Врожденные (первичные) нарушения абсорбции возникают из-за множества типов дефектов, включая структурные или функциональные дефекты энтероцитов или нарушений, связанных с др. клеточными линиями ЖКТ, такими как энтероэндокринные или иммунные клетки. Заболевания, связанные с интегральными мембранными белками, которые выполняют транспортную функцию в качестве рецептора или канала для прохождения пищевых компонентов через апикальную или базолатеральную мембраны энтероцитов, являются еще одним классом нарушений, связанных с первичной мальабсорбцией. Гистологическое исследование тонкой и толстой кишки, как правило, выявляет нормальное строение. Большинство из этих расстройств наследуются по АуР- типу и встречаются редко. У пациентов наблюдается широкая фенотипическая гетерогенность в результате сочетания генов-модификаторов, питания и др. вторичных факторов.
а) Нарушения всасывания углеводов. Они описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Пациенты с синдромом Фанкони-Бикеля страдают канальцевой нефропатией, рахитом, гепатомегалией, накоплением гликогена в клетках печени, почек и тонкой кишки, задержкой темпа роста, гипогликемией натощак и постпрандиальной гипергликемией. Заболевание вызвано гомозиготными мутациями гена GLUT2 (SLC2A2), стимулирующего переносчик моносахаридов на базолатеральной мембране энтероцитов, гепатоцитов, почечных канальцев, островковых клеток ПЖЖ и нейронов ГМ. У пациентов наблюдается постпрандиальная гипергликемия, вторичная по отношению к низкой секреции инсулина (нарушение механизма восприятия глюкозы β-клетками) и гипогликемия натощак из-за нарушения транспорта глюкозы из печени.
Повышенный в/клеточный уровень глюкозы подавляет расщепление гликогена, что приводит к накоплению гликогена и гепатомегалии. Аналогичным образом измененный транспорт моносахаридов из энтероцитов, предположительно, может быть ответственен за накопление в них гликогена и, как следствие, за диарею и мальабсорбцию, наблюдаемые у некоторых пациентов. Лечение заключается в восполнении потерь электролитов и витамина D, а также в употреблении сырого кукурузного крахмала для предотвращения гипогликемии. Пациентам, находящимся в неонатальном периоде, требуется частое кормление небольшими порциями и молоко без галактозы.
б) Нарушения абсорбции пептидов и аминокислот. Переваривание и всасывание белка в кишечнике осуществляется с помощью комбинации протеаз, пептидаз и транспортеров пептидов и аминокислот. Переносчики аминокислот необходимы для поглощения аминокислот из пищи, обеспечения межорганного и межклеточного переноса аминокислот, а также для транспорта аминокислот между клеточными органеллами. В силу своего онтогенетического происхождения энтероциты и почечные канальцы имеют схожие переносчики аминокислот. Самая высокая активность кишечных транспортеров обнаруживается в тощей кишке. Переносчики, дефект которых вызывает болезнь Хартнупа, цистинурию, иминоглицинурию и дикарбоновую аминокислотурию, расположены в апикальной мембране. Транспортеры, нарушение которых вызывает развитие лизинурической непереносимости белка и синдром синего подгузника, расположены в базолатеральной мембране энтероцитов.
Двухосновные аминокислоты, включая цистин, орнитин, лизин и аргинин, поглощаются Na-независимым транспортером SLC3A1/SLC7A9, при дефекте которого развивается цистинурия. Цистинурия — наиболее частая первичная наследственная аминоацидурия. Это расстройство не связано с какими-либо последствиями для ЖКТ или питания из-за компенсации за счет альтернативного переносчика. Однако гиперсекреция цистина в мочу приводит к рецидивирующему цистиновому уролитиазу, на долю которого приходится до 6-8% всех камней МВП у детей. Обильная гидратация, подщелачивание мочи и цистинсвязывающие тиоловые ЛП могут повысить растворимость цистина. Цистинурия I типа (SLC3A1) наследуется АуР, а цистинурии не-1-типа (SLC7A9) передается АуД с неполной пенетрантностью. Цистинурия I типа была описана в связи с синдромом делеции 2р21 и синдромом гипотонии-цистинурии.
Лизинурическая непереносимость белка — второе по распространенности нарушение транспорта аминокислот. Она вызвана дефектом переносчика y+LAT-l (SLC7A7) на базолатеральной мембране эпителия тонкой кишки и почек, приводящим к неспособности доставлять цитозольные двухосновные катионные аминокислоты в околоклеточное пространство. Этот дефект не компенсируется транспортером SLC3A1/SLC7A9 на апикальной мембране. Симптомы лизинурической непереносимости белка, которые появляются после отлучения от груди, включают диарею, низкий темп физического развития, гепатоспленомегалию, нефрит, ДН, альвеолярный протеиноз, фиброз легких и остеопороз.
Аномалии костного мозга также были описаны в подгруппе пациентов с лизинурической непереносимостью белка. Расстройство характеризуется низкими концентрациями двухосновных аминокислот в плазме (в отличие от высоких уровней цитруллина, глютамина и аланина) и массивной экскрецией лизина (а также оротовой кислоты, орнитина и аргинина в повышенном количестве) с мочой.
Гипераммонемия и кома обычно развиваются после эпизодических приступов рвоты, после голодания или после введения большого количества белка (или нагрузки аланином), возможно, из-за дефицита в/митохондриального орнитина. У некоторых пациентов наблюдается умеренная задержка развития. Кожные проявления могут включать алопецию, перианальный дерматит и редкие волосы. Некоторые пациенты избегают белковой пищи. Иммунная дисфункция, потенциально связанная с гиперпродукцией оксида азота (вторичной по отношению к в/клеточному захвату аргинина) может быть патофизиол. путем, объясняющим многие осложнения лизинурической непереносимости белка, включая гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, разл. аутоиммунные расстройства и еще плохо изученный иммунодефицит.
Лечение включает ограничение белка в рационе (<1,5 г/кг в сутки), введение внутрь цитруллина малата (100 мг/кг в сутки), который хорошо всасывается из кишечника, и добавление карнитина.
Болезнь Хартнупа характеризуется нарушением всасывания всех нейтральных аминокислот (кроме пролина), включая незаменимую аминокислоту триптофан. Заболевание характеризуется аминоацидурией, светочувствительной сыпью, похожей на пеллагру, головными болями, мозжечковой атаксией, задержкой интеллектуального развития и диареей. Клинический спектр варьирует от бессимптомных до тяжелого течения с прогрессирующей нейродегенерацией, приводящей к смерти в подростковом возрасте. SLC6A19, который является основным люминальным натрий-зависимым нейтральным переносчиком аминокислот в тонкой кишке и почечных канальцах, был идентифицирован как дефектный белок. Его ассоциация с коллектрином и АПФ II, вероятно, связана с фенотипической гетерогенностью болезни Хартнупа.
Триптофан является предшественником биосинтеза никотинамидадениндинуклеотидфосфата; поэтому расстройство можно лечить никотинамидом в дополнение к диете, содержащей 4 г белка/кг. Сообщалось также об использовании растворимых в липидах сложных эфиров аминокислот и этилового эфира триптофана.
Дефекты специфического базолатерального транспортера триптофана (SLC16A10) являются причиной синдрома «синего подгузника» (индиканурия, синдром Драммонда). Кишечные бактерии превращают неабсорбированный триптофан в индикан, который отвечает за синеватое окрашивание мочи после его гидролиза и окисления. Клинические проявления могут включать симптомы, такие как рвота, запор, плохой аппетит, низкий темп физического развития, гиперкальциемия, нефрокальциноз, лихорадка, раздражительность и нарушения зрения.
Дефектом, лежащим в основе иминоглицинурии, является нарушение всасывания пролина, гидроксипролина и глицина как следствие дефекта SLC36A2 (переносчика протонной аминокислоты) с возможным участием генов-модификаторов, один из которых (SLC6A20) присутствует в эпителии тонкой кишки. Это заболевание обычно доброкачественное, но были описаны спорадические случаи с энцефалопатией, умственной отсталостью, глухотой, слепотой, камнями в почках, гипертонией и атрофией извилин.
Нейронный транспортер глутамата ЕААТ3 (SLC1A1) поражается при дикарбоновой аминоацидурии. Этот носитель присутствует в тонкой кишке, почках и ГМ и транспортирует анионные кислоты L-глутамат, L- и D-аспартат и L-цистеин. Имеются единичные сообщения о случаях, указывающих на то, что это расстройство может быть связано с гиперпролинемией и неврологическими симптомами, такими как POLIP*-синдром (полиневропатия, офтальмоплегия, лейкоэнцефалопатия, тонкокишечная псевдообструкция).
в) Нарушения транспорта жира. См. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
г) Нарушения всасывания витаминов. Транспортеры и рецепторы кишечного эпителия были описаны для водорастворимых, но не жирорастворимых витаминов, причем последние всасываются преимущественно в энтероциты путем пассивной диффузии после эмульгирования жиров солями желчи. Белки переноса (белок, связывающий ретинол, RBP4 и белок переноса α-токоферола, ТТР1) были вовлечены в состояния, связанные с дефицитом витамина Е (спиномозжечковая атаксия) и витамина А (офтальмологические признаки), соответственно.
Витамин В12 (кобаламин) синтезируется исключительно микроорганизмами и усваивается в основном из мяса и молока. Его всасывание начинается с удаления кобаламина из пищевого белка под действием кислоты желудочного сока и его связывания с гаптокоррином. В ДПК протеазы ПЖЖ гидролизуют комплекс кобаламин-гаптокоррин, позволяя связывать кобаламин с внутренним фактором, который вырабатывается париетальными клетками. Рецептор комплекса кобаламин-внутренний фактор расположен на апикальной мембране энтероцитов подвздошной кишки и представляет собой гетеродимер, состоящий из кубилина и амнионлесса. После эндоцитоза и попадания в эндосомы комплекса кобаламин-внутренний фактор и его рецептор связываются с мегалином и образуют комплекс кобаламин-транскобаламин-2 (после отсоединения внутреннего фактора) для дальнейшего транскитоза. Витамин В12 выходит из лизосомы через LMBD1 и ABCD4 и выделяется в кровоток, скорее всего, с помощью базолатерального транспортера многофункционального белка 1 с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1).
Биологически доступный циркулирующий витамин В12 связан с транскобаламином, негликозилированным белком, который содержит 10-30% от общего количества витамина В12. Комплексы транскобаламин-витамин В12 поступают в клетки через второго члена семейства генов рецепторов ЛПНП, CD320 и Lrp2/мегалин. В качестве кофактора метионинсинтазы кобаламин превращает гомоцистеин в метионин. Дефицит кобаламина может быть вызван недостаточным потреблением витамина (напр., грудное вскармливание матерями, придерживающимися веганской диеты), первичной или вторичной ахлоргидрией, включая аутоиммунный гастрит, экзокринной недостаточностью ПЖЖ, избыточным бактериальным ростом, заболеваниями подвздошной кишки (болезнь Крона), резекцией подвздошной кишки (или желудка), инфекцией (гельминты) и болезнь Уиппла.
Клиническими признаками врожденной мальабсорбции кобаламина, которые обычно проявляются от нескольких месяцев до более чем 10 лет после рождения, являются панцитопения, включая мегалобластную анемию, утомляемость, низкий темп физического развития и неврологические симптомы, включая задержку развития. Могут присутствовать рецидивирующие инфекции и кровоподтеки. Лабораторное обследование указывает на низкий уровень кобаламина в сыворотке крови, гипергомоцистеинемию, метилмалоновую ацидемию и умеренную протеинурию. Тест Шиллинга полезен для того, чтобы отличить дефицит внутреннего фактора от нарушения всасывания кобаламина. Несколько редких АуР-нарушений врожденного дефицита кобаламина влияют на всасывание и транспорт кобаламина (в дополнение к семи др. наследственным дефектам метаболизма кобаламина).
К ним относятся мутации гена внутреннего фактора желудка с отсутствием внутреннего фактора (но нормальной секрецией кислоты и отсутствием ауто-АТл против внутреннего фактора или париетальных клеток), мутации субъединиц генов амнионлесса и кубилина комплекса кобаламин-внутренний фактор в подвздошной кишке (синдром Имерслунда-Грасбека) и мутации в кДНК траснкобаламина 2. Недавно были выявлены два новых врожденных дефекта в генах, кодирующих переносчики LMBD1 и ABCD4, которые ответственны за редкий врожденный дефект комплекса кобаламин-внутренний фактор, приводящий к захвату свободного витамина В12 в лизосомах. Эти расстройства требуют длительного парентерального лечения кобаламином (в/м-инъекций кобаламина). Замена высоких доз пероральным цианокобаламином (1 мг 1 р/2 нед), по-видимому, недостаточна для всех пациентов с врожденным дефицитом кобаламина.
Фолиевая кислота является витамином, необходимым для синтеза метионина из гомоцистеина. Она содержится в основном в зеленых листовых овощах, бобовых и апельсинах. После ее поглощения энтероцитами фолиевая кислота превращается в 5-метилтетрагидрофолат. Вторичный дефицит фолиевой кислоты вызван недостаточным потреблением фолиевой кислоты, атрофией ворсинок (напр., при целиакии, ВЗК) и среди прочего лечением фенитоином и триметопримом (см. раздел 481.1). Было описано несколько наследственных нарушений метаболизма и транспорта фолиевой кислоты.
На сегодняшний день у млекопитающих в различных тканях описаны три системы переноса фолата: (1) двунаправленный восстановленный носитель фолата 1 (RFC1, SLC19A1), (2) закрепленные на гликозилфосфатидилинозитол рецепторы фолата (FOLR1, FOLR2 и FOLR4), ответственные за эндоцитоз, опосредованный фолатными рецепторами, и (3) протон-связанный переносчик фолиевой кислоты. Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты характеризуется дефектом протон-связанного переносчика фолиевой кислоты щеточной каймы, приводящим к нарушению всасывания фолиевой кислоты в верхней части тонкой кишки, а также нарушению транспорта фолиевой кислоты в ЦНС. Симптомами врожденной мальабсорбции фолатов являются диарея, низкий темп физического развития, мегалобластная анемия (в первые несколько месяцев жизни), глоссит, инфекции (Pneumocystis jiroveci) с гипоиммуноглобулинемией и неврологические нарушения (судороги, интеллектуальные нарушения и кальцификация базальных ганглиев).
Могут быть обнаружены макроцитоз с нейтропенией или без нее, лейкоциты с аномальной формой, повышение ЛДГ и билирубина, повышенное насыщение трансферрина и снижение уровня ХС. Низкие уровни фолиевой кислоты присутствуют в сыворотке крови и СМЖ. Концентрация гомоцистеина в плазме крови, а также экскреция с мочой формиминоглутаминовой кислоты и оротовой кислоты повышены. Длительный дефицит лучше всего документируется при определении уровня фолата в эритроцитах. Терапия включает введение больших доз фолата внутрь (до 100 мг/сут) или системно (интратекально). Сульфасалазин и метотрексат являются мощными ингибиторами протон-связанного переносчика фолиевой кислоты. Поэтому во время лечения этими ЛП может развиться дефицит фолиевой кислоты.
Хотя протон-связанные переносчики фолиевой кислоты повсеместно экспрессируется, в т.ч. на щеточной кайме энтероцитов, участие протон-связанных переносчиков фолиевой кислоты в поглощении фолиевой кислоты в кишечнике не было подтверждено.
Описаны молекулярные основы кишечного транспорта др. водорастворимых витаминов, таких как витамин С (Na+-зависимые переносчики витамина С 1 и 2), пиридоксин/витамин В6 и биотин/витамин В5 (Na+-зависимый переносчик поливитаминов); врожденные дефекты этих систем переноса у людей еще не обнаружены.
Синдром мегалобластной анемии, реагирующей на тиамин, ассоциированный с ранним началом СД-1 и нейросенсорной глухотой, вызван мутациями белка-переносчика тиамина, THTR-1 (SLC19A2), присутствующего в щеточной кайме.
1. Нарушения всасывания электролитного и минералов. Врожденная хлоридная диарея относится к наиболее частым причинам тяжелой врожденной диареи, распространенность которой в Финляндии составляет 1:20 000. Заболевание вызвано дефектом гена SLC26A3, который кодирует Na+-независимый Cl-/НСО3--обменник в апикальной мембране эпителия подвздошной и толстой кишки. Изначально у финских, польских и арабских пациентов были описаны следующие мутации: V317del, I675-676ins и G187X (соответственно). Cl-/НСО3-- обменник поглощает хлорид, входящий в состав соляной кислоты желудка и образованный регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе, и выделяет бикарбонат в просвет, нейтрализуя кислотность желудочного сока.
Пренатально врожденная хлоридная диарея характеризуется многоводием, расширенными петлями кишечника плода и преждевременными родами. У новорожденных с врожденной хлоридной диареей в течение первых нескольких недель жизни наблюдается тяжелая угрожающая жизни секреторная диарея. У некоторых пациентов с врожденной хлоридной диареей описан заворот кишечника. Лабораторные данные включают метаболический алкалоз, гипохлоремию, гипокалиемию и гипонатриемию (с высокой активностью ренина и альдостерона в плазме крови). Концентрация хлорида в кале составляет >90 ммоль/л и превышает сумму натрия и калия в кале. Ранняя диагностика и агрессивная пожизненная энтеральная заместительная терапия KCl в сочетании с NaCl (дозы хлорида 6-8 ммоль/кг в сутки для младенцев и 3-4 ммоль/кг в сутки для более старших пациентов) предотвращают смерть и долгосрочные осложнения (такие как ИМП, гиперурикемия с кальцификацией почек, почечная недостаточность и гипертония) и обеспечивают нормальный рост и развитие.
Перорально вводимые ИПП, холестирамин и бутират могут уменьшить тяжесть диареи. Выраженность диареи с возрастом обычно имеет тенденцию к регрессу. Однако заболевания, которые сопровождаются лихорадкой, вероятно, усугубляют симптомы в результате сильного обезвоживания и электролитного дисбаланса.
Классическая форма врожденной натриевой диареи проявляется многоводием, массивной секреторной диареей, тяжелым метаболическим ацидозом, щелочным стулом (pH кала >7,5) и гипонатриемией из-за потери Na+ с калом (Na+ в кале >70 ммоль/л). Секреция натрия с мочой может быть сниженной или нормальной. Врожденная натриевая диарея клинически и генетически неоднородна. Синдромная форма врожденной натриевой диареи с поверхностным точечным кератитом, атрезией хоан или ануса, гипертелоризмом и эрозиями роговицы была связана с мутациями SPINT2, кодирующего ингибитор сериновых протеаз, патофизиол. действие которых на всасывание Na+ в кишечнике неясно. Эта форма врожденной натриевой диареи ассоциируется с тафтинговой энтеропатией (дисплазия эпителия кишечника), т.к. при гистологии часто выявляются кластеризованные энтероциты, образующие «пучки» (tufts) с ветвящимися криптами. К настоящему времени у нескольких пациентов с несиндромной формой врожденной натриевой диареи были выявлены два генетических дефекта.
У четырех пациентов были выявлены доминантные мутации в активирующем рецепторе гуанилатциклазы С (GUCY2C), вызывающие целый спектр секреторных диарей, включая несиндромную врожденную натриевую диарею. Эти мутации были связаны с повышенным уровнем в/клеточ-ного циклического ГМФ, которые индуцировали ингибирование натрий-протонного обменника 3 посредством его фосфорилирования киназой II циклического ГМФ. Мутации в гене SLC9A3, кодирующем Na+/H+ антипортер 3, основной обменник Na+/H+ поверхности щеточной каймы тонкой кишки, были выявлены у девяти пациентов с несиндромой врожденной натриевой диареей.
У ряда пациентов с доминантными мутациями GC-C, а также у двух из девяти пациентов с рецессивными мутациями SLC9A3 развилось ВЗК, что говорит о вовлечении Na+/H+ антипортер 3 в патогенез ВЗК у определенной подгруппы пациентов. Врожденная форма энтеропатического акродерматита проявляется выраженным дефицитом цинка вскоре после рождения у детей, находящихся на искусственном вскармливании, или после отлучения от груди. Клиническими признаками этого расстройства являются анорексия, диарея, низкий темп физического развития, гуморальный и клеточно-опосредованный иммунодефицит (плохое заживление ран, рецидивирующие инфекции), гипогонадизм у мальчиков, поражения кожи (везикобуллезный дерматит на конечностях и в перианальной, перигенитальной, периоральной областях, алопеция) и неврологические нарушения (тремор, апатия, депрессия, раздражительность, нистагм, светобоязнь, ночная слепота и гипогевзия).
Генетический дефект энтеропатического акродерматита вызван мутацией в гене, кодирующем Zrt-Irt-подобный белок 4 (ZIP4, SLC39A4), обычно экспрессируемом на апикальной мембране, который обеспечивает поглощение цинка в цитозоль энтероцитов.
Уровни цинк-зависимой ЩФ и цинка в плазме крови низкие. Клетки Панета в криптах слизистой оболочки тонкой кишки содержат включения. Энтеропатический акродерматит требует длительного лечения элементарным цинком в дозе 1 мг/кг в сутки. Дефицит цинка у матери ухудшает эмбриональное, в/утробное и послеродовое развитие. В главе 67 описаны приобретенные формы дефицита цинка. Транзиторный неонатальный дефицит цинка является АуД-расстройством с аналогичными энтеропатическому акродерматиту проявлениями. Заболевание вызвано мутациями в ZnT2, транспортере, ответственном за обогащение материнского молока цинком.
Болезнь Менкеса и синдром затылочного рога вызваны мутациями в гене, кодирующем Cu2+, транспортирующую аденозинтрифосфатазу (АТФазу), α-полипептид (АТР7А), также называемый белком Менкеса, или MNK. АТР7А в основном экспрессируется энтероцитами, клетками плаценты и ЦНС и локализуется в сети комплекса Гольджи, где происходит передача меди к ферментам в процессе секреции или эндосомам (для облегчения эффлюкса меди). Содержание меди в печени и ГМ низкое, в отличие от увеличения ее концентрации в клетках слизистой оболочки, включая энтероциты и фибробласты. Уровни меди и церулоплазмина в плазме крови снижаются в постнатальном периоде. Клиническими проявлениями болезни Менкеса являются прогрессирующая дегенерация ГМ (судороги), трудности с кормлением, низкий темп физического развития, гипотермия, апноэ, ИМП, своеобразные черты лица, аномалии волос (кудрявые волосы), гипопигментация, изменения костей и повышенная эластичность кожи (cutis laxa).
Пациенты с классической формой болезни Менкеса обычно умирают в возрасте до 3 лет. Попытка терапии с применением гистидиназы меди должна быть начата до достижения 6-недельного возраста.
В отличие от болезни Менкеса, синдром затылочного рога обычно проявляется в подростковом возрасте пограничным интеллектом, черепно-лицевыми аномалиями, дисплазией скелета (короткие ключицы, воронкообразная деформация ГК, вальгусная деформация коленных суставов), аномалиями соединительной ткани, хронической диареей, ортостатической гипотензией, обструктивной уропатией и остеопорозом. Его следует отличать от синдрома Элерса-Данло типа V.
Активное поглощение кальция опосредуется рецепторным каналом с транзиторным потенциалом 6 (TRPV6) на мембране щеточной каймы, кальбиндином и Са2+-АТФазой или обменником Na+-Ca2+ для выделения кальция на базолатеральной мембране в проксимальном отделе тонкой кишки. Врожденный дефект этих транспортеров до сих пор не описан.
Всасывание пищевого магния в кишечнике, которое происходит через рецепторный канал с транзиторным потенциалом 6 (TRPM6) на апикальной мембране, нарушается при семейной гипомагниемии со вторичной гипокальциемией, которая проявляется неонатальными судорогами и тетанией.
Всасывание железа в кишечнике состоит из нескольких сложных регулируемых процессов, начиная с поглощения железа, содержащегося в геме, белком-переносчиком гема 1 (НСР1) и Fe2+ (после восстановления окисленного Fe3+ в просвете кишки) транспортером двухвалентного металла 1 (DMT1) на апикальной мембране с последующим выделением Fe2+ ферропортином 1 (также называемым транспортером, регулируемым железом) на базолатеральной мембране энтероцитов ДПК. Печеночный гормон гепсидин играет ключевую роль в гомеостазе железа, взаимодействуя с ферропортином. Когда он связывается с ферропортином, гепсидин индуцирует фосфорилирование экспортера железа, вызывая его интернализацию и деградацию. Снижение уровня белка ферропортина на поверхности клетки подавляет экспорт железа из в/клеточных пулов.
Т.о., гепсидин контролирует уровень железа в плазме крови, уменьшая всасывание железа в кишечнике, снижая высвобождение железа из гепатоцитов и предотвращая рециркуляцию железа макрофагами. Дефицит гепсидина вызывает перегрузку железом при наследственном гемохроматозе и анемиях с перегрузкой железом, в то время как избыток гепсидина вызывает или способствует развитию ЖДА при хронических воспалительных заболеваниях, инфекциях, некоторых видах рака и хронических заболеваниях почек. Мутации гена ферропортина 1 были обнаружены при АуД- форме гемохроматоза 4-го типа. Мутации в гене гемохроматоза (HFE) (Cys282 Tyr, His63Asn, Ser65Cys) при классическом гемохроматозе снижают поглощение эндоцитами диферрового трансферрина рецептором трансферрина-1 на базолатеральной мембране кишечного эпителия. Дефектный ген геписидина является причиной ювенильного гемохроматоза (тип 2, подтип В).
Повышенный уровень гепсидина приводит к гипоферремии и недостаточному поступлению железа для эритропоэза, что приводит к разл. типам анемии. Существуют разл. причины повышения уровня гепсидина при ЖДА. Примером генетической причины повышения гепсидина является семейная ЖДА, резистентная к терапии железом, АуР-расстройство, вызванное мутацией в матрип-тазе-2 (TMPRSS6), негативном регуляторе экспрессии гепсидина. Эта анемия характеризуется очень низким уровнем железа в плазме крови, невосприимчивостью к пероральной терапии железом и частичной коррекцией парентеральным введением железа. Мутации в транспортере двухвалентного металла 1 (SLC11A2) являются еще одной причиной ЖДА, резистентной к терапии железом. Для этих пациентов характерно развитие тяжелой микроцитарной, гипохромной анемии; однако, как ни удивительно, у некоторых из них выявляют накопление железа в печени.
