Центральное преждевременное половое развитие характеризуется у девочек развитием МЖ в возрасте <8 лет, а у мальчиков увеличением яичек (объем >4 мл) в возрасте <9 лет в результате ранней активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У девочек это заболевание встречается в 5-10 раз чаще, чем у мальчиков, и обычно носит спорадический характер. Несмотря на то, что по крайней мере 90% девочек имеют идиопатический вариант, структурные изменения ЦНС м.б. обнаружены у 25-75% мальчиков с данной патологией.
Недавно были описаны генетические причины центрального преждевременного полового развития, напр. мутация гена MKRN3 с наследованием по отцовской линии. Сообщалось о высокой распространенности центрального преждевременного полового развития у удочеренных девочек из развивающихся стран, особенно если они были удочерены через несколько месяцев/лет после рождения, что, возможно, обусловлено неидентифицированными факторами питания/окружающей средой.
а) Клинические проявления. Половое развитие может начаться в любом возрасте, его последовательность не отличается от обычной при нормальном половом созревании. У девочек первые менструальные циклы м.б. менее регулярными, чем при нормальном половом развитии. Часто сначала циклы ановуляторные, но описаны случаи наступления беременности в 5,5 лет (рис. ниже). У мальчиков при преждевременном половом развитии центрального генеза при биопсии яичек выявляется стимуляция всех элементов семенника, сперматогенез начинается уже в 5-6 лет. У девочек и мальчиков с данной патологией увеличиваются рост, МТ и скорость роста.
Естественное течение идиопатического центрального преждевременного полового развития. Пациентке на рис. А — 3 года 11 мес; В — 5 лет 8 мес; С — 8 лет 6 мес. Развитие молочных желез и менструации начались в 2 года 6 мес. Костный возраст в 3 года 11 мес соответствовал 7,5 годам и 14 годам в 8 лет. Уровень умственного развития и зубная формула соответствовали хронологическому возрасту. Конечного роста девочка достигла в 10 лет, он составил 142 см. На момент обращения за медицинской помощью эффективной терапии не получала
Ускорение созревания костной ткани приводит к раннему закрытию эпифизарных зон роста и снижению конечного роста, особенно если половое развитие начинается в очень раннем возрасте. В отсутствие лечения у 30% девочек и еще большего процента мальчиков конечный рост был <5-го процентиля. Умственное развитие обычно соответствует хронологическому возрасту. Часто наблюдаются эмоциональное поведение и перепады настроения, но серьезные психологические расстройства встречаются редко.
Несмотря на то, что клиническое течение варьирует, можно выделить три основных типа прогрессирования полового развития. У большинства девочек (особенно у тех, у кого начало приходится на возраст <6 лет) и у подавляющего большинства мальчиков наблюдается быстро прогрессирующее половое развитие, характеризующееся ускорением физического и костного созревания, что приводит к уменьшению конечного роста. Все больший процент девочек (у которых идиопатическое половое развитие начинается в возрасте >6 лет) и реже мальчики демонстрируют медленно прогрессирующий вариант, характеризующийся параллельным ускорением костного возраста и линейного роста с сохранением ростового потенциала. Очень редко центральное преждевременное половое развитие может спонтанно регрессировать (неустойчивое центральное преждевременное половое развитие).
Эта вариабельность естественного течения преждевременного полового развития подчеркивает необходимость длительного наблюдения перед началом лечения.
б) Лабораторные признаки. Уровень половых гормонов обычно соответствует стадии полового развития, как у девочек, так и мальчиков (табл. 2). Несмотря на доступность чувствительных и специфических (жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия) методов исследования уровня половых гормонов, у девочек на ранней стадии полового развития концентрации эстрадиола в сыворотке крови низкие/неопределяемые, как и при нормальном половом созревании. У мальчиков к тому времени, когда родители обращаются за МП, уровень тестостерона в сыворотке уже определяется/повышен, при том условии, что образец крови взят рано утром.
В норме у детей препубертатного возраста, даже при использовании высокочувствительных иммунофлюориметрических и хемилюминесцентных методов, уровень ЛГ в случайных образцах сыворотки крови не определяется. В то время как при центральном преждевременном половом развитии у 50-75% девочек и у еще более высокого процента мальчиков уровень ЛГ становится определяемым.
К сожалению, в ряде клиник используют только умеренно чувствительные иммуноферментные методы определения уровня ЛГ и часто низкочувствительные методы определения эстрадиола и тестостерона, что снижает диагностическую ценность этих исследований. Измерение уровня ЛГ в серии образцов крови, полученных во время сна, имеет большую диагностическую ценность, чем измерение в одном случайном образце, и обычно выявляет четко выраженный импульсный характер секреции ЛГ. Введение ГнРГ (в/в стимуляционный тест с ГнРГ)/агониста ГнРГ (п/к стимуляционный тест с лейпролидом) является полезным диагностическим инструментом, особенно для мальчиков, у которых на ранних этапах преждевременного полового развития можно получить пубертатный ответ ЛГ (пик ЛГ >5 МЕ/л) с преобладанием уровня ЛГ над уровнем ФСГ.
Однако у девочек с преждевременным половым развитием уровни ночной секреции и ответ ЛГ на ГнРГ/агонист ГнРГ м.б. довольно низкими на II-III стадии развития МЖ (пик ЛГ <5 МЕ/л), а соотношение ЛГ/ФСГ может оставаться низким до середины пубертатного периода.
Повышение уровня ЛГ до >10 ед/л свидетельствует в пользу гонадотропинзависимого преждевременного полового развития*. В случае низкого ответа ЛГ наличие центрального преждевременного полового развития можно доказать при выявлении пубертатного уровня эстрадиола (>50 пг/мл) через 20-24 ч после стимуляции лейпролидом.
P.S. * Федеральные КР (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. С. 287.
Костный возраст обычно ускорен, часто на >2-3 SD. При УЗИ ОМТ у девочек выявляют прогрессирующее увеличение яичников, а затем и матки до пубертатных размеров. По данным МРТ обычно диагностируют физиол. увеличение гипофиза, характерное для нормального полового созревания; также можно выявить патологию ЦНС.
в) Дифференциальная диагностика. Органическое поражение ЦНС при центральном преждевременном половом развитии более вероятно у мальчиков, а также у девочек с быстрым увеличением МЖ, уровнем эстрадиола >30 пг/мл и при начале полового развития <6 лет. Всем детям данной категории необходимо провести МРТ ГМ и гипофиза. Критерии необходимости визуализации ГМ у девочек >6 лет противоречивы, хотя некоторые авторы рекомендуют проведение МРТ всем детям с центральным преждевременным половым развитием. МРТ ГМ проводится при доказанном гонадотропинзависимом характере преждевременного полового развития. МРТ считается обязательным у всех мальчиков с данной патологией и у девочек <6 лет. Девочкам с дебютом преждевременного полового развития в 6-8 лет МРТ проводится при наличии неврологической симптоматики и признаков гипопитуитаризма*.
P.S. * Федеральные КР (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. С. 287.
При ДД должны учитываться гонадотропиннезависимые причины изосексуального типа преждевременного полового развития (см. табл. 1 и 2). У девочек — опухоли яичников, автономно функционирующие кисты яичников, феминизирующие опухоли надпочечников, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта и экзогенные источники эстрогенов. У мальчиков — врожденная гиперплазия надпочечников, опухоли надпочечников, опухоль из клеток Лейдига, ХГЧ-секретирующие опухоли, прием андрогенов и семейное преждевременное половое развитие, характерное для мальчиков.
г) Лечение. Практически все мальчики и большая часть девочек с быстро прогрессирующим преждевременным половым развитием нуждаются в лечении. У девочек с медленно прогрессирующим идиопатическим центральным преждевременным половым развитием прогноз для роста на терапии агонистами ГнРГ не улучшается. Новорожденные, малые к сроку гестации, имеют более высокий риск низкорослости во взрослом возрасте и могут нуждаться в более агрессивном лечении данной патологии, возможно, в сочетании с терапией человеческим СТГ. Некоторым пациентам лечение требуется преимущественно по психологическим/социальным причинам, включая детей с особенностями развития и очень маленьких девочек с риском раннего наступления менархе.
По данным научных наблюдений, гонадотропным клеткам гипофиза для нормальной секреции гонадотропинов требуется импульсная, а не постоянная стимуляция ГнРГ, что является основанием для применения агонистов ГнРГ при лечении центрального преждевременного полового развития. В силу того, что они более эффективны и действуют длительнее, чем нативный ГнРГ, эти агонисты (после короткого периода стимуляции) снижают чувствительность гонадотропных клеток гипофиза к стимулирующему эффекту эндогенного ГнРГ и эффективно останавливают прогрессирование центрального преждевременного полового развития.
Пролонгированные аналоги ГнРГ поддерживают постоянную концентрацию ЛП в сыворотке крови в течение недель/месяцев и являются ЛП выбора при лечении данной патологии. В США доступными ЛП являются: а) лейпролида ацетат в/м 0,2-0,3 мг/кг (7,5-15 мг) 1 р/4 нед; б) ЛП пролонгированного действия лейпролид-депо, позволяет проводить инъекции (в/м 11,25 или 30 мг) каждые 90 дней; в) гистрелин, п/к имплантат 50 мг с продолжительностью действия не <12 мес; г) трипторелин в/м 22,5 мг каждые 6 мес. Др. ЛП, такие как гозерелин («Гозерелина ацетат»), одобрены для лечения преждевременного полового развития в др. странах.
Периодические скопления стерильной жидкости в местах инъекций являются редким местным побочным эффектом и возникают у <1-3% пациентов, получающих лейпролид-депо. Нарушение целостности/неисправ-ность имплантата гистрелина встречаются очень редко. Др. доступные варианты лечения обычно предназначены для детей, которые не переносят перечисленные выше ЛП, к ним относятся водный р-р лейпролида п/к 1-2 р/сут (общая доза — 60 мкг/кг/сут)/ГнРГ-агонист нафарелин интраназально 800 мкг 2 р/сут.
Вероятность нерегулярного приема при необходимости ежедневного введения, а также непостоянная абсорбция нафарелина при интраназальном введении могут ограничивать долгосрочное влияние данных ЛП на конечный рост. Применение у детей антагонистов ГнРГ, включая новые ЛП для приема внутрь, недостаточно исследовано и не одобрено FDA.
Лечение приводит к снижению скорости роста, как правило, до соответствующих возрасту значений и, в еще большей степени, снижает скорость закрытия зон роста. У некоторых детей, особенно при соответствии костного возраста пубертатным значениям и значительном опережении паспортного, может наблюдаться выраженное замедление темпов роста и замедление темпов созревания костей. Лечение приводит к увеличению прогнозируемого роста, хотя фактический конечный рост пациентов после закрытия эпифизарных зон роста анамнестически был на ~1 SD ниже, чем средний рост их родителей.
У девочек с развитием МЖ, соответствующим П-Ш стадии по Таннер (Tanner), они могут уменьшиться в размере, для III—V стадий это не характерно, а иногда может даже наблюдаться увеличение их размера за счет прогрессирующего отложения жировой ткани. Уменьшается количество железистой ткани. У девочек лобковое оволосение обычно остается без изменений/может прогрессировать во время лечения в ответ на постепенное повышение уровня адреналовых андрогенов. Менструации, если они есть, прекращаются. По данным УЗИ ОМТ определяется уменьшение размеров матки и яичников. У мальчиков снижается объем яичек и частота эрекций, лобковое оволосение уменьшается вариабельно.
За исключением обратимого снижения плотности костной ткани (клиническое значение которого неясно), серьезных побочных эффектов применения аналогов ГнРГ у детей, получавших лечение по поводу преждевременного полового развития, не зарегистрировано. При эффективности терапии уровень половых гормонов в сыворотке крови снижается до препубертатных значений (тестостерон <10-20 нг/дл у мальчиков; эстрадиол <5-10 пг/дл у девочек).
Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке, измеренные с помощью чувствительных иммунометрических методов, у большинства пациентов снижаются до уровней <1 МЕ/л, хотя действительно допубертатный уровень ЛГ (<0,1 МЕ/л) достигается редко. Более того, уровни ФСГ и ЛГ в ответ на стимуляцию ГнРГ уменьшаются до <2-3 МЕ/л. Уровни ЛГ, ФСГ и половых гормонов в сыворотке крови сильнее и более равномерно подавляются имплантатом гистрелина, чем инъекциями агонистов ГнРГ. Терапию обычно прекращают по достижении пубертатного хронологического возраста, и после отмены ЛП половое развитие быстро возобновляется. На сегодняшний день не существует четких критериев, определяющих сроки отмены терапии.
Каждый случай рассматривается индивидуально с учетом следующего: достижение пубертатного возраста (девочки 10-12 лет, мальчики 11-13 лет); достижение костного возраста 12-13 лет для девочек, 14 лет для мальчиков; снижение скорости роста до <2 SD для данного костного возраста; достижение роста, соответствующего костному возрасту (конечный прогнозируемый рост, близкий к целевому); психологическая готовность ребенка и родителей*.
У девочек менархе наступает в среднем через 18 мес (6-24 мес) после прекращения в/м-инъекций и несколько раньше после удаления имплантата гистрелина. Дополнительное назначение человеческого СТГ к агонистам ГнРГ применялось в рамках исследования у детей с преждевременным половым развитием, значительно ускоренным костным возрастом и низкими показателями прогнозируемого конечного роста. Имеющиеся, хотя и ограниченные, данные показывают, что комбинированная терапия может увеличить конечный рост.
P.S. * Федеральные КР (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. С. 292.
