Холестерин (ХС) — начальный субстрат для биосинтеза стероидов (рис. 1). Хотя клетки коры надпочечников могут синтезировать ХС de novo из ацетата, циркулирующие в плазме крови липопротеины являются источником большей части ХС для гормонообразования в коре надпочечников. Рецепторы для холестерина ЛПНП и ЛПВП экспрессируются на поверхности клеток коры надпочечников; рецептор для ЛПВП носит название SR-BI.
Рисунок 1. Биосинтез и метаболизм стероидов во время гестации. Превращения в пределах коры надпочечников плода, печени плода, кожи мужских (т.е. подверженных воздействию тестостерона) половых органов и плаценты обозначены стрелками; также показан фермент, опосредующий каждое превращение. Ферментативные превращения в коре надпочечников одинаковы в постнатальный и перинатальный период, однако биосинтез кортизола и альдостерона более выражен, также в норме синтезируется небольшое количество тестостерона. Большинство задействованных ферментов являются представителями семейства цитохрома Р450 (CYP). Ферменты надпочечников включают CYP11A1, фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (прежнее название P450scc); HSD3B2, 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу/Δ5,Δ4-изомеразу тип 2; CYP 17, 17β-гидроксилазу/17,20-лиазу (Р450с17); CYP21, 21-гидроксилазу (Р450с21); CYP11B1, 11β-гидроксилазу (Р450с11); CYP11B2, альдостеронсинтетазу (P450aldo; данный фермент опосредует последующие реакции по превращению дезоксикортикостерона в альдостерон с участием 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и 18-оксидазы в клубочковой зоне). Другими ферментами, имеющими значение для фетоплацентарной единицы, являются ARSC1, арилсульфатаза; CYP19, ароматаза (P450arom); HSD3B1, Зβ-гидроксистероид-дегидрогеназа/Δ5, Δ4 изомераза тип 1; HSD11В2, 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа тип 2; HSD17В1 и HSD17В5 — два различных фермента 17-гидроксистероид-дегидрогеназы; SRD5A2, стероидная 5α-редуктаза тип 2; SULT2A1, стероидная сульфотрансфераза
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией с недостатком рецепторов для ЛПНП стероидогенез в надпочечниках только слегка нарушен, что позволяет предположить, что ЛПВП — более важный источник ХС. ХС хранится в виде холестериновых эфиров в везикулах и в дальнейшем подвергается гидролизу при участии гидролаз холестеринового эфира с высвобождением ХС для синтеза стероидных гормонов.
Скорость-лимитирующая стадия стероидогенеза надпочечников — внедрение ХС через наружную и внутреннюю мембраны митохондрий. Это требует участие нескольких белков, в особенности StAR белка. Стероидогенный острый регуляторный белок — протеин, имеющий очень короткий период полураспада, а трофические факторы (кортикотропин) индуцируют его интенсивный синтез; так, он является основным краткосрочным (от минут до часов) регулятором биосинтеза стероидных гормонов.
Боковая цепь ХС расщепляется на внутренней мембране митохондрий для образования прегненолона. Данный процесс катализируется ферментом, расщепляющим боковую цепь ХС (холестериндесмолаза, фермент, расщепляющий боковую цепь, P450scc, CYP11A1; последнее название относится к текущей систематической номенклатуре), ферментом семейства цитохрома Р450 (СУР). Как и другие ферменты семейства Р450, этот фермент — мембран-связанный гемопротеин с молекулярной массой ~50 кДа.
Он получает электроны из восстановленной никотинамидадениндинуклеотидфосфат-зависимой митохондриальной системы транспорта электронов, состоящей из двух акцессорных белков — адренодоксинредуктазы (флавопротеина) и адренодоксина (небольшого белка, содержащего негемовое железо). Ферменты семейства Р450 используют электроны и О2 для гидроксилирования субстрата и образования Н2О. При расщеплении боковой цепи ХС происходят три последовательные реакции оксидации для расщепления С20,22 углеродной связи.
Затем из митохондрий диффундирует прегненолон и входит в эндоплазматическую сеть. Вид происходящих в последующем реакций зависит от зоны коры надпочечников.
а) Клубочковая зона. В клубочковой зоне прегненолон превращается в прогестерон под влиянием 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа — окисленного никотинамидадениндинуклеотид-зависимого фермента типа короткоцепочечной дегидрогеназы. Прогестерон превращается в 11-дезоксикортикостерон под влиянием стероид-21-гидроксилазы (Р450с21, CYP21), которая является другим представителем семейства ферментов Р450. Как и другие ферменты семейства Р450 в эндоплазматической сети, он использует систему транспорта электронов только с одним акцессорным белком — Р450-оксидоредуктазой.
Дезоксикортикостерон затем повторно заходит в митохондрии и превращается в альдостерон под влиянием альдостеронсинтазы (P450aldo, CYP11B2) — фермента семейства Р450, родственного по структуре холестериндесмолазе. Под влиянием альдостеронсинтазы также проходят три последующих реакции оксидации: 11β-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и дальнейшая реакция оксидации 18-метил углерода до альдегида.
б) Пучковая зона. В эндоплазматической сети пучковой зоны прегненолон и прогестерон под влиянием 17α-гидролазы (Р450с17, CYP17) превращаются в 17-гидроксипрегнолон и 17-гидроксипрогестерон соответственно. Фермент не представлен в клубочковой зоне, которая, соответственно, не может синтезировать 17-гидроксилированные стероиды. 17-гидроксипрегнолон превращается в 17-гидрокси-прогестерон и 11-дезоксикортизол под влиянием тех же ферментов — 3β-гидроксистероида и 21-гидроксилазы соответственно, которые активны в клубочковой зоне. Так, наследственные патологии этих ферментов влияют на синтез и альдостерона, и кортизола.
В конечном итоге 11-дезоксикортизол повторно поступает в митохондрии и превращается в кортизол под влиянием стероид-11β-гидроксилазы (Р450с11, CYP11B1). Этот фермент является родственным альдостеронсинтетазе, но имеет более низкую 18-гидроксилазную активность и несущественную 18-оксидазную активность. Так, в нормальных условиях в пучковой зоне альдостерон синтезироваться не может.
в) Сетчатая зона. В сетчатой зоне и в некоторой степени в пучковой зоне фермент 17-гидроксилаза (CYP17) проявляет дополнительную активность, разрывая 17,20 углеродную связь. Это вызывает превращение 17-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Дегидроэпиандростерон превращается в андростендион под влиянием HSD3B2. В других тканях он может в дальнейшем превращаться в тестостерон и эстрогены.
г) Фетоплацентарная единица. Синтез стероидов в надпочечниках плода изменяется на протяжении гестации (рис. 1 и 2). Спустя короткое время после формирования надпочечников (8-10 нед) они начинают активно синтезировать кортизол, который способен по механизму обратной связи влиять на гипофиз и гипоталамус плода, подавляя секрецию АКТЕ.
Рисунок 2. Относительные уровни секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата корой надпочечников плода во время гестации и после родов. Показано примерное время обоих событий. Вертикальная ось логарифмическая (значения приблизительные). Горизонтальная ось не масштабирована
Это критическое время для дифференцировки внешних половых органов у представителей обоих полов; для предотвращения вирилизации плоды женского пола не должны подвергаться воздействию высоких уровней андрогенов надпочечникового происхождения, а активность плацентарной ароматазы должна оставаться низкой на протяжении этого времени, чтобы свести к минимуму превращение тестостерона в эстрадиол у плодов мужского пола, которое может помешать маскулинизации. После 12-й недели активность HSD3B в надпочечниках плода ↓, а активность стероидсульфокиназы ↑.
Так, большая часть стероидов, синтезированных надпочечниками плода в середине периода беременности, — дегидроэпиандростерон или сульфат дегидроэпиандростерона и, в случае 16α-гидроксилирования в печени, — 16α-гидроксидегидроэпиандростерон. В то же время активность ароматазы в плаценте ↑, а активность стероидсульфатазы также является высокой. Так, плацента использует дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон-сульфат как субстраты для синтеза эстрона и эстрадиола, а 16α-ОН дегидроэпиандростерон-сульфат — как субстрат для синтеза эстриола.
Активность кортизола низкая на протяжении 2-го триместра, что служит для предотвращения преждевременной секреции сурфактанта развивающимися легкими плода; уровни сурфактанта могут влиять на сроки родов. По мере приближения срока родов концентрация фетального кортизола ↑ в результате ↑ секреции кортизола и ↓ его превращения в кортизон под влиянием 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа (HSD11B2). В середине периода гестации вырабатывается небольшое количество альдостерона, но способность секреции альдостерона возрастает при приближении срока родов.
Видео физиология гормонов надпочечника - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
