1. Резкая отмена кортикостероидов. Вторичная недостаточность надпочечников наиболее часто возникает в ситуации, когда ГГН-ось подавлена продолжительным применением высоких доз мощных ГКС и этот ЛП внезапно отменяется или его доза снижается слишком быстро. Пациенты, находящиеся в группе риска по развитию данного состояния, включают больных с лейкозом, БА (особенно при переводе с пероральных на ингаляционные ГКС) и коллагеновыми сосудистыми заболеваниями или др. аутоиммунными заболеваниями и тех, кому была проведена трансплантация тканей или нейрохирургическая операция.
Максимальная продолжительность терапии и дозировка ГКС, которая м.б. введена перед возникновением этой проблемы, неизвестны, но предполагается, что высокие дозы ГКС (эквивалент >10-кратной физиологической секреции кортизола) можно вводить в течение по крайней мере 1 нед без необходимости последующего снижения дозы. С др. стороны, при применении высоких доз дексаметазона у детей с лейкозом после прекращения терапии результаты функциональных надпочечниковых проб вернутся к норме не ранее чем через 6 мес или даже позже.
Появление признаков и симптомов недостаточности надпочечников наиболее вероятно у пациентов, которые впоследствии подвергаются стрессам, например тяжелым инфекционным заболеваниям или дополнительным хирургическим процедурам.
2. Дефицит кортикотропина (адренокортикотропного гормона). Дисфункция гипофиза или гипоталамуса может стать причиной дефицита кортикотропина, обычно в сочетании с дефицитом др. гормонов гипофиза, напр. гормона роста или ТТГ. Деструктивные поражения в области гипофиза, такие как краниофарингеома и герминома, являются наиболее распространенными причинами дефицита кортикотропина.
Во многих случаях во время хирургического удаления или лучевой терапии опухолей, расположенных по средней линии ГМ, происходит повреждение гипофиза или гипоталамуса. Травматическое повреждение ГМ часто становится причиной дисфункции гипофиза, особенно в течение первых нескольких дней после травмы.
Однако дефицит кортикотропина потом сложно обнаружить из-за того, что для минимизации отека ГМ часто используются высокие дозы дексаметазона, а постоянный дефицит кортикотропина после травматического повреждения ГМ нетипичен. В редких случаях причиной дефицита кортикотропина является аутоиммуный гипофизит.
Также встречаются врожденные поражения гипофиза. М.б. поражен только гипофиз, или же м.б. вовлечены дополнительные срединные структуры ГМ, напр. зрительный нерв или прозрачная перегородка. Последний тип патологии обозначается как септооптическая дисплазия или синдром де Морсье. Более тяжелые пороки развития ГМ, такие как анэнцефалия и голопрозэнцефалия, также могут затрагивать и гипофиз. Эти заболевания обычно возникают спорадически, хотя известно о нескольких случаях АуД-наследования.
Сообщалось об изолированном дефиците кортикотропина, в том числе и у нескольких пар сиблингов. У пациентов со множественным дефицитом гормонов гипофиза, вызванным мутациями в гене PROP1, был описан прогрессирующий дефицит АКТГ/кортизола. Изолированный дефицит кортикотропин-рилизинг-гормона как АуР-признак был зарегистрирован в арабских семьях.
Практически у 60% детей с синдромом Прадера-Вилли, по данным провокационной пробы с метирапоном, имеется вторичная недостаточность надпочечников разной степени тяжести при нормальных суточных уровнях кортизола. Клиническое значение этого открытия неясно, но это может способствовать относительно высокой частоте внезапной смерти от инфекционных заболеваний, которая имеет место в данной популяции.
Хотя это еще не стало стандартом лечения, некоторые эндокринологи выступают за лечение пациентов с синдромом Прадера-Вилли гидрокортизоном во время заболеваний, сопровождающихся лихорадкой.
б) Клиническая картина. При вторичной недостаточности надпочечников секреция альдостерона не нарушена, так как надпочечники по определению не затронуты и РААС не вовлечена. Т.о., она будет проявляться признаками и симптомами дефицита кортизола. У новорожденных часто выявляется гипогликемия. У детей более старшего возраста может наблюдаться ортостатическая гипотензия или слабость. Может быть гипонатриемия.
Если вторичная недостаточность надпочечников является последствием врожденного или приобретенного анатомического дефекта, затрагивающего гипофиз, могут отмечаться признаки, ассоциированные с дефицитом др. гормонов гипофиза. Если также имеется дефицит гонадотропинов у мальчиков, пенис может быть маленького размера. У младенцев со вторичным гипотиреозом часто наблюдается желтуха. Дети с сопутствующим дефицитом гормона роста плохо растут после достижения возраста 1 года.
У некоторых детей с патологией гипофиза может наблюдаться гипоплазия средней зоны лица. Дети с гипоплазией зрительного нерва могут иметь выраженное нарушение зрения. Обычно у них имеется характерный блуждающий нистагм, но это часто не проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни.
в) Лабораторные признаки. Т.к. сами надпочечники напрямую не поражены, диагностика вторичной недостаточности надпочечников иногда представляет трудности. Исторически «золотой стандарт» динамического исследования включает инсулин-индуцированную гипогликемию, которая вызывает мощный стресс во всей ГГН-оси. Это исследование требует постоянного присутствия врача и считается многими эндокринологами слишком опасным для того, чтобы использоваться в рутинной практике.
Во втором исследовании «золотого стандарта» применяется специфический ингибитор стероид-11β-гидролазы (CYP11В1) метирапон, который блокирует синтез кортизола и т.о. выключает нормальный механизм обратной связи секреции АКТГ и кортизола. Существует несколько протоколов по проведению этой пробы; по одной версии, требуется принять метирапон 30 мг/кг внутрь в полночь с последующим взятием образца крови для определения уровня кортизола и 11-дезоксикортизола (субстрата для 11β-гидролазы) в 8 ч утра.
Низкий уровень кортизола (<5 мкг/дл, или <138 нмоль/л) свидетельствует об адекватном подавлении синтеза кортизола, а уровень 11-дезоксикортизола >7 мкг/дл (>200 нмоль/л) демонстрирует нормальный ответ АКТГ на дефицит кортизола в виде стимуляции коры надпочечников. Эту пробу следует проводить с осторожностью вне условий научного исследования, поскольку она может спровоцировать адреналовый криз у пациентов с пограничной функцией надпочечников; этот ЛП не везде доступен.
В настоящее время для диагностики вторичной недостаточности надпочечников чаще всего проводится проба со стимуляцией низкими дозами АКТГ (вводят козинтропин 1 мкг/1,73 м2 в/в); это объясняется тем, что при отсутствии нормальной физиологической стимуляции АКТГ будет иметь место некоторая степень атрофии коры надпочечников. Т.о., эта проба может иметь ложноотрицательный результат в случае острого нарушения функции гипофиза (напр., травмы или хирургического вмешательства).
Такая диагностическая дилемма возникает довольно редко; в целом, эта проба имеет превосходную чувствительность и специфичность. Хотя исследования в чем-то различаются, пороговый уровень кортизола 18-20 мкг/дл (500-550 нмоль/л) через 30 мин после введения козинтропина может быть использован для разделения нормальных и патологических реакций.
В настоящее время, по всей вероятности, имеется мало оснований для использования для стимуляции кортикотропин-рилизинг-гормона вместо АКТГ; хотя проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном теоретически имеет преимущество в виде исследования способности передней доли гипофиза реагировать на этот стимул путем выделения АКТГ (т.о. позволяя отличить вторичную и третичную недостаточность надпочечников), на практике она не имеет большей чувствительности и специфичности, а ЛП не так широко доступен.
г) Лечение. Избежать ятрогенной вторичной недостаточности надпочечников (вследствие постоянного приема ГКС) лучше всего поможет применение наименьших эффективных доз системных ГКС в течение максимально возможно короткого периода времени.
Если имеются опасения, что пациент находится в группе риска, быстрое снижение дозы до уровня, эквивалентного или немного меньшего, чем необходим для физиологического замещения (10 мг/м2/сут гидрокортизона), причем дальнейшее снижение дозы в течение нескольких недель может позволить коре надпочечников восстановиться без развития у пациента признаков недостаточности надпочечников.
Пациентам с анатомическими поражениями гипофиза необходима бессрочная терапия ГКС. Заместительная терапия минералокортикоидами не требуется. У пациентов с пангипопитуитаризмом лечение дефицита кортизола может увеличить экскрецию свободной воды, демаскируя таким образом центральный несахарный диабет. Если пациентам с пангипопитуитаризмом начата терапия кортизолом, необходим тщательный контроль уровня электролитов.
