Нежелательные реакции на пищевые продукты включают любые неблагоприятные реакции после приема пищи или пищевой добавки и классически делятся на пищевую непереносимость (напр., непереносимость лактозы), представляющую собой нежелательные физиол. реакции, и пищевую аллергию, в основе которой лежат патологические иммунологические механизмы, в ряде случаев опосредованные IgE (табл. 1 и 2). Как и в случае с др. атопическими заболеваниями, частота пищевых аллергий, по-видимому, увеличилась за последние 3 десятилетия, в основном в странах с западным образом жизни.
Показатели распространенности пищевой аллергии в мире составляют 1-10%; пищевой аллергией страдает 3,5% населения США. У 6% детей отмечаются аллергические реакции на пищевые продукты в первые 3 года жизни, в т.ч. у 2,5% — аллергия на коровье молоко, у 2% — аллергия на яйца и у 2-3% — аллергия на арахис. Распространенность аллергии на арахис за последнее десятилетие выросла втрое. Большинство детей «перерастают» аллергию на молоко и яйца, в 50% случаев — к школьному возрасту. Напротив, у 80-90% детей с аллергией на арахис, древесные орехи или морепродукты эта реакция сохраняется в течение всей жизни.
а) Генетические факторы. Генетические факторы играют важную роль в развитии пищевой аллергии. Исследования семей и близнецов показывают, что семейный анамнез увеличивает риск пищевой аллергии в 2-10 раз, в зависимости от условий исследования, популяции, вида пищевого продукта и диагностического теста. Исследования генов-кандидатов указывают на то, что генетические варианты в локусе HLA-DQ (HLA-DQB1*02 и DQB1*06:03P), гены филаггрина, IL-10, STAT6 и FOXP3 связаны с пищевой аллергией, хотя результаты неоднозначны в разных популяциях.
В полногеномном исследовании ассоциаций различное метилирование в областях HLA-DR и -DQ было связано с пищевой аллергией. Эпигенетические исследования показывают возможное влияние метилирования ДНК на IL-4, 5 и 10 и гены IFN-γ, а также на путь митоген-активируемой протеинкиназы.
б) Патогенез. Пищевая непереносимость является результатом множества механизмов, тогда как пищевая аллергия преимущественно вызвана иммунными реакциями, опосредованными IgE и клеточно-опосредованные. У предрасположенных людей после контакта с определенными аллергенами образуются пищевые специфические АТл IgE, которые связываются с рецепторами Fcε на тучных клетках, базофилах, макрофагах и дендритных клетках. Когда пищевые аллергены проникают через барьеры слизистой оболочки и достигают связанных с клетками АТл IgE, высвобождаются медиаторы, которые вызывают вазодилатацию, сокращение гладких мышц и секрецию слизи, что приводит к появлению симптомов ГНТ (аллергии).
Активированные тучные клетки и макрофаги могут выделять ряд цитокинов, которые привлекают и активируют др. клетки, напр. эозинофилы и лимфоциты, что приводит к длительному воспалению.
Симптомы, вызванные острыми IgE-опосредованными реакциями, могут поражать кожу (крапивница, ангионевротический отек, приливы крови к лицу), ЖКТ (зуд в полости рта, ангионевротический отек, тошнота, боль в животе, рвота, диарея), ДП (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание, отек гортани, одышка, сухие хрипы в легких) и ССС (аритмии, артериальная гипотензия, потеря сознания). При пищевой аллергии, не связанной с IgE, лимфоциты, в первую очередь Т-клетки, специфичные для пищевого аллергена, секретируют чрезмерное количество различных цитокинов, что приводит к «замедленному», более хроническому воспалительному процессу, поражающему кожу (зуд, эритематозная сыпь), ЖКТ (задержка физического развития, раннее насыщение, боль в животе, рвота, диарея) и ДП (вызванный пищей гемосидероз легких).
Смешанные IgE- и клеточные реакции на пищевые аллергены также могут приводить к хроническим заболеваниям, таким как атопический дерматит, БА, эозинофильный эзофагит и гастроэнтерит.
Дети, у которых развиваются IgE-опосредованные пищевые аллергии, м.б. сенсибилизированы пищевыми аллергенами, проникающими через барьер ЖКТ (пищевые аллергены 1 класса), или пищевыми аллергенами, которые частично гомологичны пыльце растений, проникающей в ДП (пищевые аллергены 2 класса). Пищевым аллергеном 1 класса м.б. любой продукт, но яйца, молоко, арахис, древесные орехи, рыба, соя и пшеница вызывают 90% случаев пищевой аллергии у детей. Были подробно описаны многие из основных аллергенных белков этих продуктов. Отмечается переменная, но значительная перекрестная реактивность с др. белками в пределах отдельной группы пищевых продуктов. Первичный контакт и сенсибилизация к этим белкам часто происходят в очень раннем возрасте.
Практически все случаи аллергических реакций на молоко развиваются к возрасту 12 мес, а все аллергические реакции на яйца — к возрасту 18 мес. Медиана возраста первой аллергической реакции на арахис составляет 14 мес. Пищевые аллергены 2 класса обычно представляют собой белки овощей, фруктов или орехов, которые частично гомологичны белкам пыльцы растений (табл. 3). При развитии сезонного аллергического ринита на пыльцу березы, травы или амброзии последующее употребление в пищу некоторых сырых фруктов или овощей вызывает оральный аллергический синдром. Периодическое употребление аллергенных продуктов может приводить к острым симптомам, таким как крапивница или анафилаксия, тогда как длительное воздействие чаще вызывает хронические заболевания, напр. атопический дерматит и БА. Клеточно-опосредованная гиперчувствительность обычно развивается к аллергенам 1 класса.
в) Клиника. С клинической и диагностической точки зрения полезнее всего классифицировать пищевую гиперчувствительность в соответствии с основным органом-мишенью (табл. 4) и иммунным механизмом (см. табл. 1).
1. Желудочно-кишечные проявления. Желудочно-кишечные проявления пищевой аллергии часто оказываются первой формой аллергии у младенцев и детей младшего возраста. Обычно наблюдается беспокойство, рвота или «срыгивания», диарея и плохая прибавка МТ. Преобладает клеточно-опосредованная гиперчувствительность без участия IgE, поэтому стандартные аллергопробы, такие как кожные пробы и тесты in vitro на специфические IgE к пищевым аллергенам, имеют небольшую диагностическую ценность.
Синдром энтероколита, индуцированного пищевыми белками (FPIES; англ. Food protein-induced enterocolitis syndrome), обычно манифестирует в первые несколько месяцев жизни в виде беспокойства, периодической рвоты и затяжной диареи и может вызывать обезвоживание (табл. 5). Рвота обычно возникает через 1-4 ч после кормления, а продолжающееся воздействие аллергена может привести к вздутию живота, кровавой диарее, анемии и задержке физического развития. Симптомы чаще всего провоцируются коровьим молоком или смесями на основе соевого белка. Аналогичный синдром энтероколита встречается у младенцев более старшего возраста и детей при употреблении таких продуктов, как рис, овес, пшеница, яйца, арахис, орехи, курица, индейка или рыба. Артериальная гипотензия возникает у 15% пациентов после проглатывания аллергена и первоначально м.б. принята за признак сепсиса. FPIES обычно проходит в возрасте 3-5 лет.
Аллергический проктоколит, индуцированный пищевыми белками (food protein-induced allergic proctocolitis), манифестирует в первые несколько месяцев жизни в виде прожилок крови в стуле у здоровых в остальных отношениях младенцев (см. табл. 5). Примерно 60% случаев приходится на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, а остальные случаи регистрируются среди младенцев, которых кормили коровьим молоком или смесью на основе соевого белка. Кровопотеря обычно невелика, но иногда может вызывать анемию.
Энтеропатия, индуцированная пищевыми белками (food protein-induced enteropathy), часто манифестирует в первые несколько месяцев жизни в виде диареи, часто со стеатореей и плохой прибавкой МТ (см. табл. 5). Симптомы включают затяжную диарею, рвоту в 65% случаев, задержку физического развития, вздутие живота, раннее насыщение и мальабсорбцию. Иногда возникает анемия, отеки и гипопротеинемия. Чувствительность к коровьему молоку является самой частой причиной этого симптома у младенцев, но у детей старшего возраста также м.б. связана с чувствительностью к сое, яйцам, пшенице, рису, курице и рыбе. Целиакия, самая тяжелая форма энтеропатии, встречается у ~ 1:100 жителей США, хотя у многих пациентов она может протекать бессимптомно.
Развернутая форма характеризуется исчезновением ворсинок и гиперплазией крипт, что приводит к мальабсорбции, хронической диарее, стеаторее, вздутию живота, метеоризму и снижению МТ или задержке физического развития. Могут возникать язвы во рту и др. внекишечные симптомы вследствие мальабсорбции. У генетически предрасположенных лиц (HLA-DQ2 или HLA-DQ8) наблюдается клеточно-опосредованный ответ на глиадин, деамидированный тканевой трансглютамина-зой (фракция глютена), который содержится в пшенице, ржи и ячмене.
Эозинофильный эзофагит может развиваться в любое время с младенческого до подросткового возраста, чаще у мальчиков. У маленьких детей эозинофильный эзофагит в первую очередь опосредован клеточными реакциями и характеризуется хроническим ГЭР, интермиттирующей рвотой, отказом от еды, болями в животе, дисфагией, беспокойством, нарушениями сна и отсутствием эффекта от стандартных ЛП для лечения ГЭР. Эозинофильный эзофагит — это клинико-патологический диагноз. Заболевание считается подтвержденным, когда при биопсии пищевода после лечения ИПП видны 15 эозинофилов в п.з. при большом увеличении. Эозинофильный гастроэнтерит может возникать в любом возрасте и вызывает симптомы, сходные с симптомами эозинофильного эзофагита, а также заметное снижение МТ или задержку физического развития, которые являются отличительными признаками этого заболевания.
Более 50% пациентов с эозинофильным гастроэнтеритом страдают атопией; однако только у небольшого количества пациентов наблюдаются индуцированные пищей реакции, опосредованные IgE. У некоторых младенцев с выраженной энтеропатией с потерей белка могут возникать генерализованные отеки вследствие гипоальбуминемии.
Оральный аллергический синдром (синдром пищевой аллергии, связанный с пыльцой) — это IgE-опосредованная гиперчувствительность, которая встречается у многих детей старшего возраста с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой березы и амброзии. Симптомы обычно ограничиваются ротоглоткой и включают быстрое появление зуда в полости рта; покалывание и ангионевротический отек губ, языка, нёба и глотки; а иногда ощущение зуда в ушах и стеснения в горле. Симптомы, как правило, непродолжительны и вызваны местной активацией тучных клеток после контакта с белками в свежих сырых фруктах и овощах, которые перекрестно реагируют с пыльцой березы (яблоко, морковь, картофель, сельдерей, фундук, арахис, киви, вишня, груша), пыльцой трав (картофель, помидоры, арбуз, киви) и пыльцой амброзии (бананы, бахчевые, такие как арбуз и мускусная дыня).
Острая желудочно-кишечная аллергия обычно характеризуется острой болью в животе, рвотой или диареей, которые сопровождают IgE-опосредованные аллергические симптомы в др. органах-мишенях.
2. Кожные проявления. У младенцев и детей младшего возраста пищевая аллергия часто имеет кожные проявления.
Атопический дерматит — это форма экземы, которая обычно начинается в раннем младенческом возрасте и характеризуется зудом, хроническим рецидивирующим течением и сочетанием с БА и аллергическим ринитом (см. главу 170). По крайней мере 30% детей с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом страдают пищевой аллергией, хотя это не всегда очевидно при сборе анамнеза. Чем младше ребенок и чем тяжелее экзема, тем более вероятно, что пищевая аллергия играет патогенетическую роль в заболевании.
Острая крапивница и ангионевротический отек — одни из самых частых симптомов пищевых аллергических реакций. Симптомы могут появиться очень быстро, в течение нескольких минут после проглатывания соответствующего аллергена. Быстро всасываясь и циркулируя по всему организму, пищевые аллергены активируют тучные клетки, несущие на поверхности рецепторы IgE. У детей такие реакции чаще всего вызывают яйца, молоко, арахис и древесные орехи, но все чаще регистрируются реакции на разл. семена (кунжут, мак) и фрукты (киви). Хроническая крапивница и ангионевротический отек редко наблюдаются при пищевой аллергии.
Периоральный дерматит часто представляет собой контактный дерматит, вызванный в-вами, которые содержатся в зубной пасте, жевательной резинке, губной помаде или лекарствах. Периоральная гиперемия часто отмечается у младенцев, которых кормили цитрусовыми, и м.б. вызвана бензойной кислотой в пищевых продуктах; также она может возникать во время грудного вскармливания. В обеих ситуациях гиперемия незначительная. Покраснения также м.б. вызваны синдромом ушно-височного нерва (Фрея (Frey)) (наследственное заболевание, роды с наложением щипцов), который проходит самостоятельно.
3. Респираторные проявления. Респираторные проявления пищевой аллергии редко наблюдаются в виде отдельных симптомов. Многие родители считают, что заложенность носа у младенцев часто вызвана аллергией на молоко, исследования показывают, что это не так. Симптомы риноконъюнктивита, обусловленного пищей, обычно сопровождают аллергические симптомы в др. органах-мишенях, таких как кожа, и включают типичные проявления аллергического ринита (зуд вокруг глаз и слезотечение, заложенность носа и зуд, чихание, ринорея). Бронхообструкция наблюдается в 25% случаях IgE-опосредованных пищевых аллергических реакций, но лишь у 10% пациентов с БА наблюдаются респираторные симптомы, вызванные приемом пищи.
- Анафилаксия. Анафилаксия определяется как серьезная мультисистемная аллергическая реакция, которая быстро развивается и может привести к летальному исходу. Пищевые аллергические реакции являются самой частой причиной анафилаксии в ОНМП больниц США. Помимо быстрого развития кожных, респираторных и желудочно-кишечных симптомов, возможны сердечно-сосудистые нарушения, включая артериальную гипотензию, сосудистый коллапс и аритмии, которые предположительно вызваны массивным высвобождением медиаторов из тучных клеток. Анафилаксия, вызванная ФН и связанная с пищей, чаще встречается у спортсменов-подростков, особенно у девочек.
г) Диагностика. Необходимо тщательно собрать мед. анамнез, чтобы определить, являются ли симптомы пациента (см. табл. 2) пищевой непереносимостью или аллергической реакцией, а в последнем случае — оценить, будет ли это IgE-опосредованная или клеточно-опосредованная реакция (рис. ниже). Необходимо установить следующие факты: (1) пищевой продукт, предположительно вызывающий реакцию, и его количество; (2) интервал между приемом пищи и развитием симптомов; (3) типы симптомов, вызванные приемом пищевого продукта; (4) вызывает ли прием подозреваемого пищевого продукта аналогичные симптомы в др. случаях; (5) есть ли др. провоцирующие факторы, напр. ФН; (6) время, прошедшее с момента последней реакции на пищевой продукт.
Общая схема диагностики пищевой аллергии
Кожные скарификационные пробы и лабораторные тесты in vitro полезны для подтверждения IgE-сенсибилизации, определяемой как присутствие IgE к пищевым АГн. Многие фрукты и овощи требуют проведения кожных проб со свежими продуктами, потому что лабильные белки разрушаются во время подготовки коммерческого ЛП. Отрицательный результат кожной пробы практически исключает IgE-опосредованную форму пищевой аллергии. В свою очередь большинство детей с положительной кожной пробой на пищу не реагируют на употребление этого продукта, поэтому для установления диагноза пищевой аллергии часто необходимы более точные тесты, такие как количественное определение уровня IgE или элиминация подозреваемого продукта и провокационная проба.
Уровни IgE в сыворотке крови >15 кЕдA/л для молока (>5 кЕдA/л для детей до 1 года), >7 кЕдA/л для яиц (>2 кЕдA/л для детей <2 лет) и >14 кЕдд/л для арахиса связаны с >95% вероятностью клинической реакции на эти продукты у детей с подозрением на аллергию. В отсутствие четкого анамнеза реакции на пищевой продукт и доказательств наличия специфичных для продукта IgE, должны быть выполнены подтверждающие исследования до того, как будут даны рекомендации по элиминации продукта или использования строгих ограничительных диет, которые способны приводить к алиментарным дефицитам, логистически сложные, неудобны для семьи, дороги или могут стать потенциальным источником нарушений питания в будущем. IgE-опосредованные пищевые аллергические реакции, как правило, высоко специфичны для отдельных пищевых продуктов, поэтому использование широких элиминационных диет, напр. отказ от всех бобовых, зерновых культур или продуктов животного происхождения, не оправдан (табл. 6; табл. 3).
Лабораторных исследований, которые помогли бы определить продукты, вызывающие клеточно-опосредованные реакции, нет. Следовательно, элиминационная диета с последующей провокационной оральной пищевой пробой — единственный способ установить диагноз. Пищевые пробы должны проводить аллергологи, имеющие опыт работы с пищевыми аллергическими реакциями и способные лечить анафилаксию. Перед тем как начать пищевую пробу, подозреваемый продукт следует исключить из рациона на 10-14 дней при IgE-опосредованной пищевой аллергии и на 8 нед при некоторых клеточноопосредованных расстройствах, напр. при эозинофильном эзофагите. Некоторые дети с клеточно-опосредованной реакцией на коровье молоко не переносят смеси с гидролизатом и должны получать смеси на основе аминокислот.
Если симптомы остаются неизменными, несмотря на соответствующие элиминационные диеты, маловероятно, что причиной заболевания у ребенка является пищевая аллергия.
РФ: рекомендовано рассмотреть проведение клеточных тестов — исследование активации базофилов методом проточной цитофлоуметрии в сомнительных случаях с диагностической целью. Провокационные пробы в РФ не сертифицированы, решающая роль в диагностике отводится таким методам диетодиагностики, как диагностическая элиминационная диета и диагностическое введение продукта*.
P.S. * Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с пищевой аллергией, Москва, 2021 г. (Разработаны Союзом педиатров России; утверждены: главным внештатным специалистом педиатром Минздрава России акад. РАН А.А. Барановым; главным внештатным детским специалистом аллергологомиммунологом Минздрава России чл.-корр. РАН Л.С. Намазовой-Барановой.)
д) Лечение. Правильно проведенная идентификация и исключение продуктов, вызывающих реакции пищевой гиперчувствительности, — единственные валидированные методы лечения пищевой аллергии. Полное исключение распространенных продуктов (молоко, яйца, соя, пшеница, рис, курица, рыба, арахис, орехи) очень сложно из-за их широкого использования в различных готовых пищевых продуктах. Непрофессиональная организация по изучению и обучению при пищевой аллергии (Food Allergy Research and Education) предоставляет отличную информацию, чтобы помочь родителям справиться как с практическими, так и с эмоциональными проблемами, связанными с этими диетами. Валидированные обучающие материалы также выпускаются Консорциумом исследований при пищевой аллергии (Consortium of Food Allergy Research).
Детям с БА и IgE-опосредованной пищевой аллергией, аллергией на арахис либо орехи или с тяжелой реакцией в анамнезе следует выписать ЛП эпинефрина («Адреналина») для самостоятельной инъекции и составить письменный план действий в неотложной ситуации в случае случайного проглатывания аллергена. Поскольку многие пищевые аллергии проходят с возрастом, детей должен периодически повторно осматривать аллерголог, чтобы определить, исчезла ли клиническая реактивность. В ряде клинических исследований оценивается эффективность пероральной, сублингвальной и накожной (пластыря) иммунотерапии для лечения IgE-опосредованной пищевой аллергии (молоко, яйца, арахис). Комбинация пероральной иммунотерапии с анти-IgE ЛП (омализумаб) может повысить безопасность по сравнению с одной только пероральной иммунотерапией. Кроме того, большинство детей, страдающих аллергией на молоко и яйца, хорошо переносят термически обработанное молоко или яйца в выпечке.
Регулярное употребление выпечки с молоком и яйцом, по-видимому, ускоряет разрешение аллергии на эти продукты. В табл. 7 представлены рекомендации по вакцинации детей с аллергией на яйца.
е) Профилактика. Когда-то считалось, что отказ от употребления аллергенных продуктов и их отсроченное введение в диету позволят предотвратить аллергию, но, скорее всего, верно обратное; отсроченное введение этих продуктов в рацион может увеличить риск аллергии, особенно у детей с атопическим дерматитом. В РКИ с участием 640 младенцев в возрасте 4-11 мес с тяжелой экземой и/или аллергией на яйца (2 группы детей: группа раннего введения и избегания арахиса до возраста 60 мес соответственно), было показано, что раннее введение арахиса резко снижало риск развития аллергии на арахис у детей с высоким риском этой аллергии. Теория, лежащая в основе этого подхода, заключается в том, что раннее пероральное введение арахиса вызывает пероральную толерантность, которая предшествует потенциальной сенсибилизации к арахису через нарушенный кожный барьер.
Младенцам с ранним началом атопического заболевания (напр., тяжелой экземой) или аллергией на яйца в первые 4-6 мес жизни м.б. полезно обследование аллергологом или врачом, имеющим опыт в области лечения аллергических заболеваний, для диагностики пищевой аллергии и помощи в выполнении соответствующих рекомендаций относительно раннего введения арахиса в рацион. Перед тем как начать введение в пищу безопасных для младенцев форм арахиса в домашних условиях, клиницист может выполнить контролируемую провокационную пробу с арахисом для пациентов с положительной кожной пробой на арахис или сывороточными арахис-специфическими IgE >0,35 кЕдA/л, чтобы определить наличие клинической реактивности. Дополнительную информацию о раннем введении арахиса в рацион можно получить на сайте Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases).
He получено убедительных доказательств в поддержку практики ограничения рациона матери во время беременности или грудного вскармливания или отсрочки введения разл. аллергенных продуктов в пищу младенцев из семей с атопией (табл. 8). Исключительное грудное вскармливание в течение первых 4-6 мес после рождения может уменьшить риск аллергических патологий в первые несколько лет жизни у младенцев с высоким риском развития этих заболеваний. Потенциально аллергенные продукты (яйца, молоко, пшеница, соя, арахис/древесные орехи, рыба) следует вводить после этого периода исключительного грудного вскармливания, что может предотвратить развитие аллергии в более позднем возрасте. Использование гидролизованных смесей м.б. полезным, если грудное вскармливание нельзя продолжать в течение 4-6 мес или после отлучения от груди, особенно для предотвращения экземы в семьях с высоким риском, но этот подход остается спорным. Добавки с пробиотиками также способны снизить частоту и тяжесть экземы.
Поскольку некоторые ЛП для кожи содержат арахисовое масло, которое может вызвать сенсибилизацию у младенцев, особенно при кожных воспалительных заболеваниях, таких ЛП следует избегать. Воспаленный/нарушенный кожный барьер является фактором риска пищевой аллергии, и в настоящее время проводятся исследования по укреплению кожного барьера с рождения с помощью эмолентов и уменьшения частоты купания, чтобы снизить частоту атопического дерматита у новорожденных из группы высокого риска.
