Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) является наиболее распространенным ревматическим заболеванием у детей и одним из наиболее частых хронических заболеваний в детском возрасте. Он представляет собой гетерогенную группу заболеваний, объединенных клиническими проявлениями артрита. Этиология и патогенез, по большому счету, неизвестны, а генетическая составляющая сложна, в связи с чем проведение четкого разделения на подтипы затруднительно. В результате существует несколько классификационных систем, каждая из которых имеет свои ограничения.
В прежней классификации Американского колледжа ревматологов использовался термин ювенильный РА. Заболевание подразделяли на три подтипа (табл. 1). Пытаясь стандартизировать номенклатуру, Международная лига ревматологических ассоциаций предложила иную классификацию с использованием термина ЮИА (табл. 2), включающую все подтипы ювенильного хронического артрита.
Авторы ссылаются на классификационные критерии Международной лиги ревматологических ассоциаций; см. отдельную статью на сайте об энтезит-ассоциированном и псориатическом ЮИА (табл. 3 и 4).
а) Эпидемиология. Во всем мире заболеваемость ЮИА колеблется в пределах 0,8-22,6:100 000 детей в год, при этом распространенность составляет 7-401:100 000 детей. Широкий диапазон значений отражает демографические различия, особенно экологические условия и иммуногенетическую восприимчивость, наряду с вариабельностью диагностических критериев, трудностью установления случая заболевания и отсутствием популяционных исследований. По оценкам, 300 000 амер. детей страдают артритом, включая 100 000 детей с ЮИА.
Олигоартрит является наиболее распространенным подтипом заболевания (40-50%), за ним следует полиартрит (25-30%) и системный ЮИА (5-15%) (см. табл. 4). При системном ЮИА различий по полу нет, но девочки чаще мальчиков болеют олигоартритом (3:1) и полиартритом (5:1). Пиковый возраст начала заболевания составляет 2-4 года при олигоартрите. При полиартрите возраст начала заболевания имеет два пика: 2-4 года и 10-14 лет. Системный ЮИА встречается в любом возрасте, с пиком в 1-5 лет.
б) Этиология. Этиология и патогенез ЮИА до конца не изучены, хотя как иммуногенетическая восприимчивость, так и воздействие внешнего триггера считаются обязательными условиями. Обследование близнецов и семей свидетельствуют о существенной роли генетических факторов. ЮИА имеет сложную генетическую характеристику, в которой несколько генов могут влиять на восприимчивость к болезни. Варианты МНС I и II класса, бесспорно, обуславливают развитие разл. подтипов ЮИА.
Не HLA локусы также взаимосвязаны с ЮИА, включая полиморфизм генов, кодирующих протеин-тирозинфосфатазу нерецепторного типа 22, ФНО-α, фактор ингибирования макрофагов, IL-6 и его рецептор, IL-1α. Возможные негенетические триггеры включают бактериальные и вирусные инфекции, усиленный иммунный ответ на бактериальные и микобактериальные белки теплового шока, патологические уровни половых гормонов и травмы сустава.
в) Патогенез. ЮИА — аутоиммунное заболевание, вызванное изменениями в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета. Т-лимфоциты играют центральную роль, высвобождая провоспалительные цитокины, способствующие ответу Т-хелперов 1-го типа. Исследования экспрессии Т-клеточных рецепторов подтверждают рекрутирование Т-лимфоцитов, специфичных для синовиальных чужеродных АГн. Активация В-клеток, образование иммунных комплексов и активация комплемента способствуют воспалению. Наследование специфических аллелей цитокинов может предрасполагать к усилению воспаления, что приводит к системному заболеванию/более тяжелому поражению суставов.
Системный ЮИА характеризуется нарушением регуляции врожденного иммунитета с недостатком аутореактивных Т-клеток и ауто-АТл. Именно поэтому он м.б. более точно классифицирован как аутовоспалительное заболевание, более похожее на семейную средиземноморскую лихорадку, чем на др. подтипы ЮИА.
Эта теория подтверждается исследованиями, демонстрирующими сходную экспрессию паттернов белка (S100A12) при системном ЮИА и семейной средиземноморской лихорадке, а также выраженную реакцию на ингибиторы IL-1.
Все эти иммунологические нарушения вызывают воспалительный синовит, характеризующийся патологической ворсинчатой гипертрофией и гиперплазией с гиперемией и отеком синовиальной ткани. Гиперплазия эндотелия сосудов выражена и характеризуется инфильтрацией мононуклеарными и плазматическими клетками с преобладанием Т-лимфоцитов (рис. 1). Прогрессирующее и неконтролируемое заболевание приводит к образованию паннуса и эрозий суставного хряща и прилежащих костей (рис. 2 и 3).
Рисунок 1. Образец биопсии синовиальной оболочки у 10-летнего ребенка с олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. В синовиальной оболочке имеется плотная лимфоплазмоцитарная инфильтрация
Рисунок 2. Артроскопия плечевого сустава у ребенка с ювенильным идиопатическим артритом: наличие паннуса и эрозии хряща
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томография с гадолинием 10-летнего ребенка с ювенильным идиопатическим артритом (тот же пациент, что и на рис. 1). Усиление MP-сигнала от синовиальной оболочки вблизи дистального отдела бедренной кости, проксимального отдела большеберцовой кости и надколенника свидетельствует о воспалении. Магнитно-резонансная томография коленного сустава необходима для исключения повреждения связок, хондромаляции надколенника и опухоли
г) Клиника. Артрит должен сохраняться не <6 нед, что необходимо для постановки диагноза любого подтипа ЮИА. Артрит определяется отеком сустава и наличием не <2 из следующих признаков: ограничение объема движения, болез-ненность/боль при движении, повышением локальной ТТ. Начальные симптомы м.б. незначительными/остры-ми и часто включают утреннюю скованность с хромотой и отеком после отдыха. Также м.б. легкая утомляемость и плохое качество сна. Вовлеченные суставы часто опухшие, теплые на ощупь, имеется дискомфорт при движении/ пальпации с ограничением объема движений, но обычно суставы не гиперемированы.
Артрит крупных суставов, особенно коленных, приводит к ускорению линейного роста и удлинению пораженной конечности, что вызывает асимметрию длины конечностей. Продолжающееся воспаление стимулирует быстрое и преждевременное закрытие зон роста с последующим укорочением костей.
Олигоартрит определяется вовлечением <4 суставов в первые 6 мес от начала заболевания, и часто поражается только 1 сустав (см. табл. 4). Преимущественно затрагиваются крупные суставы нижних конечностей - коленные и голеностопные (рис. 4). Изолированное поражение крупных суставов верхних конечностей встречается реже. При отсутствии поражения >4 суставов имеет место персистирующий олигоартикулярный ЮИА, тогда как артрит с поражением >4 суставов после 6 мес классифицируется как распространенный олигоартритикулярный ЮИА и имеет худший прогноз.
Рисунок 4. Олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит с отеком и сгибательной контрактурой правого коленного сустава
Изолированное поражение ТБС не является типичным симптомом, больше характерно для энтезит-ассоциированного артрита/имеет неревматическую природу. Наличие «+» теста на антинуклеарные АТл (АНА) повышает риск развития бессимптомного переднего увеита, что требует периодического обследования у офтальмолога с помощью щелевой лампы (табл. 5). Наличие АНА может коррелировать с более молодым возрастом дебюта заболевания, женским полом, асимметричным артритом и меньшим числом вовлеченных суставов.
Полиартрит характеризуется воспалением >5 суставов как верхних, так и нижних конечностей (рис. 5 и 6). RF «+» полиартрит имеет характерное симметричное поражение, как при РА у взрослых пациентов. Ревматоидные узелки на разгибательных поверхностях локтей, позвоночнике и над ахилловыми сухожилиями бывают редко, но характеризуются более тяжелым течением и встречаются почти исключительно у RF «+» пациентов (рис. 7). Микрогнатия свидетельствует о хроническом воспалении височно-нижнечелюстного сустава (рис. 8).
Рисунок 5. Кисти и лучезапястные суставы девочки с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, ревматоидным фактором «-». Обратите внимание на симметричное вовлечение лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных и дистальных межфаланговых суставов. На данной фотографии на правой руке пациента находится крем с окклюзионной повязкой, наложенный при подготовке к установке в/в катетера для введения биологического агента
Рисунок 6. Прогрессирование деструкции суставов у девочки с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, ревматоидным фактором «+», несмотря на дозу глюкокортикостероидов, достаточную для подавления симптомов в период между выполнением рентгенограмм, рис. А и В. (А) Рентгенограмма кисти в начале заболевания, (В) Рентгенограмма, сделанная через 4 года, демонстрирует потерю суставного хряща и деструктивные изменения в дистальных и проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых суставах, а также деструкцию и анкилозирование костей запястья
Рисунок 7. Ревматоидные узелки над костью у подростка с ревматоидным фактором «+» полиартритом
Рисунок 8. Компьютерная томография височно-нижнечелюстного сустава пациента с ювенильным идиопатическим артритом с деструкцией справа
Вовлечение ШОП (рис. 9) проявляется ограничением разгибания в этом отделе и обуславливает риск возникновения атлантоаксиального подвывиха и неврологических осложнений. Поражение ТБС м.б. клинически не проявляться, сопровождаться ограничением объема движений в суставе/болезненностью при обследовании (рис. 10).
Рисунок 9. Рентгенограмма шейного отдела позвоночника пациента с активным ювенильным идиопатическим артритом, на которой показано сращение дуг позвонков С2 и С3, сужение и эрозии дугоотросчатых суставов позвонков, облитерация апофизарного пространства и утрата физиол. лордоза
Рисунок 10. Тяжелое поражение тазобедренного сустава у 13-летнего мальчика с активным системным ювенильным идиопатическим артритом. На рентгенограмме показана деструкция головки бедренной кости и вертлужной впадины, сужение суставного пространства и подвывих левого бедра. Пациент получал системные глюкокортикостероиды в течение 9 лет
Системный ЮИА характеризуется наличием артрита, лихорадки, сыпи и поражения внутренних органов, включая гепатоспленомегалию, лимфаденопатию и серозит (перикардит). Лихорадка >39 °C возникает 1-2 р/сут на протяжении не <2 нед, быстро снижаясь до нормы/близким к нормальным значениям (рис. 11). ТТ часто поднимается вечером и нередко сопровождается характерной неяркой эритематозной макулярной сыпью. Эфемерные высыпания лососевого цвета, классические для системного ЮИА, имеют линейную/округлую форму и распространяются по туловищу и проксимальным отделам конечностей (рис. 12). Классические высыпания не зудят и не мигрируют, при этом длительность поражения составляет <1 ч.
Рисунок 11. Интермиттирующая пиковая лихорадка у 3-летнего пациента с системным ЮИА
Рисунок 12. Сыпь при системном ювенильном идиопатическом артрите лососевого цвета, макулярная, без зуда. Элементы сыпи носят преходящий характер и располагаются на туловище и конечностях
Часто присутствует феномен Кебнера — кожная гиперчувствительность, при которой классическое поражение вызывается поверхностной травмой. Сыпь может вызвать локальное согревание. Лихорадка, сыпь, гепатоспленомегалия и лимфаденопатия присутствуют у >70% заболевших детей. При отсутствии артрита ДД включает эпизодические лихорадочные (аутовоспалительные) синдромы, инфекции (эндокардит, ревматическая лихорадка, бруцеллез), др. ревматические заболевания (СКВ, васкулиты, сывороточная болезнь, болезнь Кавасаки (Kawasaki), саркоидоз, болезнь Кастлемана (Castleman)), ВЗК, гемофагоцитарные синдромы и ЗНО. У некоторых детей изначально присутствуют только системные признаки, развивающиеся со временем, но для окончательного диагноза требуется наличие артрита.
Последний может поражать любое количество суставов, но классическое течение артрита носит полиартикулярный характер, возможен выраженный деструктивный характер и с поражением ТБС, ШОП и височно-нижнечелюстных суставов.
Синдром активации макрофагов — редкое, но потенциально фатальное осложнение системного ЮИА, которое может развиться в любом периоде заболевания (начало заболевания, смена терапии, активный процесс, ремиссия). Его также относят к вторичным гемофагоцитарным синдромам/гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Все больше свидетельств того, что системный ЮИА/синдром активации макрофагов и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз имеют сходные нарушения функций в гранулоцитозависимой цитотоксической активности лимфоцитов. Синдром активации макрофагов при системном ЮИА и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз имеют общие генетические варианты у ~35% пациентов.
Синдром активации макрофагов классически проявляется в виде остро начинающейся лихорадки, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и энцефалопатии. Лабораторные исследования выявляют тромбоцитопению и лейкопению, повышение уровня печеночных ферментов, ЛДГ, ферритина и триглицеридов. У пациентов м.б. пурпура и кровотечения из слизистых оболочек, а также повышение уровня продуктов деградации фибрина и удлиненное ПВ и АЧТВ. СОЭ снижается из-за гипофибриногенемии и печеночной дисфункции, что является важным признаком, отличающим синдром активации макрофагов от системного заболевания (табл. 6).
Международная группа экспертов разработала классификационные критерии для диагностики синдрома активации макрофагов при ЮИА, включающие гиперферитинемию (>684 нг/мл) и любые 2 из следующих признаков: тромбоцитопению (<181 х 109/л), повышение уровня печеночных ферментов (ACT >48 Ед/л), гипертриглицеридемия (>156 мг/дл/>1,75 ммоль/л) и гипофибриногенемию (<3,6 г/л) (табл. 6). Эти критерии применимы к пациенту с лихорадкой с подозрением на системный ЮИА и при отсутствии таких заболеваний, как иммуноопосредованная тромбоцитопения, инфекционный гепатит, семейная гипертриглицеридемия и висцеральный лейшманиоз.
Динамика лабораторных показателей является значимой для ранней диагностики по сравнению с абсолютно нормальными значениями. Аспирация костного мозга и биопсия м.б. информативны, но признаки гемофагоцитоза не всегда очевидны. Экстренное лечение высокими дозами в/в метилпреднизолона, циклоспорина, анакинры м.б. эффективно. В тяжелых случаях может потребоваться терапия, аналогичная таковой при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.
У детей с ЮИА, независимо от подтипа, нарушаются минеральный обмен костной ткани и развитие скелета. Наблюдается снижение костной массы (остеопения), что, по-видимому, вызвано высокой активностью заболевания. Повышенные уровни цитокинов, таких как ФНО-а и IL-6, являющихся ключевыми регуляторами костного метаболизма, оказывают пагубное воздействие на пери-артикулярную кость, осевой скелет и скелет конечностей. Нарушения роста становятся наиболее заметными во время пубертатного скачка.
д) Диагностика. ЮИА — клинический диагноз без каких-либо специфических диагностических лабораторных тестов. Крайне важно тщательное клиническое исключение множества похожих заболеваний. Лабораторные исследования, включая тесты на антинуклеарные АТл (АНА) и RF, являются вспомогательными/прогностическими, и их результаты м.б. в пределах нормальных значений у пациентов с ЮИА (см. табл. 1, 3, 4).
е) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД артрита включает множество заболеваний, и необходимо тщательное выявление др. возможных причин (табл. 7). Анамнез, физикальный осмотр, лабораторные исследования и рентгенография могут помочь исключить др. возможные причины. Артрит м.б. характерным проявлением любого системного ревматического заболевания детского возраста, включая СКВ, ювенильный дерматомиозит, саркоидоз и васкулиты. При склеродермии ограниченный объем движений в суставах, вызванный поражением кожи над суставом, можно спутать с последствиями хронического воспаления.
Острая ревматическая лихорадка характеризуется болью и болезненностью в суставах, ремитирующей лихорадкой и мигрирующим полиартритом. Аутоиммунный гепатит также может сопровождаться острым артритом.
Многие инфекции также могут сопровождаться артритом, и указание на недавно перенесенное инфекционное заболевание может помочь в ДД. Вирусы, включая парвовирус В19, краснуху, ВЭБ, HBV и ВИЧ, могут вызывать транзиторный артрит. Артрит может сопровождать кишечные инфекции. Болезнь Лайма следует заподозрить у детей с олигоартритом, живущих в эндемичных районах/посещавших их. Следует уточнить наличие в анамнезе укуса клеща, предшествующего развитию гриппоподобного заболевания и последующей сыпи, но данные признаки присутствуют не всегда.
Моноартрит, невосприимчивый к противовоспалительной терапии, м.б. результатом хронической микобактериальной/иной инфекции, напр. вызванной Kingella kingae, и диагноз устанавливается на основании анализа синовиальной жидкости (ПЦР)/биопсии. Остро начавшаяся лихорадка и болезненный, покрасневший, горячий на ощупь сустав м.б. проявлением септического артрита. Ограниченная боль в ТБС с ограничением объема движений предполагает гнойный артрит, остеомиелит, транзиторный синовит, болезнь Легг-Кальве-Пертеса, эпифизиолиз головки бедра и подвывих бедра.
Артрит суставов нижних конечностей, болезненность в местах прикрепления связок и сухожилий, особенно у мальчиков, указывают на энтезит-ассоциированный артрит. Псориатический артрит может проявляться ограниченным вовлечением суставов в необычных сочетаниях (напр., мелкие суставы кисти и голеностопные суставы) за несколько лет до поражения кожи. ВЗК могут сопровождаться олигоартритом, обычно поражающим суставы нижних конечностей, а также желудочно-кишечными симптомами, повышением СОЭ и микроцитарной анемией.
Многие состояния проявляются исключительно артралгией (болью в суставах). Гипермобильность может вызывать боль в суставах, особенно в нижних конечностях. Боли роста следует заподозрить у ребенка в 4-12 лет, жалующегося на боль в ногах вечером при нормальных данных физикального осмотра и отсутствии утренних симптомов. Ночная боль, которая будит ребенка, является сигналом тревоги возможной ЗНО. У подростка, пропускающего учебу, можно предположить фибромиалгию.
У детей с лейкозом/нейробластомой могут возникать боли в суставах и костях в результате злокачественной инфильтрации кости, синовиальной оболочки, а чаще костного мозга, иногда за несколько месяцев до появления бластов в периферической крови. При физикальном осмотре можно не выявить болезненности, но она определяется при более глубокой пальпации костей/не соответствует результатам обследования. При ЗНО боль приводит к пробуждению ребенка от сна, может развиваться цитопения. Поскольку тромбоциты являются острофазовыми показателями, то высокая СОЭ, лейкопения и низко-нормальное количество тромбоцитов м.б. доказательством лейкоза.
Кроме того, характерная для системного ЮИА ежедневная лихорадка отсутствует при ЗНО. Для постановки диагноза необходимо исследование костного мозга. Некоторые заболевания, такие как муковисцидоз, СД, болезни накопления гликогена, сопровождаются артропатиями. Отек, выходящий за пределы сустава, м.б. симптомом лимфедемы/пурпуры Шенляйна-Геноха. Периферический артрит, неотличимый от ЮИА, возникает при гуморальных иммунодефицитах, таких как общий вариабельный иммунодефицит и Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Скелетные дисплазии, вызывающие дегенеративную артропатию, диагностируются по характерным рентгенологическим отклонениям.
Системный ЮИА часто начинается с лихорадки неясного генеза. В ДД важно включить инфекции (инфекционный эндокардит, бруцеллез, болезнь кошачьей царапины, лихорадку Q, инфекционный мононуклеоз), аутовоспалительные заболевания, ЗНО (лейкоз, лимфома, нейробластома) и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
ж) Лабораторные данные. Гематологические нарушения часто отражают степень системного/суставного воспаления с повышением уровня лейкоцитов и тромбоцитов, микроцитарной анемией. Воспаление может служить причиной повышения уровня СОЭ и СРБ, хотя возможен и нормальный уровень этих показателей у детей с ЮИА.
Повышенный титр АНА присутствует у 40-85% детей с олиго-/полиартикулярным ЮИА, но редко встречается при системном варианте. Наличие АНА сопровождается повышенным риском хронического увеита. Примерно 5-15% пациентов с полиартикулярным ЮИА серопозитивны по RE АТл к циклическому цитруллинированному пептиду, как и RF, являются маркером более агрессивного течения болезни. Положительные результаты на АНА и RF могут сопровождать транзиторные события, напр. вирусные инфекции.
Дети с системным ЮИА обычно имеют значительное повышение уровней маркеров воспаления, лейкоцитов и тромбоцитов. Уровень Hb низкий, обычно 70-100 г/л с показателями, соответствующими анемии хронического заболевания. СОЭ обычно повышена, за исключением случаев синдрома активации макрофагов. Хотя уровни Ig, как правило, высокие, АНА и RF встречаются редко. Уровень ферритина обычно повышен и м.б. заметно увеличен при синдроме активации макрофагов (>10 000 нг/мл). При синдроме активации макрофагов продукция всех клеточных линий потенциально может резко снизиться вследствие процесса потребления.
Низкое/нормальное количество лейкоцитов и/или тромбоцитов у ребенка с активным системным ЮИА должно вызывать опасения по поводу развития синдрома активации макрофагов.
Ранние рентгенологические изменения при артрите включают отек мягких тканей, периартикулярную остеопению вокруг пораженных суставов (рис. 13). Продолжающееся активное заболевание может привести к субхондральным эрозиям, повреждению хряща с разл. степенью деструкции костей и их анкилозированию. Характерные изменения на рентгенограммах ШОП, представлены чаще всего анкилозированием дут позвонков С2-СЗ (см. рис. 9), в далеко зашедших случаях возможно развитие атлантоаксиального подвывиха. МРТ более информативна при выявлении ранних изменений в суставах и костях по сравнению с рентгенографией (рис. 14).
Рисунок 13. Ранние (продолжительность артрита 6 мес) рентгенологические изменения при ювенильном идиопатическом артрите. Отек мягких тканей и костная гиперплазия в области 2 и 4 проксимальных межфаланговых суставов
Рисунок 14. Магнитно-резонансная томография лучезапястного сустава у ребенка с артритом лучезапястного сустава. Слева на снимке видны множественные эрозии костей запястья. Справа на изображении, полученном после введения гадолиния, показано поглощение парамагнетика, соответствующее активному синовиту
з) Лечение. Целью лечения является достижение ремиссии заболевания, предотвращение/прекращение деструкции суставов и восстановление нормального роста и развития. Все дети с ЮИА нуждаются в индивидуальном плане лечения, тактика подбирается в соответствии с подтипом и тяжестью заболевания, наличием плохих прогностических показателей и ответом на терапию. Лечение заболевания требует мониторинга потенциальной токсичности ЛП.
У детей с олигоартритом часто наблюдается неполный ответ на терапию НПВП с улучшением в отношении воспаления и боли (табл. 8). При отсутствии ответа/частичном ответе через 4-6 нед лечения НПВП/при ограничении функции, напр. контрактуре суставов/разнице в длине ног, терапию проводят в/суставными инъекциями ГКС. Триамцинолона гексацетонид — ЛП длительного действия, обеспечивающий продолжительную ремиссию. Значительная часть пациентов с олигоартритом не отвечает на терапию НПВП/инъекциями и поэтому нуждается в лечении болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛП, включающими метотрексат и, при отсутствии реакции, ингибиторы ФНО.
НПВП сами по себе редко индуцируют ремиссию у детей с полиартритом/системным ЮИА. Метотрексат является самым изученным и наименее токсичным из болезнь-модицифирующих противоревматических ЛП, доступных для терапии. Может потребоваться 6-12 нед, чтобы увидеть эффект метотрексата. Неудача при монотерапии метотрексатом требует добавления биологических болезнь-модифицирующих противоревматических ЛП. Биологические ЛП, ингибирующие провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, IL-1 и IL-6, продемонстрировали хороший контроль над заболеванием. Антагонисты ФНО-α (напр., этанерцепт, адалимумаб) используются для лечения детей с недостаточным ответом на метотрексат, плохими прогностическими факторами и тяжелым началом заболевания.
Ранняя агрессивная терапия комбинацией [метотрексат + антагонист ФНО-а] может привести к более раннему достижению ремиссии. Абатацепт (селективный ингибитор активации Т-клеток) и тоцилизумаб (антагонист рецепторов IL-6) продемонстрировали свою эффективность и были одобрены для лечения полиартикулярного ЮИА (см. табл. 8).
Ингибирование ФНО не столь эффективно для системных симптомов при системном ЮИА. При превалировании симптомов системного заболевания назначают системные ГКС с последующим началом терапии антагонистами IL-1 и IL-6, что часто вызывает хороший и быстрый ответ. Пациентам с тяжелым заболеванием м.б. назначена анакинра. Канакинумаб (ингибитор IL-1β) и тоцилизумаб одобрены FDA для лечения системного ЮИА у детей >2 лет (табл. 8). Стандартизированные консенсусные планы лечения системного заболевания описывают 4 плана лечения, основанные на применении ГКС, метотрексата, анакинры, тоцилизумаба, с дополнительным использованием ГКС по клиническим показаниям в последних 3 планах.
С появлением новых болезнь-модифицирующих противоревматических ЛП применение системных ГКС часто можно избежать/свести к минимуму. Системные ГКС рекомендованы для лечения только тяжелых системных заболеваний, для бридж-терапии во время ожидания терапевтического ответа на болезнь-модифицирующий противоревматический ЛП и для контроля над увеитом. ГКС создают риск развития тяжелых токсических состояний, включая синдром Кушинга (Cushing), задержку роста и остеопению, и они не предотвращают разрушение суставов.
Пероральные ингибиторы янус-киназ (тофацитиниб, руксолитиниб) ингибируют сигнальные пути янус-киназ, участвующих в активации иммунитета и воспалении. Тофацитиниб одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с РА.
Ведение ЮИА должно включать периодическое обследование у офтальмолога с помощью щелевой лампы для мониторинга бессимптомного увеита (рис. 15, 16; см. табл. 4). Оптимальное лечение увеита требует сотрудничества между офтальмологом и ревматологом; первоначальное лечение может включать мидриатики и ГКС, используемые местно, системно и путем парабульбарных инъекций. Болезнь-модифицирующие противоревматические ЛП позволяют уменьшить воздействие ГКС, а метотрексат и ингибиторы ФНО-α (адалимумаб и инфликсимаб) эффективны при лечении тяжелого увеита.
Рисунок 15. Хронический передний увеит с задними синехиями и отсутствием значительного воспаления склеры
Рисунок 16. Исследование с помощью щелевой лампы выявляет воспаление в передней камере глаза (вызванное повышенным содержанием белка) и преципитаты на задней поверхности роговицы, представляющие собой мелкие скопления воспалительных клеток
Диета и консультирование с целью обеспечения надлежащего потребления кальция, витамина D, белка и калорий являются важной составляющей терапии у детей с ЮИА. Физиотерапия и трудотерапия — необходимые дополнения к любой программе лечения. Социальный работник и медработник должны помочь семьям справиться со стрессом, вызванным хроническим заболеванием, определить соответствующие общественные ресурсы и помочь в соблюдении протокола лечения.
и) Прогноз. Хотя течение ЮИА у отдельного ребенка непредсказуемо, некоторые прогностические обобщения м.б. сделаны на основании подтипа заболевания и его течения. Исследования, анализирующие ведение ЮИА в эпоху до ФНО-а, показывают, что до 50% пациентов с ЮИА имели активное заболевание, сохраняющееся до раннего взрослого возраста, часто с серьезными ограничениями физических функций.
Дети со стойким олигоартикулярным подтипом живут обычной жизнью, большинство из них достигают ремиссии заболевания. У пациентов с распространенным олигоартикулярным подтипом прогноз хуже. Дети с олигоартритом, особенно девочки с АНА, при дебюте артрита <6 лет имеют наиболее высокий риск развития хронического увеита. Не имеется связи между активностью/ тяжестью артрита и увеитом. Стойкий неконтролируемый передний увеит (см. рис. 15) может привести к развитию задних синехий, катаракты, глаукомы, лентовидной кератопатии с исходом в слепоту. Заболеваемость можно предотвратить с помощью ранней диагностики и проведения системной терапии.
Ребенок с полиартикулярным ЮИА часто имеет более длительное течение активного воспаления суставов и требует назначения ранней и агрессивной терапии. Предикторы тяжелого и стойкого заболевания включают молодой возраст в дебюте заболевания, RF «+»/ревматоидные узелки, наличие АТл к циклическому цитруллинированному пептиду и многочисленность поражения суставов. Болезнь, поражающая ТБС и лучезапястный сустав, характеризуется худшим прогнозом и может привести к значительным нарушениям функций.
Системный ЮИА часто является наиболее трудным для контроля с точки зрения воспаления суставов и системных проявлений. Неблагоприятный прогноз сопутствует полиартриту, лихорадке длительностью >3 мес, повышению уровня воспалительных маркеров, напр. числа тромбоцитов и СОЭ, в течение >6 мес. Ингибиторы IL-1 и IL-6 изменили тактику лечения и улучшили прогноз у детей с тяжелым и продолжительным системным заболеванием.
Ортопедические осложнения включают разную длину нижних конечностей и сгибательные контрактуры, особенно ТБС, коленных и лучезапястных суставов. Разница в длине нижних конечностей м.б. устранена с помощью индивидуальной корригирующей стельки для обуви со стороны более короткой конечности с целью предотвращения развития вторичного сколиоза. Контрактуры суставов требуют агрессивного мед. контроля над артритом, часто с использованием в/суставных инъекций ГКС, надлежащее шинирование и растяжение пораженных сухожилий. Подколенные кисты могут не требовать лечения в случае их малого размера/при наличии ответа на в/суставное введение ГКС в коленный сустав.
ЮИА может влиять на психосоциальную адаптацию. Исследования показывают, что по сравнению с группой контроля значительное количество детей с ЮИА имеют проблемы с адаптацией и трудоустройством. Инвалидность, не связанная непосредственно с артритом, может сохраняться в раннем взрослом возрасте у 20% пациентов, синдром хронической боли имеет аналогичную частоту. Психологические осложнения, в т.ч. проблемы с посещаемостью школы и социализацией, м.б. обсуждены на консультации со специалистом в области психического здоровья.
