Физиология полового развития ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
В период раннего детства и препубертатный период (~до 8-9 лет) система гипоталамус-гипофиз-гонады находится в неактивном состоянии, о чем свидетельствует отсутствие в плазме крови ЛГ и половых гормонов (эстрадиола у девочек, тестостерона у мальчиков). За 1-3 года до начала пубертатного возраста в плазме крови м.б. выявлены следовые количества ЛГ в ночное время.
Его секреция носит импульсный характер и возникает в ответ на эпизодическую продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона. По мере приближения к началу пубертатного периода ночная импульсная секреция ЛГ продолжает ↑ по амплитуде и, в меньшей степени, по частоте. Импульсная секреция гонадотропинов приводит к увеличению и созреванию гонад, а также к продукции ими половых гормонов. Видимым результатом устойчивого активного взаимодействия между гипоталамусом, гипофизом и гонадами в перипубертатный период является развитие вторичных половых признаков на ранних стадиях пубертата.
В середине пубертатного периода импульсная секреция ЛГ регистрируется также в дневное время с интервалом 90-120 мин. Другое значимое событие в среднем или позднем подростковом периоде у девочек — формирование менструального цикла и овуляция. Этот процесс обусловлен становлением положительной обратной связи, при которой ↑ уровня эстрогена в середине цикла вызывает отчетливое ↑ уровня ЛГ.
Т.о., в основе начала пубертатного периода лежит ↑ импульсной секреции гонадолиберина гипоталамусом. Активность так называемого «генератора» импульсов ГнРГ регулируется множеством нейропептидов. Глутаминовая кислота, кисспептин, нейрокинин-В оказывают стимулирующее действие. ГАМК, препроэнкефалин и динорфин-ингибирующее действие. Ген KISS1-R, ранее известный как ген GPR54, кодирует рецептор, связанный с G-пептидом, его лигандом является кисспептин. Инактивирующие мутации в гене KISS1-R — редкая причина гипогонадотропного гипогонадизма.
Активирующие мутации в этом гене м.б. причиной преждевременного полового созревания. Оба варианта имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.
Регуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Схематическая иллюстрация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, демонстрирующая нейрональные системы, которые регулируют секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и обратную связь гонадных стероидов на уровне гипоталамуса и гипофиза. ЦНС — центральная нервная система; КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ГАМК — γ-аминомасляная кислота; GALP — галанин-подобный пептид; ЛГ — лютеинизирующий гормон; NE — норэпинефрин; НПY — нейропептид Y
В литературе описан тормозящий эффект белка MKRN3 (его кодирует импринтированный ген MKRN3) на процесс полового созревания. Инактивирующие мутации в этом гене, наследуемые по отцовской линии, приводят к преждевременному половому развитию как у мальчиков, так и у девочек.
Интерпретировать гормональные изменения в пубертатный период достаточно сложно. Затруднения в определении уровней ЛГ и ФСГ возникают вследствие наличия нескольких изоформ гонадотропинов, вариабельности методов иммунологического анализа и их импульсной секреции, которая требует серийного определения количества этих гормонов в плазме крови. Кроме того, имеются существенные различия в процессах созревания гипоталамуса и гипофиза, концентрации ЛГ в плазме крови у мальчиков и девочек. У мальчиков уровни ЛГ в перипубертатном пе-реиоде ↑ раньше, чем у девочек. Адренокортикальные андрогены также играют роль в половом созревании.
Уровни дегидроэпиандростерона и его сульфата в плазме крови начинают ↑ в ~6-8 лет. Это происходит до того, как становится возможным зарегистрировать ↑ уровней ЛГ или половых гормонов и до первых клинических проявлений пубертата. Данный процесс получил название адренархе. Дегидроэпиандростерон-сульфат — самый распространенный из адреналовых С19-стероидов, циркулирующих в плазме крови, и его концентрация относительно постоянна в течение суток.
Однократное измерение уровня этого гормона обычно используют в качестве маркера секреции андрогенов надпочечниками. Хотя адренархе на несколько лет предшествует ↑ активности гонад (гонадархе), принимая во внимание, что адренархе и гонадархе диссоциированы при центральном преждевременном половом развитии и надпочечниковой недостаточности, можно сделать вывод, что эти два процесса не взаимосвязаны.
Влияние стероидных половых гормонов (тестостерона у мальчиков, эстрадиола у девочек) имеет решающее значение на рост и созревание костей. Дефицит ароматазы, как и дефекты рецепторов эстрогенов, вызывает замедление закрытия эпифизарных зон роста и высокорослость у мужчин. Эти данные указывают, что именно эстрогены, а не андрогены, ответственны за процесс формирования скелета, что в конечном итоге приводит к закрытию эпифизарных ростовых зон и прекращению роста. Эстрогены также ↑ секрецию СТГ, который вместе со стероидными половыми гормонами обуславливает пубертатный ростовой скачок.
Возраст начала пубертата варьирует и более тесно коррелирует со степенью созревания костей (костным возрастом), чем с хронологическим возрастом. У девочек первым признаком полового созревания является нагрубание молочных желез (телархе), в среднем в 10-11 лет. Через 6-12 мес начинается оволосение лобка (пубархе). До первой менструации (менархе) обычно проходит еще 2-2,5 года, но этот интервал может достигать и 6 лет. В США по крайней мере один пубертатный признак к 12 годам имеют 95% девочек, а к 13 годам 99%. У девочек пик скорости роста достигается рано (на II-III стадии развития молочных желез, обычно в возрасте 11-12 лет) и всегда предшествует менархе.
Средний возраст менархе — 12,75 лет. Однако отмечена широкая вариабельность последовательности появления ростового скачка, ↑ молочных желез, лобкового оволосения и созревания внутренних и наружных половых органов.
У мальчиков первыми признаками полового созревания (11-12 лет) являются ↑ яичек (≥4 мл в объеме или 2,5 см в длиннике) и истончение кожи мошонки. Затем происходит пигментация мошонки, Т полового члена и пубархе. Появление аксиллярного оволосения происходит обычно в середине пубертата. У мальчиков, в отличие от девочек, ↑ роста начинается уже в ходе полового созревания и достигает максимума на IV-V стадии развития наружных гениталий (обычно в возрасте 13-14 лет). Скачок роста у мальчиков происходит на 2 года позже, чем у девочек, рост может продолжаться и после 18 лет.
Возраст начала пубертата зависит от генетических факторов и воздействия окружающей среды. Популяционные исследования в США и Европе выявили долговременную тенденцию более раннего наступления половой зрелости в течение последних нескольких десятилетий у женщин и, в меньшей степени, у мужчин. У афроамериканских и, в меньшей степени, латиноамериканских девочек появление и развитие вторичных половых признаков происходит раньше, чем у девочек европеоидной расы. Однако возраст наступления менархе ↓ лишь на 2,5-4 мес у девочек европеоидной расы и на 6 мес у афроамериканок.
Копенгагенское исследование показало, что у девочек, обследованных в 2006-2008 гг„ в сравнении с девочками, обследованными в 1991-1993 гг., наступало более раннее начало развития молочных желез (9,9:10,9 лет), что не было связано с различиями в уровнях гонадотропинов или эстрадиола; сравнение было проведено между двумя группами девочек одного хронологического возраста.
Раннее развитие молочных желез м.б. не только ответом на более раннюю активацию или созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, но также и результатом влияния др. факторов: ↑ частоты ожирения или воздействия определенных факторов окружающей среды. Известно о положительной корреляции между степенью ожирения и ранним половым развитием девочек.
И наоборот, у спортсменок, которые с раннего детства имеют низкую МТ и испытывают большие физические нагрузки, часто наблюдается длительная задержка полового развития или менархе, а во взрослом возрасте — олигоменорея или аменорея. Задержка полового развития также характерна для чрезмерно физически активных мальчиков. Т.о., энергетический обмен тесно связан с активностью «генератора» импульсов ГнРГ и механизмами, инициирующими и поддерживающими половое развитие, вероятно, посредством гормональных субстанций, таких как лептин или др. адипокины.
