортизола и повышенные уровни предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон, 11-дезоксикортизол).
У пациентов с ожирением могут наблюдаться АГ и гиперандрогения, но дексаметазон должен отчетливо подавлять секрецию кортизола.
5. Лечение. Цель лечения — подавление избыточной секреции АКТГ, тем самым уменьшение избыточной продукции стероидов с минералокортикоидной и андрогенной активностью в надпочечниках. Это требует введения высоких доз чистых агонистов ГКС, напр. дексаметазона (~20-40 мкг/кг/сут), с тщательной титрацией для подавления эндогенной секреции ГКС, не вызывая при этом признаков избытка ГКС, таких как чрезмерный набор МТ или подавление линейного роста.
б) Дефицит кортизон-редуктазы:
1. Этиология. Уровни активных ГКС в тканях-мишенях регулируются двумя изоферментами 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы. Изофермент HSD11B2 превращает кортизол в неактивный метаболит — кортизон; эти два стероида различаются наличием 11β-гидроксил- или 11-оксо-группы соответственно. Мутации этого фермента вызывают развитие синдрома мнимого избытка минералокортикоидов (рассматривается позже в этой главе).
И наоборот, изофермент HSD11B1 превращает кортизон в кортизол, и в связи с этим иногда он обозначается как кортизон-редуктаза. Высокие уровни изофермента представлены в тканях-мишенях для ГКС, особенно в печени, где он обеспечивает достаточный уровень активных ГКС (кортизола и кортикостерона) для удовлетворения метаболических потребностей без чрезмерной секреции кортизола надпочечниками.
Изофермент HSD11B1 находится в эндоплазматической сети (т.е. является микросомальным ферментом) и функционирует как димер. Он принимает электроны от восстановленного никотинадениндинуклеотидфосфата, который образуется в эндоплазматической сети под действием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы — фермента, отличного от цитоплазматической глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Выраженный дефицит кортизон-редуктазы является результатом гомозиготных мутаций в гексозо-6-фосфатдегидрогеназе, которые препятствуют образованию восстановленного никотинадениндинуклеотидфосфата в эндоплазматической сети и т.о. лишают HSD11B1 его основного кофактора для реакции восстановления. В очень редких случаях у пациентов регистрировались гетерозиготные мутации самого гена HSD11B1, и, таким образом, у них имелся «истинный» дефицит кортизон-редуктазы; в связи с тем, что этот фермент функционирует как гомодимер, гетерозиготные мутации способны вызвать нарушения в трех четвертях из всех димеров.
2. Клинические проявления. Т.к. кортизон, циркулирующий в крови, не превращается в кортизол, период полураспада циркулирующего кортизола снижается, и кора надпочечников должна дополнительно секретировать кортизол, чтобы это компенсировать. Это приводит к повышению работы коры надпочечников аналогичному тому, но обычно менее выраженному, какое наблюдается при генерализованной резистентности к ГКС.
Как правило, это не настолько выражено, чтобы вызвать АГ, проявляясь вместо этого легкими или умеренными признаками избытка андрогенов, такими как гирсутизм, олигоменорея или аменорея и бесплодие у девушек и преждевременное половое созревание (оволосение подмышечных впадин и лобковой области, увеличение полового члена, но не яичек) у мальчиков.
3. Лабораторные признаки. Соотношение кортизола и кортизона в крови ниже обычного. То же самое касается уровня метаболитов в моче, обычно измеряемого как отношение суммарной экскреции тетрагидрокортизола и аллотетрагидрокортизола к экскреции тетрагидрокортизона. Измерение этих показателей лучше всего выполняется с помощью газовой хроматографии с последующей масс-спектрометрией и доступно в специализированных справочных лабораториях. Абсолютные уровни кортизола и АКТГ в пределах нормальных значений.
4. Дифференциальная диагностика. Дефицит кортизон-редуктазы необходимо дифференцировать с др. причинами избытка андрогенов, которые встречаются гораздо чаще, такими как СПКЯ и неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников в результате дефицита 21-гидроксилазы.
5. Лечение. Лечение направлено на снижение гиперактивности надпочечников, снижая тем самым секрецию андрогенов. Это может быть достигнуто путем введения гидрокортизона.
в) Нарушение чувствительности органов-мишеней к минералкортикоидам. Псевдогипоальдостеронизм:
1. Этиология. Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа (ПГА1) — это моногенное заболевание, при котором имеется недостаточность действия альдостерона, и в связи с этим мочевая система пациентов не способна надлежащим образом реабсорбировать натрий или выводить калий. Выделяется две формы. Относительно легкая АуД-форма является результатом мутаций гена NR3C2, кодирующего человеческий минералокортикоидный рецептор.
Гетерозиготной мутации достаточно, чтобы вызвать заболевание, потому что минералокортикоидный рецептор взаимодействует с ДНК как димер, а у лиц, являющихся носителями гетерозиготных мутаций, три четверти димеров имеют дефекты (при условии, что мутантный белок синтезируется). Более тяжелая АуР-форма обычно является результатом гомозиготных мутаций в α- (SCNN1A), β- (SCNN1B), или γ-(SCNN1G) субъединицах эпителиального Na+-канала, хотя был зарегистрирован один случай тяжелого АуР-заболевания в результате гомозиготных мутаций в NR3C2.
Не следует путать ПГА1 с псевдогипоальдостеронизмом 2-го типа — редким менделевским синдромом, для которого характерна гиперкалиемия и, в отличие от ПГА1, АГ в результате избыточной реабсорбции солей почками. Данное заболевание вызвано мутациями в почечных регуляторных киназах WNK1 и W7VK4 или в 3 Kelch-подобном (KLHL3) и Cullin 3 (CUL3) компонентах комплекса убиквитинлигазы ЕЗ.
2 Клинические проявления. У младенцев ПГА1 проявляется гиперкалиемией, гипонатриемией, гиповолемией, гипотензией, снижением прибавки в весе и отставанием в росте. При более тяжелых (обычно АуР) случаях потеря соли не ограничивается почками, а происходит на протяжении большей части эпителия. Матери могут сообщать, что кожа их младенцев в этом состоянии имеет соленый вкус. Некоторые младенцы страдают от муковисцидоз-подобных легочных симптомов.
Обычно бывает трудно нормализовать электролитные нарушения у пациентов с АуР-формой, что приводит к частым госпитализациям и необходимости постоянного клинического наблюдения.
Примечательно, что признаки и симптомы дефицита альдостерона имеют тенденцию стихать по мере взросления пациента, особенно в случае АуД-формы. Это схоже с тем, что наблюдается при фактическом дефиците альдостерона, как это происходит при сольтеряющих формах врожденной гиперплазии надпочечников или дефиците альдостеронсинтазы.
В раннем младенческом возрасте происходит созревание почек, что повышает эффективность выведения ими калия, и несмотря на то, что в грудном молоке и смесях для кормления содержится мало натрия, нормальная западная диета взрослого относительно богата натрием, компенсируя таким образом потерю соли почками.
3. Лабораторные признаки. У младенцев отмечается выраженная гиперкалиемия и гипонатриемия. Уровни ренина и альдостерона плазмы крови значительно повышены. Уровни кортизола и АКТГ в пределах нормы. При выраженной гиповолемии у пациента может развиться преренальная азотемия. При выраженной гиперкалиемии на ЭКГ могут регистрироваться высокие заостренные зубцы Т или желудочковая тахикардия.
4. Дифференциальная диагностика. ПГА у младенцев следует дифференцировать с др. причинами гиперкалиемии и гипонатриемии. Они включают почечную недостаточность любой этиологии, врожденную гиперплазию надпочечников, дефицит альдостеронсинтазы и др. причины недостаточности коры надпочечников, напр. ВГН. У пациентов с почечной недостаточностью будет отмечаться повышение АМК и креатинина в крови, но это также может наблюдаться у пациентов с выраженным обезвоживанием при ПГА или недостаточности надпочечников.
У пациентов с любой формой недостаточности надпочечников в этом клиническом контексте будут отмечаться низкие или низко-нормальные уровни альдостерона (с повышенным уровнем ренина плазмы крови), в отличие от ПГА, при котором уровни альдостерона повышены. У пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников отмечаются повышенные уровни предшественников стероидов, таких как 17-гидроксипрогестерон (у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы), а пациенты с большинством форм недостаточности надпочечников имеют повышенные уровни АКТГ.
5. Лечение. Младенцам необходимо восполняющее введение натрия (первоначально в/в, а затем пероральное или энтеральное), как правило, примерно 8 мэкв/кг/сут (8 ммоль/ кг/сут). Обычно требуется сократить содержание калия в смесях для кормления, что м.б. достигнуто путем смешивания смеси для кормления с полистироловой смолой с последующим процеживанием смеси перед кормлением. Синтетический минералокортикоид флудрокортизон м.б. эффективен при более легких АуД-случаях при введении в высоких дозах (титрование до ~0,5 мг/сут).
Значительные электролитные нарушения требуют лечения с в/в-введением изотонического раствора натрия хлорида и ректальным введением полистероловой смолы. Для устранения выраженной гиперкалиемии могут потребоваться инфузии глюкозы и инсулина.
г) Мнимый избыток минералкортикоидов:
1. Этиология. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов является АуР-заболеванием, вызванным мутациями гена HSD11B2, кодирующего изофермент 11β-гидроксистероид-дегидрогеназу 2-го типа. Минералокортикоидный рецептор на самом деле имеет почти одинаковое сродство к альдостерону (основному минералокортикоидному гормону) и кортизолу, однако кортизол обычно является лишь слабым минералокортикоидом in vivo. Это связано с тем, что HSD11B2 экспрессируется вместе с минералокортикоидным рецептором в большинстве тканей-мишеней, таких как эпителий почечных кортикальных собирательных канальцев.
Она превращает кортизол в кортизон, который не является активным стероидом, предотвращая таким образом его связывание с минералокортикоидным рецептором. Альдостерон, наоборот, не является субстратом для этого фермента, так как его 11β-гидроксильная группа формирует гемикеталь с 18-альдегидной группой стероида и поэтому не доступна для фермента. Так, в отсутствие HSD11B2 кортизол способен эффективно связываться с минералокортикоидным рецептором, а так как концентрации кортизола в норме намного выше концентраций альдостерона, это приводит к появлению признаков и симптомов избытка минералокортикоидов.
Сходная клиническая картина возникает при избыточном потреблении солодки или жевательного табака с экстрактом солодки; солодка содержит соединения, включая глицирретиновую и глицирризиновую кислоты, которые подавляют HSD11B2. Карбеноксолон — антигипертензивный ЛП, который не продается в США, имеет аналогичные эффекты.
2. Клинические проявления. У младенцев, страдающих этим нарушением, обычно наблюдается некоторая степень ЗВУР с весом при рождении 2 кг, типичным для доношенных младенцев. Младенцы и дети обычно имеют снижение прибавки в весе и задержку роста. Обычно имеется выраженная АГ (до 200/120 мм рт.ст.). У некоторых пациентов АГ м.б. лабильной или пароксизмальной при значительном эмоциональном напряжении в качестве провоцирующего фактора. Осложнения АГ включали ОНМК.
Некоторые пациенты умирали в младенчестве или подростковом возрасте как от электролитных нарушений, которые привели к сердечным аритмиям, так и от сосудистых последствий АГ. Гипокалиемический алкалоз может иногда вызывать нефрокальциноз (обычно видимый при УЗИ почек) и нефрогенный несахарный диабет, который приводит к полиурии и полидипсии. Вредное воздействие на мышцы варьирует от повышения уровня КФК в сыворотке крови до выраженного рабдомиолиза. На ЭКГ отмечаются признаки гипертрофии ЛЖ.
3. Лабораторные признаки. Гипокалиемия и алкалоз являются частыми признаками, однако имеются не всегда. Уровень натрия обычно находится в верхней части диапазона нормальных значений. Уровни альдостерона и ренина очень низкие в связи с тем, что АГ и гиперволемия не зависят от концентраций альдостерона. Уровни кортизола и АКТГ обычно находятся в пределах нормальных значений. Период полураспада кортизола в сыворотке крови повышен, но для исследования требуется радиоактивный индикатор, что в клинических условиях недоступно.
Общая экскреция метаболитов кортизола с мочой значительно снижена. Соотношение уровня свободного кортизола и уровня свободного кортизона в моче повышено, как и соотношение уровней тетрагидрокортизола плюс аллотетрагидрокортизол и уровня тетрагидрокортизона в моче.
4. Дифференциальная диагностика (ДД). ДД включает другие формы выраженной АГ детского возраста, такие как аномалии почечных артерий, но относительно немногие состояния проявляются подавлением уровня ренина и альдостерона. Синдром Лиддла (см. ниже) имеет те же проявления, но нарушения стероидного профиля отсутствуют, обычно наследуется по АуД-типу и не отвечает на лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов.
При гипертензионных формах врожденной гиперплазии надпочечников отмечается снижение уровней ренина и альдостерона, однако они проявляются признаками избытка андрогенов (дефицит 11β-гидроксилазы) или дефицита андрогенов (дефицит 17α-гидроксилазы); последнее может быть трудно оценить у маленьких детей. Стероидные профили при врожденной гиперплазии надпочечников отличаются от таковых при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов.
У пациентов с тяжелым синдромом Кушинга уровни кортизола достаточно высоки для подавления почечного HSD11B2, что приводит к тяжелой АГ с изменениями в соотношении кортизола и кортизона в моче. Наиболее часто это возникает у пациентов с синдромом эктопической секреции АКТЕ Как правило, это не представляет собой диагностической дилеммы, т.к. имеются др. признаки синдрома Кушинга, включая высокий уровень кортизола.
5. Лечение. Лечение включает диету с низким содержанием соли, восполняющее введение калия и блокаду минералокортикоидных рецепторов при помощи спиронолактона или эплеренона; блокаторы натриевых каналов, напр. амилорид или триамтерен, могут работать по крайней мере так же хорошо. В принципе подавление секреции кортизола дексаметазоном (который не связывается с минералокортикоидным рецептором) должно работать, но на практике оно менее эффективно, чем блокада минералокортикоидных рецепторов.
д) Синдром Лиддла:
1. Этиология. Синдром Лиддла — форма АГ и гипокалиемии, клинически сходная с синдромом мнимого избытка минералокортикоидов, но с АуД-типом наследования. Он возникает в результате активирующих мутаций в β- (SCNN1B) или у-(SCNN1G) субъединицах эпителиального натриевого канала. Большинство из этих мутаций препятствует связыванию субъединиц канала с убиквитином и направлению их на протеосому для деградации, процессу, который обычно косвенно регулируется альдостероном.
Чистый эффект заключается в увеличении числа открытых каналов на апикальной поверхности эпителиальных кл. почечного собирательного канальца, что способствует резорбции натрия и выведению калия. Т.о., данное расстройство является полной противоположностью АуР-форме псевдогипоальдостеронизма, рассматриваемой выше.
2. Клинические проявления, лабораторные признаки и дифференциальная диагностика. Синдром Лиддла характеризуется выраженной АГ с ранним началом и гипокалиемией, которой может и не быть. Уровни альдостерона и ренина снижены, но уровни всех стероидных гормонов в пределах нормы.
ДД аналогична таковой для мнимого избытка минералокортикоидов.
3. Лечение. Основа лечения — диета с низким содержанием соли, восполняющее введение калия и применение блокатора натриевых каналов, напр. амилорида или триамтерена. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон, неэффективны.
