Побочные эффекты ЛС можно разделить на прогнозируемые (тип А) и непрогнозируемые (тип В). Прогнозируемые лекарственные реакции, включая токсичность ЛС, лекарственные взаимодействия и нежелательные эффекты, являются дозозависимыми, м.б. связаны с известными фармакологическими действиями ЛС и возникают у пациентов без какой-либо уникальной предрасположенности. Непрогнозируемые лекарственные реакции не зависят от дозы, часто не связаны с фармакологическим действием ЛП и возникают у пациентов с генетической предрасположенностью. К ним относятся идиосинкразия, аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) и псевдоаллергические реакции.
Аллергические реакции требуют предварительной сенсибилизации, имеют признаки или симптомы, характерные для лежащего в основе аллергического механизма, напр. анафилаксия или крапивница, и возникают у генетически предрасположенных лиц. Они могут развиваться при дозах ЛП значительно ниже терапевтического диапазона. Псевдоаллергические реакции напоминают аллергические реакции, но обусловлены не опосредованным IgE высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов. Лекарственно-независимые перекрестно-реактивные АГн могут вызывать сенсибилизацию, манифестирующую в виде лекарственной аллергии. У пациентов с цетуксимаб-индуцированной анафилаксией до лечения в образцах крови обнаруживаются АТл IgE, специфичные для галактозы-а-1,3-галактозы.
Этот АГн присутствует в АГн-связывающей части тяжелой цепи цетуксимаба и аналогичен структурам в группе крови АВ0. Сенсибилизация к галактозе-α-1,3-галактозе может происходить при укусах клещей в связи с перекрестно-реактивными АГн в слюне клещей.
а) Эпидемиология. Частота побочных эффектов ЛС в общей популяции и у детей остается неизвестной. Однако среди госпитализированных пациентов такие реакции наблюдаются в 6,7% случаев, причем в 0,32% случаев они заканчиваются смертельным исходом. Показатели в базах данных, напр. в программе MedWatch (FDA), вероятно, занижены. Кожные проявления являются самой распространенной формой побочных реакций, и большинство из них развиваются при применении таких ЛП, как ампициллин, амоксициллин, пенициллин и сульфаметоксазол + триметоприм (табл. 1 и 2). Большинство побочных реакций не являются аллергическими, но 6-10% м.б. связаны с аллергическим или иммунологическим механизмами.
Важно отметить, что, учитывая высокую вероятность рецидива аллергических реакций, следует стремиться их предотвратить. Вмешательства на основе информационных технологий м.б. особенно полезными для снижения риска повторного контакта с данным ЛП.
б) Патогенез и клинические проявления. Иммунологически опосредованные побочные реакции были классифицированы в соответствии с классификацией Джелла и Кумбса: реакции ГНТ (тип I), цитотоксические реакции с участием АТл (тип II), иммунокомплексные реакции (тип III) и реакции ГЗТ (тип IV). Реакции ГНТ возникают, когда ЛС или его метаболит взаимодействуют с уже сформированными ранее и специфическими для данного ЛП АТл IgE, которые связаны с поверхностью тканевых тучных клеток и/или циркулирующих базофилов.
Перекрестная сшивка АГн соседних IgE, связанных с рецептором, вызывает высвобождение ранее образованных и вновь синтезированных медиаторов, таких как гистамин и лейкотриены, которые способствуют клиническому развитию крапивницы, бронхоспазма или анафилаксии. В цитотоксических реакциях участвуют АТл IgG или IgM, которые распознают лекарственный АГн на клеточной мембране. В присутствии сывороточного комплемента покрытые АТл клетки либо поглощаются системой моноцитов-макрофагов, либо разрушаются. Примерами являются лекарственная гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
Иммунокомплексные реакции вызваны растворимыми комплексами лекарственного в-ва или метаболита с IgG или IgM (при небольшом избытке АГн). Иммунные комплексы откладываются в стенках кровеносных сосудов и вызывают их повреждение, активируя каскад реакций комплемента, как при сывороточной болезни. Клинические проявления включают лихорадку, крапивницу, сыпь, лимфаденопатию и артралгии.
Симптомы обычно появляются через 1-3 нед после получения последней дозы ЛП и исчезают, когда ЛС и/или его метаболит выводятся из организма. Реакции ГЗТ опосредованы лекарственно-специфическими Т-лимфоцитами. Сенсибилизация обычно происходит при местном способе применения, что приводит к аллергическому контактному дерматиту. Часто используемые ЛП включают неомицин и местные анестетики в лекарственных формах для местного применения.
Иногда побочные явления в виде лихорадки и кореподобной сыпи возникают при приеме ампициллина и амоксициллина на фоне ВЭБ-инфекции, что затрудняет диагностику. Исследования указывают на роль Т-клеток и эозинофилов в отсроченных пятнисто-папулезных реакциях на ряд АБ. Механизмы лекарственной гиперчувствительности, опосредованной Т-клетками, не до конца понятны. Новая гипотеза, концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i)*, предполагает фармакологические взаимодействия ЛП с иммунными рецепторами как еще один класс лекарственной гиперчувствительности.
При опосредованных Т-лимфоцитами аллергических лекарственных реакциях специфичность Т-клеточного рецептора, который стимулируется ЛП, м.б. направлена на перекрестно реагирующий пептид МНС. Эта информация свидетельствует о том, что даже плохо реагирующие нативные ЛП способны передавать стимулирующий сигнал через Т-клеточный рецептор, что активирует Т-клетки и приводит к их пролиферации, продукции цитокинов и цитотоксичности. Предшествующий контакт с ЛС, вызывающим реакцию, необязателен, и причиной гиперчувствительности следует считать иммунный механизм, даже в случае реакций, которые возникают при первом контакте с АГн. Такие реакции были описаны для рентгеноконтрастных в-в и нервно-мышечных блокаторов.
P.S. * p-i (pharmacological interaction with immune receptors) — фармакологическое взаимодействие с иммунными рецепторами.
1. Метаболизм лекарственных средств и нежелательные реакции. Большинство ЛП и их метаболитов не обнаруживаются иммунологически до тех пор, пока они не образуют ковалентную связь с макромолекулой. Этот поливалентный комплекс гаптен-белок формирует новый иммуногенный эпитоп, который может вызывать реакции со стороны Т-и В-лимфоцитов. Пенициллины и структурно сходные с ними β-лактамные АБ обладают высокой реактивностью с белками и могут напрямую гаптенилировать белки-носители, что, возможно, объясняет частоту иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности на этот класс АБ.
Неполный или замедленный метаболизм некоторых ЛП может привести к образованию токсичных метаболитов. Гидроксиламин, реактивный метаболит, образующийся при окислительном метаболизме под действием цитохрома Р450, может опосредовать нежелательные реакции на сульфаниламиды. Пациенты, являющиеся медленными ацетиляторами, находятся в группе повышенного риска. Кроме того, кожные реакции у пациентов со СПИДом, получавших [сульфаметоксазол + триметоприм], рифампицин или др. ЛП, м.б. вызваны дефицитом глутатиона, что приводит к образованию токсичных метаболитов. Реакции по типу сывороточной болезни, в отсутствие иммунных комплексов, чаще всего возникают при применении цефаклора и м.б. результатом наследственной склонности к печеночной биотрансформации ЛП в токсические или иммуногенные метаболиты.
2. Факторы риска реакций гиперчувствительности. Факторы риска побочных лекарственных реакций включают предыдущий контакт с ЛП, наличие реакций в анамнезе, возраст (20-49 лет), способ введения (парентеральный или местный), дозу (высокая) и режим дозирования (прерывистый), а также генетическую предрасположенность (низкая активность ацетилирующих ферментов). Атопия, по-видимому, не предрасполагает пациентов к аллергическим реакциям на низкомолекулярные соединения, но в случае развития аллергической реакции значительно повышается риск тяжелой реакции. У пациентов с атопией также выше риск псевдоаллергических реакций, вызванных рентгеноконтрастными в-вами. Фармакогеномика играет важную роль в выявлении лиц с риском реакций на определенные ЛП.
в) Диагностика. Правильно собранный анамнез — важный первый шаг в обследовании пациента с возможной побочной реакцией на ЛС. Необходимо идентифицировать предполагаемые ЛП, а также дозировку, способ введения, предыдущий контакт и даты приема. Кроме того, на метаболизм ЛП может влиять сопутствующее заболевание печени или почек. Подробное описание предшествующих реакций на ЛП помогает установить механизм его побочных эффектов. Вероятность развития реакций на тот или иной ЛП можно проверить с помощью информации в «Настольном справочнике врача, Справочном руководстве по лекарственной сыпи» («Physicians’ Desk Reference, Drug Eruption Reference Manual») или из инструкции к применению ЛП. Следует помнить, что данные анамнеза не всегда надежны и ошибочный диагноз лекарственной аллергии может привести к воздержанию от назначения необходимых для больного ЛС.
Кроме того, полагаясь исключительно на анамнез, можно начать злоупотреблять ЛС, предназначенными для особых показаний, напр. ванкомицин у пациентов с подозрением на аллергию на пенициллины. У 90% пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе не обнаруживаются пенициллин-специфические АТл IgE при лабораторном исследовании.
Кожные пробы — самый быстрый и чувствительный метод для определения наличия IgE к конкретному аллергену. Пробы можно проводить с высокомолекулярными соединениями, такими как чужеродные антисыворотки, гормоны, ферменты и анатоксины. Кожные пробы также могут показать достоверные результаты с пенициллином, но не с большинством др. АБ. Большинство иммунологически опосредованных побочных реакций вызваны метаболитами, а не исходными соединениями, а метаболиты для большинства ЛП, кроме пенициллина, не определены. Кроме того, многие метаболиты нестабильны или должны быть связаны с более крупными белками, чтобы их можно было использовать для диагностики. Тестирование с использованием не стандартизованных реагентов требует осторожности при интерпретации как «+», так и «-» результатов, поскольку некоторые ЛП способны вызывать неспецифические местные раздражающие реакции.
Появление волдыря и эритемы свидетельствует о наличии специфических IgE, но «-» результат кожной пробы не исключает наличия таких АТл, поскольку испытуемый реагент может и не содержать искомого аллергена.
Положительная кожная проба на основные или минорные АГн-детерминанты пенициллина имеет 60% прогностическую ценность «+» результата для реакции ГНТ на пенициллин. Среди пациентов с «-» кожными пробами на основные и минорные антигенные детерминанты пенициллина 97-99% (в зависимости от используемых реагентов) переносят назначение ЛП без развития реакции ГНТ. В настоящее время основная антигенная детерминанта для пробы на пенициллин бензилпенициллоил полилизин доступна в США, но смесь минорных АГн-детерминант не была одобрена FDA в качестве реагента для тестирования. Ограниченные исследования с использованием сывороточных тестов на IgE к β-лактамам указывают на их высокую специфичность (97-100%), но низкую чувствительность (29-68%).
Прогностическая ценность «+» и «-» и результатов кожных проб на др. АБ, кроме пенициллина, точно не установлены. Тем не менее «+» кожные пробы с развитием реакции ГНТ на нераздражающие концентрации непенициллиновых АБ м.б. интерпретированы как предполагаемый риск реакции ГНТ на такие в-ва.
Для лекарственной гемолитической анемии характерна «+» прямая и непрямая проба Кумбса. Наличие специфических IgG и IgM АТл свидетельствует об иммунных механизмах лекарственной аллергии у больных с панцитопенией, но при большинстве др. реакций такие анализы не имеют диагностической ценности. В целом, гуморальные и Т-клеточные иммунные реакции на ЛП возникают гораздо чаще, чем клинически значимые проявления реакции. Уровень триптазы в сыворотке повышается при системной дегрануляции тучных клеток и может наблюдаться при активации тучных клеток, связанной с действием ЛС, хотя это не является патогномоничным признаком лекарственной гиперчувствительности, а при четко выраженной анафилаксии значения триптазы м.б. нормальными.
Аппликационная кожная проба — самый надежный метод диагностики контактного дерматита, вызванного местными ЛС. Ступенчатая проба включает назначение ЛС под мед. наблюдением в постепенно возрастающих дозах, быстрее, чем при десенсибилизации до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза. Эту пробу можно выполнять, когда риск реакций оценивается как низкий, и это способ доказать, что ЛП переносится, или выявить нежелательную либо аллергическую реакцию.
г) Лечение. Больным с IgE-АТл к определенному ЛС, если от его применения нельзя отказаться, проводят специфическую десенсибилизацию путем введения возрастающих доз АГн для снижения реактивности эффекторных клеток иммунной системы. Были разработаны специальные протоколы для многих ЛП. Десенсибилизацию следует проводить в стационаре, обычно после консультации с аллергологом, обязательно при наличии реанимационного оборудования. Легкие осложнения, такие как кожный зуд и сыпь, довольно распространены и часто разрешаются при корректировке дозы ЛП или интервалов дозирования, а также с помощью назначения ЛС для облегчения симптомов, но возможны и более тяжелые системные реакции. Пероральная десенсибилизация с меньшей вероятностью вызывает анафилаксию, чем парентеральное введение аллергенов.
Протоколы постепенного назначения также используются при не IgE опосредованных реакциях, напр. для пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или НПВС, особенно для пациентов с респираторными проявлениями и пациентов с легкой сыпью от [сульфаметоксазол + триметоприм]. Премедикация антигистаминными ЛП или ГКС обычно не рекомендуется. Важно понимать, что десенсибилизация к ЛП эффективна только тогда, когда ЛС продолжает назначаться, и что после перерыва в лечении или прекращения приема гиперчувствительность может рецидивировать. Пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности, не опосредованными IgE, не должны получать триггерные ЛП даже в небольших количествах, используемых для кожных проб (см. табл. 2).
1. Гиперчувствительность к β-лактамным антибиотикам. Пенициллин является частой причиной анафилаксии и вызывает большинство всех случаев смерти от лекарственной анафилаксии в США. Если пациенту необходим пенициллин, а в анамнезе есть подозрение на аллергию на этот ЛП, необходимо провести кожные пробы для выявления пенициллин-специфических IgE, в идеале как с основными, так и с минорными аллергенными детерминантами пенициллина. Кожные пробы на минорные детерминанты пенициллина также важны, потому что у 20% пациентов с документально подтвержденной анафилаксией нет кожной реактивности на основную детерминанту. Основная детерминанта имеется в продаже. Смесь минорных аллергенных детерминант в настоящее время не лицензирована и синтезируется как не стандартизованный реагент для тестирования в некоторых академических центрах.
Бензилпенициллин часто используется в качестве замены смеси минорных детерминант и может иметь прогностическую ценность «-» результата, аналогичную тестированию с основными и минорными детерминантами. Пациентов следует направить к аллергологу, способному провести соответствующее обследование. Если кожная проба на основные или минорные детерминанты пенициллина «+», пациент должен получать альтернативный АБ, не обладающий перекрестной реакцией. Если введение пенициллина считается необходимым, аллерголог в соответствующем мед. учреждении может провести десенсибилизацию.
Кожные пробы на пенициллин-специфические IgE не позволяют прогнозировать отсроченное развитие кожных, буллезных или иммунокомплексных реакций. Кроме того, кожная проба на пенициллин не вызывает повторной сенсибилизации пациента.
Др. β-лактамные АБ, включая полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы и карбапенемы, также имеют в структуре β-лактамное кольцо. Считается, что пациенты с поздней кореподобной сыпью при применении амоксициллина не входят в группу риска IgE-опосредованных реакций на пенициллин и не нуждаются в кожных пробах перед введением пенициллина. У многих пациентов с ВЭБ-инфекцией, получавших ампициллин или амоксициллин, может появляться незудящая сыпь. Подобные реакции возникают у пациентов, которые принимают аллопуринол для лечения гиперурикемии или страдают хроническим лимфолейкозом. Если сыпь на ампициллин или амоксициллин имеет уртикарный или системный характер, или история болезни неясна, пациенту следует выполнить кожную пробу на пенициллин, если необходимо назначение этого ЛП. Опубликованы сообщения о наличии специфических АТл к боковым цепям полусинтетических пенициллинов в отсутствие АТл, специфичных к β-лактамному кольцу, хотя клиническое значение таких АТл неясно.
Была документально подтверждена разл. степень перекрестной реактивности in vitro между цефалоспоринами и пенициллинами. Риск аллергических реакций на цефалоспорины у пациентов с «+» кожными пробами на пенициллин представляется низким (<2%), но описаны анафилактические реакции после введения цефалоспоринов у пациентов с анафилаксией на пенициллин в анамнезе. Если у пациента в анамнезе есть аллергия на пенициллин и ему требуется цефалоспорин, желательно провести кожные пробы на основные и минорные детерминанты пенициллина, чтобы определить, есть ли у пациента АТл IgE к пенициллину. Если результаты кожной пробы «-», пациент может получать цефалоспорин, и риск будет не выше, чем в общей популяции.
Если результаты кожной пробы на пенициллин «+», рекомендации могут включать назначение другого АБ; осторожное проведение ступенчатой пробы с соответствующим мониторингом, учитывая, что шанс вызвать анафилактическую реакцию составляет 2%; и десенсибилизацию к необходимому цефалоспорину. Вероятность перекрестной реактивности выше всего, когда цефалоспорин имеет ту же боковую цепь, что и пенициллин (табл. 3).
И наоборот, пациентам, которым требуется пенициллин, но в анамнезе есть IgE-опосредованная реакция на цефалоспорин, также необходимо выполнить кожные пробы на пенициллин. При «-» результате можно назначить пенициллин, а при «+» результате следует либо использовать альтернативный ЛП, либо провести десенсибилизацию к пенициллину. У пациентов с аллергической реакцией на один цефалоспорин в анамнезе, которым необходим др. цефалоспорин, можно провести кожную пробу с требуемым цефалоспорином, учитывая, что прогностическая ценность «-» результата такого анализа неизвестна. Если кожная проба на цефалоспорин «+», следует дополнительно проверить значимость теста в контрольной группе, чтобы определить, является ли «+» ответ IgE-опосредованной реакцией или простым раздражением. Затем можно назначить ЛП с помощью ступенчатой пробы или десенсибилизации.
Карбапенемы (имипенем, меропенем) представляют собой др. класс β-лактамных АБ с бициклическим ядром, которые характеризуются высокой степенью перекрестной реактивности с пенициллинами, хотя проспективные исследования показывают, что частота перекрестной реактивности при кожных пробах составляет ~1%. В отличие от β-лактамных АБ монобактамы (азтреонам) имеют моноциклическую кольцевую структуру. Было показано, что азтреонам-специфические АТл преимущественно специфичны для боковой цепи; данные свидетельствуют о том, что азтреонам можно безопасно назначать большинству пациентов с аллергией на пенициллин. С др. стороны, назначение азтреонама пациенту с аллергией на цефтазидим м.б. связано с повышенным риском аллергической реакции из-за сходства боковых цепей.
2. Сульфаниламиды. Самым частым типом реакции на сульфаниламиды является пятнисто-папулезная сыпь, часто сопровождающаяся лихорадкой, которая возникает через 7-12 дней терапии. Также предполагается определенная роль реакций ГНТ, включая анафилаксию, и др. иммунологических реакций. Реакции гиперчувствительности к сульфаниламидам гораздо чаще возникают у ВИЧ-инфицированных. Для пациентов, у которых после назначения сульфаниламида появляются пятнисто-папулезные высыпания, эффективны протоколы ступенчатой пробы и десенсибилизации. Эти схемы не следует применять у лиц с синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе.
Реакции гиперчувствительности на сульфасалазин, используемый для лечения ВЗК, по-видимому, обусловлены сульфапиридиновой составляющей. Медленная десенсибилизация в течение ~1 мес позволяет многим пациентам удовлетворительно переносить этот ЛП. Кроме того, пероральная и клизменная форма 5-аминосалици-ловой кислоты, которая считается фармакологически действующим в-вом сульфасалазина, являются эффективными альтернативными методами лечения.
3. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Волдыри на коже и слизистых оболочках появляются при многих реакциях, вызванных ЛС, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Механизм развития реакций остается не до конца ясным, однако были обнаружены определенные ассоциации HLA (преимущественно HLA-B*1502) при индуцированном карбамазепином токсическом эпидермальном некролизе, а также описана патогенная роль лекарственно-специфических цитотоксических Т-клеток и гранулизина. Отслоение <10% площади эпидермиса указывает на синдром Стивенса-Джонсона, отслоение 30% и более характерно для токсического эпидермального некролиза, а отслоение 10-30% площади эпидермиса наблюдается при сочетании этих синдромов.
Для синдрома Стивенса-Джонсона характерны сливающиеся пурпурные пятна на лице и туловище и тяжелые эксплозивные эрозии на слизистых, обычно на нескольких поверхностях, которые сопровождаются лихорадкой и общими симптомами.
Поражение глаз м.б. особенно тяжелым; также могут страдать печень, почки и легкие. Токсический эпидермальный некролиз, который, по-видимому, связан с апоптозом кератиноцитов, характеризуется обширными участками сливающейся эритемы с последующим некрозом и отслоением эпидермиса, а также тяжелым поражением слизистых. Биопсия кожи позволяет дифференцировать субэпидермальное расслоение, характерное для токсического эпидермального некролиза, от в/эпидермального расслоения, типичного для синдрома ошпаренной кожи, который вызван стафилококковыми токсинами. Риски инфицирования и смертности остаются высокими, но немедленная отмена соответствующего ЛП, ранний перевод в ОРИТ или ожоговое отделение и агрессивная поддерживающая терапия позволяют улучшить результаты. Дополнительное лечение описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
4. Гиперчувствительность к антиретровирусным препаратам. Наблюдается рост числа побочных реакций при применении антиретровирусных ЛС, включая ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы и ингибиторы слияния. Гиперчувствительность к абакавиру — хорошо известная полиорганная, потенциально опасная для жизни реакция, которая возникает у ВИЧ-инфицированных детей. Реакция не зависит от дозы и обычно развивается через 9-11 дней после начала лекарственной терапии. Повторный прием ЛП может сопровождаться выраженной артериальной гипотензией и потенциально — летальным исходом (0,03%), поэтому гиперчувствительность к абакавиру является абсолютным противопоказанием для любого его последующего использования. Профилактика преднизолоном не предотвращает реакции гиперчувствительности на абакавир.
Важно отметить, что генетическая предрасположенность, по-видимому, обеспечивается аллелем HLA-B*5701 с прогностической ценностью «+» результата >70% и 95-98% «-» результата. Генетический скрининг будет экономически эффективным в европеоидных популяциях, но не для лиц африканского или азиатского происхождения, в которых частота аллеля HLA-B*5701 составляет <1%.
5. Химиотерапевтические лекарственные препараты. Описаны реакции гиперчувствительности к ХТ-ЛП, в т.ч. к моноклональным АТл. Возможна безопасная и быстрая десенсибилизация к ряду ЛП из разл. классов, включая карбоплатин, паклитаксел и ритуксимаб, с помощью 12-ступенчатого протокола. Следует отметить, что этот подход оказался успешным как при IgE-опосредованных, так и при не опосредованных IgE реакциях.
6. Биологические лекарственные препараты. Появляется все больше биологических ЛП для лечения ССЗ, аутоиммунных, аллергических, инфекционных и опухолевых заболеваний. Их использование м.б. связано с множеством побочных реакций, включая реакции гиперчувствительности. Учитывая возможность развития анафилаксии, включая случаи с отсроченным началом и длительным прогрессированием в постмаркетинговых сообщениях о нежелательных явлениях, FDA выпустило предупреждение относительно риска анафилаксии и необходимости наблюдения за пациентом при использовании омализумаба.
7. Вакцины. Аллергия на вакцины м.б. связана с разл. компонентами вакцины. Показано, что вакцина против кори, паротита и краснухи безопасна для пациентов с аллергией на яйца (хотя возможны редкие реакции на желатин или неомицин). Содержание овальбумина в вакцине против гриппа крайне низкое. Кожные пробы с вакциной против гриппа не рекомендуются пациентам с аллергией на яйца, но м.б. полезны при подозрении на аллергию на саму вакцину. У пациентов с аллергией на яйца риск реакции на вакцину против гриппа, по-видимому, не выше, чем у пациентов без аллергии на яйца, и возможна обычная вакцинация с тем же периодом ожидания 15 мин, который рекомендуется для др. вакцин и в мед. учреждениях, имеющих готовность к лечению анафилаксии.
8. Лечебные препараты, использующиеся в периоперационном периоде. Анафилактоидные реакции (анафилаксия, не опосредованная IgE), возникающие во время общей анестезии, м.б. вызваны ЛП для индукции анестезии (тиопентал натрия) или миорелаксантами (сукцинилхолин, панкуроний). Миорелаксанты на основе четвертичного аммония (сукцинилхолин) могут действовать как двухвалентные АГн в IgE-опосредованных реакциях. Отрицательные результаты кожной пробы не обязательно указывают на переносимость ЛП. Всегда следует учитывать возможность аллергии на латекс при ДД периоперационной реакции.
9. Местные анестетики. Побочные реакции, связанные с местными анестетиками, в первую очередь представляют собой токсические реакции, возникающие в результате быстрого всасывания ЛП, случайной в/в-инъекции или передозировки. Местные анестетики классифицируются как сложные эфиры бензойной кислоты (группа I) или амиды (группа II). Группа I включает бензокаин и прокаин («Новокаин»); во II группу входят лидокаин, бупивакаин и мепивакаин. При подозрении на аллергию на местный анестетик м.б. проведена кожная проба с последующей ступенчатой пробой, либо можно использовать анестетик из др. группы.
10. Инсулин. Использование инсулина связано с целым рядом побочных реакций, включая местные и системные IgE-опосредованные реакции, гемолитическую анемию, реакции по типу сывороточной болезни и ГЗТ. В целом инсулин человеческий менее аллергенен, чем свиной, а свиной инсулин — меньше, чем бычий, хотя отдельные больные лучше переносят именно свиной или бычий инсулин. У пациентов, получавших инсулин животного происхождения, наблюдались системные реакции на рекомбинантный инсулин человеческий даже при первом введении. У >50% пациентов, получающих инсулин, вырабатываются АТл против ЛП инсулина, хотя клинических проявлений может и не быть. Местные кожные реакции обычно не требуют лечения и разрешаются при продолжении введения инсулина, возможно, благодаря IgG-блокирующим АТл. Более тяжелые местные реакции можно лечить антигистаминными ЛП или с помощью введения инсулина в разные места.
Местных реакций на протаминовый компонент инсулина нейтрального протамина Хагедорна можно избежать с помощью перевода на инсулин цинк суспензию составную («Инсулин Ленте»). Реакции немедленного типа на инсулин, включая крапивницу и анафилактический шок, редки и почти всегда возникают после возобновления терапии инсулином у сенсибилизированных пациентов.
Инсулинотерапию не следует прерывать, если возникает системная реакция на инсулин. Кожная проба позволяет определить менее антигенный ЛП инсулина. Дозу после системной реакции обычно снижают до одной трети от первоначальной, а затем постепенно увеличивают на 2-5 ЕД до тех пор, пока не будет достигнута доза, приводящая к контролю уровня глюкозы. Если впоследствии лечение инсулином прерывается более чем на 24-48 ч, необходимо провести кожную пробу на инсулин и десенсибилизацию.
Иммунологическая резистентность обычно возникает, когда развиваются высокие титры АТл (преимущественно IgG) к инсулину. Редкая форма инсулинорезистентности, вызванная циркулирующими АТл к тканевым рецепторам инсулина, связана с черным акантозом и липодистрофией. Сопутствующая аллергия на инсулин может наблюдаться у 1/3 пациентов с инсулинорезистентностью. У ок. половины таких пациентов эффективна замена на менее реактивный ЛП инсулина, согласно результатам кожных проб.
11. Синдром лекарственной гиперчувствительности. Синдром лекарственной гиперчувствительности, или синдром DRESS, является потенциально опасным для жизни расстройством, которое было описано в основном при приеме противосудорожных ЛП, но его могут вызвать и многие др. ЛП (см. табл. 1 и 2). Он характеризуется лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью, отеком лица, эозинофилией, генерализованной лимфаденопатией и потенциально опасным для жизни поражением одного или нескольких органов, обычно почек или печени. DRESS-синдром обычно развивается не сразу, а через несколько недель после начала приема ЛП и связан с реактивацией ВГЧ 6 типа. Лечение заключается в отмене вызвавшего DRESS-синдром ЛП, назначении системных ГКС и поддерживающей терапии, но симптомы могут ухудшаться или сохраняться несколько недель или месяцев после отмены ЛП.
12. Синдром «красного» человека. Синдром «красного» человека обусловлен неспецифическим высвобождением гистамина и чаще всего описан при в/в-введении ванкомицина. Его можно предотвратить, снизив скорость инфузии ванкомицина или предварительно назначив блокаторы H1-рецепторов.
13. Рентгеноконтрастные вещества. Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные в-ва могут возникать после внутрисосудистого введения этих препаратов, а также во время миелографии или ретроградной урографии. Единый патогенетический механизм не определен, но вероятно, что причиной большинства этих реакций является активация тучных клеток, также описана активация комплемента. Нет данных, что чувствительность к морепродуктам или йоду повышает риск реакций на рентгеноконтрастные в-ва. Прогностических тестов не разработано. В группе повышенного риска находятся пациенты с атопическим профилем, пациенты, принимающие β-адреноблокаторы или имеющие анафилактоидные реакции в анамнезе. В таких случаях следует рассмотреть др. диагностические альтернативы или же использовать рентгеноконтрастные в-ва с низкой осмолярностью с премедикацией пероральным преднизоном, дифенгидрамином и альбутеролом, в некоторых случаях — также с циметидином или ранитидином или без них.
14. Наркотические анальгетики. Опиаты, напр. морфин и сходные с ним наркотики, могут вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток, что приводит к генерализованному зуду, крапивнице и иногда бронхообструкции. При указании в анамнезе на подобные реакции и необходимости обезболивания следует рассмотреть возможность назначения ненаркотических ЛП. Если при этом обезболивание не достигнуто, можно попробовать использовать альтернативный опиат.
15. Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты. Ацетилсалициловая кислота и НПВС могут вызывать анафилактоидные реакции или крапивницу и ангионевротический отек у детей, а у подростков — в редких случаях, БА с риноконъюнктивитом или без риноконъюнктивита. Кожных проб или тестов in vitro для выявления пациентов с реакцией на ацетилсалициловую кислоту или др. НПВС нет. После установления непереносимости ацетилсалициловой кислоты или НПВС возможные варианты включают исключение приема этих ЛП и фармакологическую десенсибилизацию, и последующее продолжение лечения ацетилсалициловой кислотой или НПВС при наличии показаний. Ряд исследований показывает, что большинство пациентов с нежелательными реакциями, вызванными НПВС, хорошо переносят ингибиторы ЦОГ-2.
