Нефармакологические вмешательства, равно как и фармакологические, часто необходимы для достижения желаемых целей терапии заболевания. Оптимальная схема лечения требует заботы о семье пациента, которая осуществляется мультидисциплинарной командой медработников, оказывающих мед., психологическую, социальную и учебную поддержку.
Ревматические заболевания чаще всего имеют течение с периодами обострения и ремиссии, хотя у некоторых детей ремиссия так и не наступает. Целями лечения у детей являются контроль болезни, уменьшение дискомфорта, предотвращение или ограничение токсичного воздействия ЛП, предотвращение или уменьшение повреждения органов, достижение максимального физического функционирования и качества жизни страдающих детей. Нефармакологическая терапия — это важное дополнение к медикаментозному лечению ревматических заболеваний.
Ключевыми факторами достижения устойчивого результата являются ранняя диагностика и направление ребенка к команде ревматологов, имеющих опыт специализированного ведения детей с ревматическими заболеваниями. Значительные различия в исходах наблюдаются через 10 лет от начала заболевания у пациентов с ЮИА в зависимости от того, были ли они направлены в детский ревматологический центр в течение 6 мес от начала заболевания.
а) Детские ревматологические команды и врачи первичного звена. Многопрофильная бригада педиатров-ревматологов предлагает скоординированные действия для детей и их семей (табл. 1). Общие принципы терапии включают в себя: раннее распознавание признаков и симптомов ревматического заболевания при своевременном обращении к ревматологу для безотлагательного начала терапии; начало лечения; мониторинг осложнений заболевания и нежелательных эффектов терапии; координацию специализированного ухода и реабилитационных мероприятий с обеспечением клинической информации; пациенто-ориентированную и семейно-ориентированную помощь при хронических заболеваниях, включая поддержание самоконтроля болезни, взаимодействие с общественными организациями, партнерство со школами, ресурсы для борьбы с финансовым бременем болезней и взаимодействие с группами защиты интересов пациентов.
Планирование перехода во взрослую сеть необходимо начинать в подростковом возрасте. Центральное место в оказании эффективной помощи занимает партнерство с врачом первичного звена, который помогает координировать уход за пациентом, контролировать приверженность и соблюдение плана лечения, обеспечить необходимую вакцинацию, следить за нежелательными явлениями ЛП, а также выявлять обострения заболевания и сопутствующие инфекции. Связь между лечащим врачом и специализированной ревматологической командой позволяет своевременно вмешиваться в случае необходимости.
б) Медикаментозная терапия. Ключевой принцип фармакологического лечения ревматических заболеваний заключается в том, что ранний контроль болезни и стремление к ремиссии приводит к меньшему повреждению тканей и органов с улучшением краткосрочных и долгосрочных результатов. ЛС выбираются из нескольких терапевтических классов на основании диагноза, тяжести заболевания, антропометрических характеристик и профиля неблагоприятных эффектов. Многие используемые ЛП не разрешены FDA для лечения ревматических заболеваниях у детей из-за относительной редкости этих состояний. Доказательная база может ограничиваться серией случаев, неконтролируемыми исследованиями или экстраполяцией результатов использования ЛП у взрослых.
Исключением является ЮИА, для которого число РКИ растет, особенно это касается новых ЛП. ЛС, применяемые в детском возрасте при ревматических заболеваниях, имеют разл. механизмы действия, но все они подавляют воспалительный процесс (табл. 2). Как биологические, так и небиологические болезнь-модифицирующие противоревматические ЛП (БМПП) напрямую влияют на иммунную систему. БМПП должны назначаться специалистами. Введение живых вакцин противопоказано пациентам, принимающим ГКС или БМПП с целью иммуносупрессии. До начала терапии должен быть подтвержден «-» результат теста на туберкулез (реакция Манту и/или квантифероновый тест) и, по возможности, обновлен статус иммунизации пациента.
Неживые вакцины не противопоказаны, рекомендуется ежегодная инъекционная вакцинация против вируса гриппа.
1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС назначаются для уменьшения боли, острого и хронического воспаления, связанного с артритом, плевритом, перикардитом, увеитом и кожным васкулитом, но они не являются БМПП (не изменяют течение заболевания).
НПВС требуют регулярного приема в адекватных дозах в зависимости от МТ (мг/кг) или ППТ (мг/м2) в течение более длительного времени, чем это необходимо для обезболивания. Среднее время достижения противовоспалительного эффекта при ЮИА составляет 4-6 нед при постоянном приеме. НПВС действуют в основном за счет ингибирования фермента ЦОГ, который имеет решающее значение в производстве простагландинов — в-в, провоцирующих воспаление.
Были продемонстрированы два типа ингибиторов ЦОГ; селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и мелоксикам, подавляют ЦОГ-2, ответственную за развитие воспаления, и потенциально имеют меньшее количество нежелательных эффектов со ЖКТ.
Клинические испытания с участием детей с ЮИА показали, что целекоксиб и мелоксикам были аналогичны по эффективности и переносимости ЛП из группы неселективных НПВС напроксену. Наиболее частыми нежелательными эффектами НПВС у детей являются тошнота, снижение аппетита и боли в животе. Гастрит или эрозивно-язвенное поражение ЖКТ встречается у детей значительно реже. К менее распространенным нежелательным эффектам (<5% детей, получающих длительную терапию НПВС) относится изменение настроения, трудности с концентрацией, которые могут имитировать СДВГ, сонливость, раздражительность, головная боль, шум в ушах, алопеция, анемия, повышение уровня печеночных ферментов, протеинурия и гематурия.
Некоторые ЛП (индометацин) имеют более высокий риск токсичности, чем др. (ибупрофен); напроксен имеет средний риск развития нежелательных эффектов. НПВС-ассоциированные нежелательные эффекты быстро исчезают после прекращения приема ЛС. Могут также возникать дополнительные редкие нежелательные реакции, специфичные для НПВС. Асептический менингит был связан с приемом ибупрофена, в первую очередь у пациентов с СКВ. Напроксен чаще, чем др. НПВС, вызывает уникальную кожную реакцию, называемую псевдопорфирией, которая характеризуется небольшими гипопигментированными вдавленными рубцами, возникающими на участках незначительных повреждений кожи, таких как царапины от ногтей. Псевдопорфирия чаще возникает у людей со светлой кожей и на участках, подверженных воздействию солнца.
При развитии псевдопорфирии прием НПВС следует прекратить, поскольку рубцы могут сохраняться годами или стать постоянными.
НПВС следует с осторожностью назначать пациентам с дерматомиозитом или системным васкулитом из-за повышенной частоты эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при этих заболеваниях. Салицилаты были вытеснены др. НПВС из-за относительно частой гепатотоксичности и ассоциации с синдромом Рея.
Ответ на НПВС сильно различается у отдельных пациентов, но в целом 40-60% детей с ЮИА отмечают улучшение течения артрита на фоне терапии НПВС. Пациенты могут перепробовать несколько разных НПВС в течение 6 нед, прежде чем найдут тот, который демонстрирует наибольший эффект. НПВС с более длительным периодом полураспада или формулы с замедленным высвобождением позволяют принимать ЛП 1-2 р/сут и улучшают приверженность к терапии. Лабораторный мониторинг нежелательных явлений включает общий ОАК, креатинин сыворотки, функциональные печеночные пробы (ФПП) и ОАМ 1 р в 6-12 мес, хотя рекомендации по частоте мониторирования не установлены.
- Метотрексат. Метотрексат, антиметаболит, является краеугольным камнем терапии в детской ревматологии в силу его выраженной эффективности и относительно низкой токсичности при продолжительном лечении. Механизм действия низких доз метотрексата при артрите комплексный, но считается, что он является результатом ингибирования фолат-зависимых процессов полиглутаматами метотрексата, в первую очередь их ингибирующим эффектом на фермент 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид трансамилазу (АИКАР), что приводит к увеличению внеклеточного аденозина и, следовательно, циклического АМФ, который ингибирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и IL-1β, и их последующее влияние на активацию и пролиферацию лимфоцитов.
Метотрексат играет центральную роль в лечении артрита, особенно у детей с полиартикулярным ЮИА. Ответ на пероральный метотрексат (10 мг/м2 1 р/нед) лучше, чем ответ на плацебо (63% против 36%). Дети, которые не реагируют на стандартные дозы метотрексата, часто реагируют на более высокие дозы (15 или 30 мг/м2 /нед). П/к введение метотрексата по абсорбции и фармакокинетическим свойствам аналогично в/м-введению, но менее болезненно. Метотрексат обычно используется при лечении ЮДМ в качестве стероидсберегающего ЛС с эффективностью у 70% пациентов. Он также успешно использовался в дозировке 10-20 мг/м2 /нед у пациентов с СКВ для лечения артрита, серозита и сыпи.
Из-за более низкой дозы, используемой при лечении ревматических заболеваний, метотрексат хорошо переносится детьми, с менее выраженной токсичностью, качественно отличающейся от той, которая наблюдается при лечении новообразований. Побочные эффекты включают в себя повышение уровня ферментов печени (15%), токсичность для ЖКТ (13%), стоматит (3%), головную боль (1-2%) и лейкопению, интерстициальный пневмонит, сыпь и алопецию (<1%). Гепатотоксичность ЛП, наблюдаемая у взрослых с РА, получавших метотрексат, вызывала обеспокоенность по поводу аналогичных проблем у детей. Анализ биоптатов печени у детей с ЮИА, получавших длительное лечение метотрексатом, выявил спорадический легкий фиброз, но не обнаружил даже умеренного поражения печени.
Детям, получающим метотрексат, рекомендуется избегать употребления алкоголя, курения и беременности.
Фолиевая кислота (1 мг/сут) назначается дополнительно для минимизации побочных эффектов. У взрослых, получавших метотрексат, наблюдались лимфопролиферативные нарушения, в первую очередь в связи с инфицированием ВЭБ. В этом случае регресс лимфомы может последовать за отменой метотрексата.
Мониторинг лабораторных тестов на токсичность метотрексата включает в себя ОАК и ФПП через равные промежутки времени, сначала 1 р/4 нед в течение первых 3 мес лечения, затем 1 р/8-12 нед, с укорочением интервалов после корректировки дозы или при выявлении отклонений от нормы.
- Гидроксихлорохин. Гидроксихлорохин («Гидроксихлорохина сульфат») является противомалярийным ЛП, имеющим важное значение в терапии СКВ и ЮДМ, особенно кожных проявлений заболевания, а также для снижения вероятности обострений СКВ. Он не показан для лечения ЮИА из-за недостаточной эффективности. Наиболее значительным потенциальным побочным эффектом является ретинопатия, которая возникает редко, но приводит к необратимой цветовой слепоте или потере центрального зрения. Полное офтальмологическое обследование, включая оценку периферического зрения и цветовых полей, проводится в начале терапии и 1 р/6-12 мес для выявления ретинопатии. Ретинопатия встречается редко (1:5000 пациентов) и связана с увеличением дозы ЛП >6,5 мг/кгв сутки; поэтому рекомендуемая доза составляет <6,5 мг/кг в сутки, но не >400 мг/сут. Др. потенциальные побочные эффекты включают сыпь, обесцвечивание кожи, раздражение желудка, подавление костного мозга, стимуляцию ЦНС и миозит.
- Лефлуномид. Лефлуномид — это БМПП, одобренный для лечения РА, который выступает в качестве альтернативы метотрексату в лечении ЮИА. Метотрексат превзошел лефлуномид в лечении ЮИА в РКИ (через 16 нед 89% пациентов, получавших метотрексат, достигли 30% ответа по сравнению с 68% пациентов, получавших лефлуномид), но оба ЛП оказались эффективны. ЛП принимают внутрь, 1 р/сут, дозировка зависит от МТ: 10 мг для детей 10-20 кг, 15 мг для детей 20-40 кг и 20 мг для детей >40 кг. Нежелательные реакции включают в себя парестезии и периферическую нейропатию, непереносимость со стороны ЖКТ, повышенные печеночные трансаминазы и печеночную недостаточность, цитопении, алопецию и тератогенез. Лефлуномид имеет длительный период полувыведения, и в случаях, когда требуется отмена ЛП, может применяться протокол выведения ЛП с холестирамином. Важно избегать наступления беременности. Лабораторные тесты (напр., ОАК, ФПП) повторяются 1 р/4 нед в течение первых 6 мес лечения, затем 1 р/8-12 нед.
- Сульфасалазин. Сульфасалазин используется для лечения детей с полиартикулярным ЮИА, олигоартикулярным ЮИА, а также периферическим артритом и энтезитом, ассоциированным с ювенильным анкилозирующим спондилитом. При ЮИА сульфасалазин в дозе 50 мг/кг в сутки (максСД для взрослых: 3000 мг/сут) дает более значительное улучшение в отношении воспаления суставов, общего здоровья и лабораторных показателей, чем плацебо. Более 30% пациентов, получающих сульфасалазин, прекращают лечение из-за побочных эффектов, в первую очередь нежелательных явлений со стороны ЖКТ и кожных высыпаний. Сульфасалазин связан с тяжелыми реакциями системной гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона. Обычно считается, что сульфасалазин противопоказан детям с активным системным ЮИА из-за усиленной реакции гиперчувствительности. Сульфасалазин не следует назначать пациентам с гиперчувствительностью к сульфатам или салицилатам, а также пациентам с порфирией.
Мониторинг лабораторных тестов нежелательных явлений сульфасалазина включает ОАК, ФПП, креатинин сыворотки/АМК и ОАМ, 1 р/2 нед в течение первых 3 мес лечения, 1 р/мес в течение 3 мес, каждые 1 р/3 мес в течение 1 года, затем 1 р/6 мес.
- Микофенолата мофетил. Микофенолата мофетил (ММФ) — это иммуносупрессивный ЛП, одобренный FDA для предупреждения реакции отторжения трансплантата. В ревматологии ММФ используется в основном для лечения СКВ, увеита и аутоиммунных кожных проявлений. В клинических испытаниях на взрослых ММФ не уступал по эффективности циклофосфамиду при проведении индукционной терапии волчаночного нефрита при потенциально меньшем числе побочных эффектов (инфекции, токсичность для гонад). Доза рассчитывается, исходя из ППТ: 600 мг/м2 внутрь 2 р/сут, при этом максД зависят от формы ЛП и ППТ. Наиболее частая побочная реакция — непереносимость со стороны ЖКТ; также сообщается о развитии инфекций, цитопений и вторичных ЗНО.
- Глюкокортикоиды. ГКС вводятся внутрь, в/в, парабульбарно, местно и в/суставно в рамках лечения ревматических заболеваний. Пероральные ГКС являются основным средством лечения средней и тяжелой СКВ, ЮДМ и большинства форм васкулита; их длительное применение связано со многими хорошо описанными дозозависимыми осложнениями, включая торможение линейного роста, проявления синдрома Кушинга, остеопороз, аваскулярный некроз, АГ, нарушение толерантности к глюкозе, снижение настроения и повышенный риск инфицирования. ГКС следует постепенно снижать до эффективной минимальной дозы, а БМПП использовать как стероид-сберегающие ЛС.
В/в ГКС используются для лечения тяжелых, острых проявлений системных ревматических заболеваний, таких как СКВ, ЮДМ и васкулит. В/в введение позволяет получить немедленный выраженный противовоспалительный эффект за счет более высоких доз ЛП. Метилпреднизолон, по 10-30 мг/кг 1 р/сут (максД 1 г), вводимый в течение 1 ч ежедневно в течение 1-5 дней, является ЛП выбора для введения в/в. Хотя в/в ГКС обычно связаны с меньшим числом побочных эффектов, чем пероральные формы, они ассоциированы с такими значимыми и иногда опасными для жизни токсическими эффектами, как сердечная аритмия, острая АГ, гипотензия, гипергликемия, шок, панкреатит и аваскулярный некроз.
ГКС для глаз назначаются офтальмологами в виде офтальмологических капель или инъекций в мягкие ткани, окружающие глазное яблоко (инъекции под теннонову капсулу) при активном увеите. Длительное применение офтальмологических форм ГКС приводит к образованию катаракты и глаукомы. Современное офтальмологическое лечение значительно снизило частоту развития слепоты как осложнения увеита, связанного с ЮИА.
В/суставные ГКС все чаще используются в качестве стартовой терапии у детей с олигоартикулярным ЮИА или в качестве промежуточной терапии до развития эффекта от БМПП при полиартикулярном варианте заболевания. У большинства пациентов наблюдается значительное клиническое улучшение в течение 3 дней. Продолжительность ответа зависит от используемого стероидного ЛП, пораженного сустава и подтипа артрита; ожидаемая частота ответа на инъекцию в коленный сустав составляет 60-80% через 6 мес. В/суставное введение может привести к атрофии и гипопигментации кожи в месте инъекции, а также к образованию п/к-кальцификатов по ходу введения иглы.
3. Биологические препараты. Биологические ЛП — это белки, которые были разработаны для целевого воздействия и модуляции определенных компонентов иммунной системы с целью уменьшения воспалительной реакции. АТл были разработаны для воздействия на специфические цитокины, такие как IL-1 и IL-6, или для вмешательства в специфическую функцию иммунных кл. посредством истощения В-кл. или подавления активации Т-кл. (табл. 3). Доступность биологических ЛП резко увеличила терапевтические возможности лечения ревматических заболеваний, невосприимчивых к небиологическим методам терапия, и в некоторых случаях биологические ЛП стали ЛП первой линии. Основное беспокойство при использовании биопрепаратов вызывает повышенный риск развития ЗНО при их сочетании с др. иммуносупрессантами.
- Ингибиторы фактора некроза опухоли-α. Два ингибитора ФНО имеют показания, одобренные FDA, для лечения детей с полиартикулярным ЮИА от умеренной до тяжелой степени (этанерцепт и адалимумаб). Этанерцепт представляет собой генно-инженерный гибридный белок, состоящий из 2 идентичных цепей мономера рекомбинантного внекл. рецептора ФНО, объединенного с Fc-доменом IgG1 человека. Этанерцепт связывает как ФНО-α, так и лимфотоксин-α (ранее называвшийся ФНО-β) и подавляет их активность. Три четверти детей с активным полиартикулярным ЮИА, не реагирующих на метотрексат, демонстрируют ответ на этанерцепт после 3 мес терапии. Дозировка составляет 0,8 мг/кг п/к 1 р/нед (максД 50 мг) или 0,4 мг/кг п/к 2 р/нед (максД 25 мг). Адалимумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное АТл против ФНО, используемое отдельно или в комбинации с метотрексатом. В плацебо-контролируемом исследовании с отменой ЛП у детей, продолжавших получать адалимумаб, реже возникали обострения болезни (43% против 71%), даже если они также принимали метотрексат (37% против 65%). Адалимумаб вводят п/к 1 р/2 нед 10 мг для детей с МТ 10-15 кг, 20 мг для детей с МТ 15-30 кг и 40 мг для детей с МТ >30 кг.
Инфликсимаб, химерное моноклональное АТл мыши и человека, был протестирован в РКИ для использования при ЮИА, но не достиг конечных результатов исследования. Тем не менее он одобрен FDA для лечения ВЗК у детей и использовался «off-label» для лечения полиартикулярного ЮИА, увеита, синдрома Бехчета и саркоидоза. Два др. ЛП из группы ингибиторов ФНО — голимумаб, человеческое моноклональное АТл против ФНО, и цертолизумаба пэгол, пегилированное гуманизированное АТл против ФНО — были одобрены FDA для лечения РА у взрослых. Голимумаб в настоящее время получил разрешение к применению у пациентов с ЮИА >2 лет, а цертолизумаба пэгол проходит испытания в клинических исследованиях у детей.
Наиболее частыми нежелательными эффектами являются реакции в месте введения, которые со временем регрессируют. Блокада ФНО связана с увеличением частоты тяжелых системных инфекций, включая сепсис, диссеминацию латентного туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции в эндемичных районах. Ингибиторы ФНО не должны назначаться пациентам с хроническими или частыми рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Перед началом терапии ингибиторами ФНО следует провести тестирование на туберкулез. При «+» результате следует назначить противотуберкулезную терапию перед началом лечения анти-ФНО. Теоретически риск ЗНО также увеличивается с использованием ингибиторов ФНО-α. Клинические случаи описывают развитие волчаночноподобного синдрома, лейкоцитокластического васкулита, интерстициального заболевания легких, демиелинизирующих синдромов, образование АТл к ЛП, сыпи, цитопении, анафилаксии, сывороточной болезни и др. реакций. Соотношение пользы и риска на основании 10-летнего опыта работы с этим терапевтическим классом кажется благоприятным; безопасность длительного подавления функции ФНО неизвестна.
- Модулятор Т-клеточной активации. Абатацепт является селективным ингибитором костимуляции Т-кл., приводящей к анергии Т-кл. Он одобрен FDA для лечения полиартикулярного ЮИА средней и высокой степени тяжести. В двойном слепом РКИ с отменой ЛП у детей, заболевание которых не реагировало на БМПП, у 53% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 20% пациентов, получавших абатацепт, в период отмены наблюдались обострения болезни. Частота нежелательных явлений не различалась между группами. Абатацепт вводят в/в 1 р/2 нед в 3 приема (<75 кг: 10 мг/кг; 75-100 кг: 750 мг; >100 кг: 1000 мг; максСД 1000 мг в 0,2 и 4 нед), а затем 1 р/мес. Абатацепт в виде п/к-инъекции был одобрен FDA в марте 2017 г. для лечения полиартикулярного ЮИА у детей >4 лет в дозах, вводимых 1 р/нед: 50 мг для МТ 10-25 кг; 87,5 мг для МТ 25-50 кг и 125 мг для МТ >50 кг.
- Деплеция В-клеток. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное АТл к АГн CD20, трансмембранному белку на поверхности предшественников В-кл. и зрелых В-лимфоцитов. Это АТл индуцирует апоптоз В-кл. и вызывает истощение циркулирующих и тканевых В-кл. Производство АТл не прекращается полностью, поскольку плазматические кл. не удаляются. Ритуксимаб одобрен для лечения В-кл. неходжкинской лимфомы и одобрен FDA для использования при РА у взрослых и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, но не имеет показаний в педиатрической практике. Ритуксимаб также может играть роль в лечении СКВ, особенно ее гематологических проявлений. Побочные эффекты включают в себя тяжелые инфузионные реакции, цитопении, реактивацию HBV, гипогаммаглобулинемию, инфекции, сывороточную болезнь, васкулит и редкий, но смертельный побочный эффект, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. У пациентов, получающих лечение от лимфомы, со временем может развиться резистентность к ритуксимабу.
Белимумаб — это человеческое моноклональное АТл к стимулятору В-лимфоцитов, которое отрицательновлияет на пролиферацию, дифференцировку и долгосрочное выживание В-кл. Он одобрен для лечения СКВ у взрослых, исследования его долгосрочной безопасности и эффективности продолжаются. Белимумаб одобрен FDA для использования при СКВ у детей с 5 лет.
- Ингибитор интерлейкина-1. Анакинра, рекомбинантная форма антагониста человеческого рецептора IL-1, конкурентно ингибирует связывание IL-1α и IL-1β со специфическим рецептором, прерывая провоспалительный каскад цитокинов. Анакинра одобрена для лечения РА у взрослых. Согласно результатам мета-анализа по лечению РА, анакинра уступала антагонистам ФНО-a, но занимала особую нишу в детской ревматологии при лечении системного ЮИА и др. аутовоспалительных синдромов, таких как КАПС. ЛП вводится п/к 1-2 мг/кг 1 р/сут. Моноклональное АТл к IL-1β, канакинумаб, одобрен FDA для использования при лечении КАПС, где вводится п/к каждые 8 нед и при ЮИА, с введением п/к 1 р/нед. Нежелательные реакции включают значительные реакции в месте инъекции и увеличение числа бактериальных инфекций.
- Ингибитор рецептора интерлейкина-6. Тоцилизумаб представляет собой АТл против рецептора IL-6, связывающееся как с растворимыми, так и с мембранно-ассоциированными рецепторами. Тоцилизумаб одобрен FDA для лечения системного и полиартикулярного ЮИА. Нежелательные реакции включают повышение уровня трансаминаз и липидов. Тоцилизумаб вводят в/в каждые 2 (системный ЮИА) — 4 нед (полиартикулярный ЮИА), а п/к при полиартикулярном ЮИА — 162 мг 1 р/3 нед для пациентов с МТ <30 кг и 1 р/2 нед для пациентов с МТ >30 кг. Для пациентов с системным артритом промежутки на 1 нед короче и составляют 1 и 2 нед соответственно.
- Внутривенный иммунноглобулин. Считается, что в/в иммуноглобулин эффективен при разл. клинических состояниях. В/в Ig значительно улучшает краткосрочное и долгосрочное течение болезни Кавасаки. Открытые исследования подтвердили эффективность в/в иммуноглобулин в терапии ЮДМ, волчаночно-ассоциированной тромбоцитопении и полиартикулярного ЮИА. В/в иммуноглобулин назначают в дозе 1-2 г/кг 1 р/мес. Иногда его использование приводит к тяжелым системным аллергоподобным реакциям и постинфузионным асептическим менингитам (головная боль, ригидность шеи).
4. Цитотоксические препараты:
- Циклофосфамид. Циклофосфамид требует метаболического преобразования в печени в активные метаболиты, которые алкилируют гуанин в ДНК, что приводит к иммуносупрессии за счет ингибирования фазы митоза S2. Последующее уменьшение количества Т- и В-лимфоцитов приводит к снижению гуморального и клеточного иммунного ответа. Было показано, что инфузии циклофосфамида (500-1000 мг/м2) 1 р/мес в течение 6 мес, а затем 1 р/3 мес в течение 12-18 мес снижают частоту почечной недостаточности у пациентов с СКВ и диффузным пролиферативным гломерулонефритом. Открытые исследования показывают эффективность при тяжелом нейролюпусе. Пероральный циклофосфамид (1-2 мг/кг в сутки) эффективен в качестве индукционной терапии тяжелого васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими АТл, и др. форм системного васкулита, а также при интерстициальном поражении легких или легочном кровотечении, связанном с ревматическими заболеваниями.
Циклофосфамид — сильнодействующий цитотоксический ЛП, обладающий значительной токсичностью. Вероятные краткосрочные побочные эффекты включают в себя тошноту, рвоту, анорексию, алопецию, мукозит, геморрагический цистит и угнетение костного мозга. Долгосрочные осложнения включают повышенный риск бесплодия и рака, особенно лейкемии, лимфомы и рака мочевого пузыря. Среди взрослых женщин с СКВ, получавших в/в терапию циклофосфамидом, у 30-40% развивается бесплодие; риск недостаточности функции яичников значительно ниже у девочек-подростков и девочек перед менархе. В настоящее время изучается возможность подавления функции яичников с использованием ингибитора ГнРГ для сохранения фертильности.
- Другие препараты. Азатиоприн иногда используется для лечения АНЦА*-ассоциированного васкулита после индукционной терапии или для лечения СКВ. Циклоспорин время от времени использовался при лечении ЮДМ на основе неконтролируемых исследований и был эффективен при лечении синдрома активации макрофагов, осложняющего течение системного ЮИА. Описаны случаи успешного применения талидомида или его аналога леналидомида, для лечения детей с системным ЮИА, воспалительными заболеваниями кожи и болезнью Бехчета.
Некоторые ЛП, которые обычно использовались в прошлом для лечения артрита, не являются больше компонентом стандартного лечения, включая салицилаты, соединения золота, и D-пеницилламин.
P.S. * АНЦА-ассоциированный васкулит — разновидность васкулита, при котором в крови определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела.
