Преждевременное половое развитие при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта/преждевременное половое развитие с полиоссальной фиброзной дисплазией и нарушением пигментации представляет собой синдром эндокринной дисфункции, сопровождающийся пигментацией кожи в виде пятен и фиброзной дисплазией костей. Это редкое заболевание с распространенностью 1:100 000-1 000 000. Оно является классической причиной периферического преждевременного полового развития и характеризуется автономной гиперфункцией одной/нескольких эндокринных желез (включая гипофиз, ЩЖ и надпочечники).
Активирующая миссенс-мутация в гене GNAS1, кодирующем α-субъединицу Gs-белка, стимулирует образование циклического АМФ и приводит к активации рецепторов (АКТГ, ТТГ, ФСГ и ЛГ), реализующих свое действие через циклический АМФ-зависимый механизм, а также к пролиферации клеток. Поскольку мутация является постзиготной, а не геномной, она по-разному экспрессируется в разных тканях (соматический мозаицизм). Это объясняет вариабельность клинических проявлений и ограниченную информативность генетического тестирования ДНК лейкоцитов и здоровых тканей.
Преждевременное половое развитие описано преимущественно у девочек (рис. 1) и характеризуется рецидивирующими кистами яичников, эпизодами секреции эстрогенов и кровянистыми выделениями из половых путей при умеренном увеличении МЖ. Возраст начала заболевания у девочек обычно 3-6 лет, однако имеются сообщения о манифестации в 4-6 мес. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови подавлены и не отвечают на стимуляцию ГнРГ. Уровни эстрадиола колеблются от низкого до значительно повышенного (>300 пг/мл), часто изменяются циклически и могут коррелировать с размером кист.
Рисунок 1. Преждевременное половое развитие при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта: А — девочка 5 лет с увеличением молочных желез (III стадия) и кровянистыми выделениями из половых путей. Обратите внимание на большие пятна цвета кофе с молоком, некоторые из которых не пересекают среднюю линию; В — у девочки начиная с 7 мес наблюдались повторяющиеся эпизоды умеренного увеличения молочных желез и кровянистых выделений из половых путей, обусловленных кистами яичников. В 4 года, по данным осмотра и рентгенологического исследования, у нее не было поражения кожи и костной системы. Диагноз синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта был установлен в 5 лет, когда из-за выступающей левой части лба и надбровной дуги провели КТ, которая показала одностороннее утолщение костей черепа (В). Поражения костей черепа часто бывают гиперостотическими, тогда как поражение длинных костей обычно имеет картину литических поражений по типу «матового стекла»
У мальчиков преждевременное половое развитие встречается редко. В отличие от увеличения яичников у девочек, увеличение яичек у мальчиков часто бывает симметричным. За ним следует увеличение полового члена и появление лобкового оволосения, как при нормальном половом созревании.
При гистологическом исследовании ткани яичек выявляют очаги/узелки (часто определяемые на УЗИ) гиперплазии клеток Лейдига. Когда костный возраст достигает пубертатных значений, как у мальчиков, так и у девочек начинается секреция гонадотропинов, стартует центральное преждевременное половое развитие, которое преобладает над предшествующим (гонадотропиннезависимым) половым развитием. Менструации у девочек становятся более регулярными, часто не полностью. Описаны случаи беременности.
Прогрессирование пубертата у этих пациентов вариабельно. Функционирующие кисты яичников часто исчезают самопроизвольно; редко показана аспирация/ хирургическое удаление кисты. У девушек с постоянной/повторяющейся секрецией эстрадиола с целью ограничения его воздействия на половое развитие и созревание костной ткани назначают ингибиторы ароматазы (ингибируют последний этап биосинтеза эстрогенов), такие как летрозол (внутрь 1,25-2,5 мг/сут). Эти ЛП оказались безопасными и эффективными. Те же ЛП в сочетании с антиандрогенами применялись у мальчиков. Однако применение этих ЛП с данной целью не получило одобрения FDA.
Не существует единых общепринятых схем терапии гонадотропиннезависимых форм преждевременного полового созревания (синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и тестотоксикоз). На сегодняшний день нет ЛП, у которых среди показаний было бы преждевременное половое развитие*. Сопутствующая терапия аналогами ГнРГ пролонгированного действия показана только детям младшего возраста, у которых механизм преждевременного полового развития изменился с гонадотропиннезависимого на преимущественно гонадотропинзависимый. Серьезное осложнение больших кист яичников — перекрут яичника.
P.S. * Федеральные КР (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. С. 292-293.
а) Внегонадные проявления. Течение гипертиреоза, возникающего при этом синдроме, обычно легкое/субклиническое, в отличие от гипертиреоза при болезни Грейвса (Graves). Сообщалось о незначительном повышении уровня Т3, снижении уровня ТТГ и узловых образованиях по данным УЗИ. Тиреоидэктомия показана в исключительных случаях.
Синдром Кушинга, обусловленный двусторонней узелковой гиперплазией коры надпочечников, проявлялся только у новорожденных и младенцев первых месяцев жизни. Уровень АКТГ низкий, уровень кортизола повышен и не подавляется дексаметазоном. Состояние может разрешиться спонтанно; в противном случае лечением является двусторонняя адреналэктомия.
Повышенная секреция СТГ возникает редко и клинически проявляется гигантизмом/акромегалией. Скорость роста увеличивается (даже при отсутствии преждевременного полового развития); уровень СТГ в сыворотке высокий, повышается во время сна и слабо подавляется при проведении орального глюкозотолерантного теста. Уровни пролактина в сыворотке крови повышены у большинства пациентов.
У <50% пациентов имеется визуализируемая опухоль гипофиза. Лечение включает октреотид/ланреотид, аналоги соматостатина длительного действия, с целью снижения уровня СТГ; пэгвисомант для блокирования действия СТГ на уровне рецепторов.
Фиброзная дисплазия (обычно) нескольких костей (полиоссальная) является основной причиной, определяющей тяжесть течения данного синдрома (рис. 2). Чаще всего поражаются основание черепа и проксимальный отдел бедренной кости, но может поражаться любая кость. Даже при отсутствии деформаций некоторые исследователи рекомендуют проводить КТ черепа. Прогноз для жизни благоприятный, но возможны деформации, повторные переломы, боль и сдавление ЧМН вследствие повреждения костей.
Рисунок 2. Полиоссальная фиброзная дисплазия у 22-летней девушки: А — бедренная кость расширена и изогнута с деформацией по типу «пастушьего посоха». Бедренные трабекулы заменены матриксом по типу «матового стекла»; В — диффузный склероз наблюдается в кисти и запястье с умеренным расширением и нечетким переходом от надкостницы к костномозговому пространству
Боль в костях часто уменьшается в ответ на в/в-введение памидроната медак/др. бисфосфонатов. Обширные очаги поражения кости м.б. обусловлены фосфатурией вследствие чрезмерной секреции фактора роста фибробластов 23, что приводит к рахиту/остеомаляции. Внегландулярные проявления этого синдрома редки, однако поражение ССС и печени (тяжелый неонатальный холестаз) м.б. опасным для жизни.
