Избыточная продукция ПТГ м.б. результатом первичного дефекта ПЩЖ, напр. аденомы или гиперплазии (первичный гиперпаратиреоз).
Чаще всего увеличенная продукция ПТГ является компенсаторной, направлена на коррекцию гипокальциемических состояний различного происхождения (вторичный гиперпаратиреоз). При рахите, обусловленном дефицитом витамина D, а также синдромах мальабсорбции отмечается нарушение всасывания кальция в тонкой кишке, однако гипокальциемия и тетания могут быть предотвращены при увеличении активности ПЩЖ. При псевдогипопаратиреозе уровни ПТГ повышены, поскольку мутация белка Gsα препятствует ответу на ПТГ.
На ранних стадиях ХБП гиперфосфатемия приводит к реципрокному падению концентрации кальция с последующим повышением концентрации ПТГ, на поздних же стадиях почечной недостаточности продукция 1,25(OH)2D3 также снижается, что ведет к усугублению гипокальциемии и дальнейшей стимуляции выработки ПТГ. В некоторых случаях, если стимуляция ПЩЖ достаточно интенсивна и продолжительна, железы продолжают усиленно секретировать ПТГ на протяжении месяцев и лет после трансплантации почки, что приводит к гиперкальциемии.
а) Этиология. В детстве гиперпаратиреоз встречается редко. Его начало в детском возрасте обычно является результатом наличия одиночной доброкачественной аденомы. Обычно заболевание манифестирует в возрасте 10 лет и старше. Среди представителей ряда семей наследование гиперпаратиреоза происходило по АуД-типу.
Большинство членов семьи с этим заболеванием — взрослые, однако в 30% родословных были больны и дети. Некоторые пациенты из этих семей не имеют симптомов, а болезнь выявляется только при тщательном обследовании. В др. семьях гиперпаратиреоз возникает как часть совокупности синдромов, известной как синдромы множественной эндокринной неоплазии, или синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти.
Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных — редкое заболевание. Симптомы развиваются практически сразу после рождения и включают анорексию, возбудимость, заторможенность, запор и снижение прибавки МТ и отставание в росте. При рентгенологическом исследовании выявляются субпериостальная резорбция кости, остеопороз и патологические переломы. Симптомы могут быть легкими и проходить без лечения, или, если постановка диагноза и начало лечения происходят несвоевременно, это может привести к стремительно быстрому летальному исходу.
Гистологически отмечается диффузная гиперплазия ПЩЖ. В нескольких семьях были обнаружены родные братья/сестры, страдающие данным заболеванием, при этом в некоторых из них было зарегистрировано кровное родство родителей. Большинство случаев возникало в семьях с клиническими и биохимическими признаками семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Младенцы с тяжелым гиперпаратиреозом новорожденных могут быть гомозиготными или гетерозиготными по мутации гена Са2+-чувствительного рецептора, в то время как у большинства лиц с одной копией этой мутации проявляется АуД семейная гипокальциурическая гиперкальциемия.
Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа — это АуД-заболевание, характеризующееся гиперплазией или неоплазией эндокринной части ПЖЖ (которая вырабатывает гастрин, инсулин, панкреатический полипептид и периодически глюкагон), передней доли гипофиза (которая обычно вырабатывает пролактин) и ПЩЖ. В большинстве семей возникновение гиперпаратиреоза — главное проявление с частотой развития, достигающей 100% к возрасту 50 лет, и возникающее крайне редко у детей <18 лет.
С помощью соответствующих ДНК-тестов можно обнаружить носителей этого гена с точностью 99% при рождении, что позволит избежать ненужных программ биохимического скрининга.
Ген множественной эндокринной неоплазии типа I расположен на 11q13 хромосоме; по-видимому, он функционирует как ген-супрессор опухоли, что соответствует двухударной теории развития опухоли. Первая мутация (зародышевая) является наследуемой и рецессивной по отношению к доминантному аллелю; это не приводит к образованию опухоли. Вторая мутация (соматическая) требуется для того, чтобы удалить нормальный аллель, что в дальнейшем ведет к образованию опухоли.
Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти — АуД-заболевание, характеризующееся наличием аденомы ПЩЖ и фиброзно-костными опухолями челюсти. У пациентов с этим заболеванием также может наблюдаться поликистоз почек, гамартомы почек и опухоль Вильмса. Хотя заболевание поражает в основном взрослых, оно было выявлено и у детей <10 лет.
Множественная эндокринная неоплазия типа II может также сочетаться с гиперпаратиреозом.
Транзиторный гиперпаратиреоз новорожденных возникал у нескольких младенцев, рожденных у матерей с гипопаратиреозом (идиопатическим или послеоперационным) или с псевдогипопаратиреозом. В каждом случае заболевание матери не было диагностировано или она получала неадекватное лечение во время беременности. Причина данного состояния — хроническое в/утробное воздействие гипокальциемии с возникающей в результате этого гиперплазией ПЩЖ плода. Проявления у новорожденного ребенка затрагивают в первую очередь костную систему, а излечение происходит между 4 и 7 мес жизни.
б) Клинические проявления. В любом возрасте клинические проявления гиперкальциемии любого происхождения включают мышечную слабость, утомляемость, головную боль, анорексию, боль в животе, тошноту, рвоту, запор, полидипсию, полиурию, потерю МТ и лихорадку.
При длительном существовании гиперкальциемии кальций может откладываться в паренхиме почек (нефрокальциноз) с прогрессивным снижением функции почек. Могут сформироваться почечные камни, что может стать причиной почечной колики и гематурии.
Изменения костей могут вызвать боль в спине или конечностях, нарушения походки, наружное отклонение голени, возникновение переломов и опухолей. Может произойти уменьшение роста в связи с компрессией позвонков; пациент может стать прикованным к постели.
Частота выявления полностью асимптоматичных пациентов увеличивается с появлением панелей для автоматизированных исследований, которые включают определение уровня кальция в сыворотке крови.
Боль в животе иногда бывает выраженной и может быть связана с развитием острого панкреатита. Может возникнуть паращитовидный криз, проявляющийся уровнем кальция в сыворотке крови >15 мг/дл (>3,75 ммоль/л) и прогрессирующей олигурией, азотемией, ступором и комой. У младенцев часто наблюдается снижение прибавки МТ и отставание в росте, вялое сосание и гипотония. Как осложнения длительно существующей гиперкальциемии могут возникнуть нарушение когнитивных функций, судороги и слепота. Психиатрические проявления включают депрессию, дезориентацию во времени и в пространстве, деменцию, ступор и психоз.
в) Лабораторные признаки. Уровень кальция в сыворотке крови повышен; у 39 из 45 детей с аденомами обнаруживаются уровни >12 мг/дл (>3 ммоль/л). У младенцев с гиперплазией ПЩЖ гиперкальциемия более выражена; типичны концентрации, находящиеся в диапазоне от 15 до 20 мг/дл (3,75-5 ммоль/л), также были зарегистрированы значения порядка 30 мг/дл (7,5 ммоль/л). Даже если общий уровень кальция в сыворотке крови находится на верхней границе нормы или слегка повышен, уровни ионизированного кальция часто бывают выше нормы.
Уровень фосфора в сыворотке крови снижен до ~3 мг/дл (1 ммоль/л) или менее, а уровень сывороточного магния низкий. Относительная плотность мочи может быть низкой или не изменяться, а уровни остаточного азота и мочевой кислоты в сыворотке крови повышены. У пациентов с аденомами и поражением скелета уровни сывороточной фосфатазы повышены, но у младенцев с гиперплазией уровни ЩФ м.б. в пределах нормы даже при активном поражении костной ткани.
Уровни интактного ПТГ в сыворотке крови повышены, особенно относительно уровня кальция. Уровень кальцитонина в пределах нормы. Острая гиперкальциемия может стимулировать выделение кальцитонина, но при продолжительной гиперкальциемии гиперкальцитонинемия не возникает.
Наиболее стабильным и характерным рентгенологическим признаком является резорбция субпериостальной костной ткани, которая лучше всего просматривается вдоль краев кистевых фаланг. В черепе может наблюдаться грубая трабекуляция или появление зернистости в результате очагового разрежения; пластинка ТМО может отсутствовать. На более поздних стадиях заболевания может отмечаться генерализованное разрежение, кисты, опухоли, переломы и деформации. У 10% пациентов обнаруживаются рентгенологические признаки рахита. Рентгенологическое исследование БП может выявить камни в почках или нефрокальциноз.
г) Дифференциальная диагностика. Др. причины гиперкальциемии могут привести к схожей клинической картине и требуют проведения ДД с гиперпаратиреозом (табл. 1 и рис. 1). Низкий уровень фосфора в сыворотке крови с гиперкальциемией характерен для первичного гиперпаратиреоза; ДК также является повышенный уровень ПТГ. При гиперкальциемии любой этиологии, кроме гиперпаратиреоза и семейной гипокальциурической гиперкальциемии, уровни ПТГ снижены. Фармакологические дозы ГКС снижают уровень кальция в сыворотке крови до нормальных значений у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной др. причинами, но обычно не влияют на уровень кальция у пациентов с гиперпаратиреозом.
Рисунок 1. Клинический подход к изучению причин гиперкальциемии у ребенка: а) подтвердить гиперкальциемию, определяемую как уровень скорректированного кальция плазмы (или сыворотки) крови >10,5 мг/дл (2,60 ммоль/л) или уровень ионизированного кальция >5,25 мг/дл (1,32 ммоль/л); б) ПТГ — паратиреоидный гормон; в) 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D; г) FHH1-3 — семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1-3 типов; МЭШ — синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа; МЭН2 — синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа; МЭНЗ — синдром множественной эндокринной неоплазии 3-го типа; МЭН4 — синдром множественной эндокринной неоплазии 4-го типа; NSHPT — неонатальный тяжелый первичный гиперпаратиреоз; HPT-JT — синдром гиперпаратиреоиза с опухолью челюсти; д) семейный изолированный гиперпаратиреоз; е) состояния, выявляемые у новорожденных; ж) 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D; з) врожденные нарушения метаболизма, например гипофосфатазия, врожденная лактазная недостаточность (ВЛН) и синдром синих пеленок; и) эти синдромы могут сочетаться с признаками дисморфизма, напр. синдром Уильямса, метафизарная хондродисплазия Янсена, гипофосфатазия
д) Лечение. Хирургическое исследование показано во всех случаях. Все железы должны быть тщательно осмотрены; если обнаружена аденома, ее следует удалить; у детей известно лишь о нескольких случаях карциномы. Большинству новорожденных с выраженной гиперкальциемией требуется тотальная паратиреоидэктомия; менее выраженная гиперкальциемия у других самостоятельно переходит в ремиссию. Третьим успешно было проведено лечение бисфосфонатами и кальцимиметиками.
После операции необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития гипокальциемии или тетании; может потребоваться внутривенное введение кальция глюконата в течение нескольких дней. Уровень кальция в сыворотке крови постепенно возвращается к норме, и в обычных обстоятельствах необходимо соблюдать диету, богатую кальцием и фосфором, в течение нескольких месяцев после операции.
КТ, УЗИ в режиме реального времени и субтракционная сцинтиграфия с использованием технеция [99mТс] сестамиби/технеция-пертехнетата (изолированно или в комбинации) имеют доказанную эффективность в определении местонахождения единичной аденомы в сравнении с диффузной гиперплазией у 50-90% взрослых. Хирурги, выполняющие операции на ПЩЖ, часто полагаются на интраоперационный селективный забор венозной крови с интраоперационным исследованием уровня ПТГ для определения местонахождения и удаления источника повышенной секреции ПТГ.
е) Прогноз. Прогноз благоприятный, если заболевание рано распознается и проводится соответствующее хирургическое лечение. При наличии обширных поражений костной ткани деформации могут стать постоянными. Показано выявление др. членов семьи, страдающих этим заболеванием.
ж) Другие причины гиперкальциемии:
1. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (доброкачественная семейная гиперкальциемия). У пациентов с семейной гипокальциурической гиперкальциемией симптомы обычно отсутствуют, а гиперкальциемия выявляется случайно во время планового обследования в связи с иными заболеваниями. ПЩЖ в пределах нормы, уровни ПТГ несообразно нормальные, а субтотальная паратиреоидэктомия не корректирует гиперкальциемию. Уровни магния в сыворотке крови на верхней границе нормы или слегка повышены. Несмотря на гиперкальциемию, соотношение кальция и клиренса креатинина обычно снижено.
Это заболевание наследуется по АуД-типу и обусловлено мутантным геном на 3q2 хромосоме. Пенетрантность составляет 100%, т.о., данное заболевание можно диагностировать в раннем детстве по концентрации кальция в сыворотке крови и моче. Выявление др. членов семьи, которые также страдают этим заболеванием, важно для того, чтобы избежать ненужной операции на ПЩЖ. Дефект — инактивирующая мутация в гене Са2+-чувствительного рецептора. Этот G-белок-сопряженный рецептор воспринимает уровни свободного Са2+ в крови и активирует путь увеличения внеклеточного Са2+ в условиях гипокальциемии.
Функция данного рецептора в ПЩЖ и почках состоит в регулировании гомеостаза кальция; инактивирующие мутации приводят к увеличению контрольной точки в отношении сывороточного Са2+, что, в свою очередь, ведет к легкой или умеренной гиперкальциемии у гетерозиготных носителей.
2. Гранулематозы. Гиперкальциемия возникает у 30-50% детей, страдающих саркоидозом, и реже у пациентов с другими гранулематозами, напр. с туберкулезом. Уровни ПТГ снижены, а уровни 1,25(OH)2D3 повышены. Источником эктопической секреции 1,25(OH)2D3 является активированный макрофаг, стимулируемый α-интерфероном Т-лимфоцитов, которые в изобилии присутствуют в гранулематозных поражениях. В отличие от кл. почечных канальцев, 1α-гидроксилаза макрофагов не поддается гуморальной регуляции. Пероральный прием преднизолона (2 мг/кг/сут) снижает уровни 1,25(OH)2D3 в сыворотке крови до нормальных значений и устраняет гиперкальциемию.
3. Паранеопластическая гиперкальциемия. Гиперкальциемия обычно возникает у взрослых при целом ряде солидных опухолей, но у детей выявляется гораздо реже. Она регистрировалась у младенцев со злокачественными рабдоидными опухолями почек или врожденной мезобластной нефромой и у детей с нейробластомами, медуллобластомами, лейкозом, лимфомой Бёркитта, дисгерминомами и рабдомисаркомами. Уровень ПТГ сыворотки крови редко бывает повышен. У большинства пациентов гиперкальциемия, ассоциированная с ЗНО, обусловлена повышенным уровнем ПТГ-подобного пептида, а не ПТГ. Реже отмечается эктопическая секреция 1,25(OH)2D3 или ПТГ опухолью.
4. Неклассифицированные причины гиперкальциемии. Гиперкальциемия может возникнуть у младенцев с некрозом ПЖК. Уровни ПТГ в пределах нормы. У одного младенца был повышен уровень 1,25(OH)2D3, и при биопсии кожного образования была выявлена гранулематозная инфильтрация, позволившая предположить, что механизм возникновения гиперкальциемии был сродни тому, что наблюдается у пациентов с другими гранулематозами. У другого младенца, хотя уровень 1,25(OH)2D3 и был нормальным, ПТГ был снижен, что указывает на то, что гиперкальциемия не была связана с ПТГ. Эффективна терапия преднизолоном.
Гипофосфатазия, в особенности тяжелая младенческая форма, обычно ассоциирована с легкой или умеренной гиперкальциемией. Уровни фосфора в сыворотке крови в пределах нормы, а уровни ЩФ слегка снижены. На рентгенограммах в костях отмечаются рахитоподобные очаги. Уровни фосфоэтаноламина, неорганических фосфатов и пиридоксаль 5'-фосфата в моче повышены; каждый из них является естественным субстратом для ткань-неспецифического (печень, кости, почки) фермента ЩФ. Миссенс-мутация гена ткань-неспецифического фермента ЩФ приводит к образованию неактивного фермента при этом АуР-заболевании.
Идиопатическая гиперкальциемия младенцев проявляется снижением набора МТ и задержкой роста, а также гиперкальциемией в течение 1-го года жизни, с последующей спонтанной ремиссией. Уровни фосфора и ПТГ в сыворотке крови нормальные. Это состояние определено как результат усиленной абсорбции кальция из-за снижения расщепления 1,25(OH)2D3. Мутации в гене CYP24A1, который кодирует 25-гидроксивитамин D 24-гидроксилазу, ключевой фермент расщепления 1,25(OH)2D3, вызывают избыток активных метаболитов витамина D, что, в свою очередь, становится причиной гиперкальциемии у подгруппы младенцев, получающих добавку с витамином D.
Чрезмерный подъем уровня 1,25(OH)2D3 в ответ на введение ПТГ регистрировался спустя годы после гиперкальциемической фазы.
У 10% пациентов с синдромом Уильямса также неустойчиво проявляется сочетанная с ним гиперкальциемия младенцев. Фенотипически проявляется плохим сосанием, медленным ростом, лицом эльфа (маленькая нижняя челюсть, выступающая верхняя челюсть, вздернутый нос), реноваскулярными нарушениями и общительная личность на «коктейльной вечеринке». Поражения сердца включают надклапанный аортальный стеноз, периферический стеноз ЛА, гипоплазию аорты, стеноз КА и ДМЖП или ДМПП. Если гиперкальциемия сохраняется, может развиться нефрокальциноз.
Как ни странно, показатель IQ в 50-70 баллов сопровождается увеличением количества и качества словарного запаса, слуховой памяти и использования языка в общении. Синдром делении сцепленного гена с субмикроскопической делецией на 7q11.23 хромосоме, который включает делецию одного аллеля эластина, возникает у 90% пациентов, и это, по всей видимости, объясняет сосудистые проблемы. Окончательный диагноз м.б. установлен методом специфической флуоресцентной гибридизации in situ. Гиперкальциемия и симптомы со стороны ЦНС м.б. обусловлены делецией смежных генов. Гиперкальциемия успешно устраняется при помощи либо преднизолона, либо кальцитонина.
Сообщалось о гипервитаминозе D, приводящем к гиперкальциемии, из-за употребления молока, которое было ошибочно обогащено избыточным количеством витамина D. Не у всех пациентов с гипервитаминозом D развивается гиперкальциемия. У младенцев данное заболевание может проявляться снижением набора МТ и задержкой роста, нефролитиазом, недостаточной функцией почек и остеосклерозом. Уровни 25(OH)D в сыворотке крови являются лучшим показателем гипервитаминоза D, чем уровни 1,25(OH)2D3, так как период полувыведения у 25(OH)D более длительный.
Продолжительная иммобилизация может привести к гиперкальциемии и иногда к снижению функции почек, гипертензии и энцефалопатии. Дети с гипофосфатемическим рахитом, которые прошли хирургическое лечение с последующей длительной иммобилизацией, находятся в группе риска по развитию гиперкальциемии, и, следовательно, требуется уменьшить дозу добавки витамина D или прекратить его прием.
Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена — редкое генетическое заболевание, характеризующееся карликовостью с короткими конечностями и выраженной, но асимптоматической гиперкальциемией. Уровни циркулирующего ПТГ и паратиреоид-гормон-подобного пептида не поддаются определению. У этих пациентов обнаруживается активирующая мутация рецептора ПТГ-паратиреоид-гормон-подобного пептида, которая приводит к нарушению гомеостаза кальция и аномалиям зон роста.
